楊萍

【摘 要】 膝骨關(guān)節(jié)炎是指由于膝關(guān)節(jié)軟骨變性、骨質(zhì)增生引起的一種慢性骨關(guān)節(jié)疾病。致病因素復(fù)雜，目前尚未明確其具體的發(fā)病機(jī)制，治療方法也不盡如人意。因此，從中藥中尋找治療膝骨關(guān)節(jié)炎的有效藥物，對(duì)于臨床防治膝骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)生發(fā)展具有重要意義。從Wnt/β-catenin、TLR4/MyD88/NF-κB、p38 MAPK及PI3K/AKT信號(hào)通路方面綜述近年來中藥治療膝骨關(guān)節(jié)炎的研究進(jìn)展，為進(jìn)一步探討中藥治療膝骨關(guān)節(jié)炎提供參考。

【關(guān)鍵詞】 膝骨關(guān)節(jié)炎；中藥；信號(hào)通路；有效成分；研究進(jìn)展；綜述

膝骨關(guān)節(jié)炎（knee osteoarthritis，KOA）是以膝關(guān)節(jié)軟骨非炎癥性退行性改變，伴膝關(guān)節(jié)表面及其邊緣反應(yīng)性新骨形成為特點(diǎn)的一種骨關(guān)節(jié)疾病［1］。主要表現(xiàn)為膝關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、積液、軟組織增生、骨質(zhì)增生及膝關(guān)節(jié)功能障礙、關(guān)節(jié)僵硬等，嚴(yán)重者關(guān)節(jié)活動(dòng)受限，甚至并發(fā)關(guān)節(jié)畸形。臨床病理學(xué)特征主要是關(guān)節(jié)軟骨的破壞和降解。目前，西醫(yī)常采用透明質(zhì)酸鈉、雙醋瑞因、硫酸氨基葡萄糖等藥物治療KOA，雖然能夠較快地緩解臨床癥狀，但遠(yuǎn)期療效欠佳［2］。中醫(yī)藥防治KOA療效顯著，且不良反應(yīng)小，患者依從性高，具有廣闊的開發(fā)應(yīng)用前景。中醫(yī)學(xué)將KOA歸為“痹證”“骨痹”等范疇，以肝腎虧虛、骨髓失養(yǎng)為本，風(fēng)寒濕邪氣侵襲、痹阻經(jīng)脈為標(biāo)，屬本虛標(biāo)實(shí)之證［3］。故臨證常根據(jù)補(bǔ)益肝腎、祛風(fēng)散寒、健脾益氣、清熱通絡(luò)、化痰活血等治則組方［4］。目前，中醫(yī)藥在治療KOA相關(guān)疾病方面取得不少進(jìn)展，已深入到細(xì)胞分子水平。本文對(duì)中藥調(diào)控KOA的相關(guān)信號(hào)通路進(jìn)行綜述，為進(jìn)一步探討中藥治療KOA提供參考。

1 Wnt/β-catenin信號(hào)通路

Wnt/β-catenin信號(hào)通路是通過調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞和軟骨細(xì)胞分化，產(chǎn)生蛋白酶，參與KOA發(fā)病的經(jīng)典途徑，對(duì)軟骨細(xì)胞功能的表達(dá)非常重要［5］。β-catenin經(jīng)糖原合成酶激酶-3β（GSK-3β）磷酸化后經(jīng)泛素-蛋白酶體途徑分解，保持其含量在較低水平，Wnt信號(hào)系統(tǒng)激活后，Wnt與卷曲蛋白（Frizzled）結(jié)合后使胞漿內(nèi)的蓬亂蛋白（Dvl）磷酸化而激活，活化的Dvl抑制GSK-3β活性，從而阻斷β-catenin的分解并在細(xì)胞內(nèi)聚集，然后轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核內(nèi)與轉(zhuǎn)錄因子（TCF）/淋巴增強(qiáng)因子（LEF）結(jié)合，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞周期蛋白D1（cyclin D1）、原癌基因（c-myc）等數(shù)個(gè)靶基因的表達(dá)，研究表明，β-catenin的過度表達(dá)在某種程度上參與了骨關(guān)節(jié)炎（osteoarthritis，OA）的病變過程［6］。

姜黃素通過調(diào)節(jié)Wnt/β-catenin信號(hào)通路中β-catenin蛋白表達(dá)，改善膝關(guān)節(jié)軟骨損傷程度［7］；下調(diào)OA軟骨細(xì)胞上清液基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）-13、白細(xì)胞介素（IL）-6水平，抑制骨關(guān)節(jié)炎軟骨細(xì)胞增殖，保護(hù)軟骨細(xì)胞，其機(jī)制可能與激活Wnt/β-catenin中Wnt、β-catenin關(guān)鍵蛋白有關(guān)［8］；通過促進(jìn)Wnt信號(hào)分子與細(xì)胞膜上特異性受體Frizzled蛋白結(jié)合，上調(diào)β-catenin表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞增殖、分化，起到修復(fù)保護(hù)骨關(guān)節(jié)的作用［9］。其濃度為10 μmol·L^-1，作用于軟骨細(xì)胞24 h，Wnt-2及β-catenin蛋白表達(dá)量較其他條件均高，對(duì)軟骨細(xì)胞的促增殖作用最為明顯［10］。

牛膝多糖上調(diào)Wnt-4、Frizzled-2、β-catenin和cyclin D1的表達(dá)，下調(diào)GSK-3β的表達(dá)，誘導(dǎo)β-catenin核移位，增加軟骨細(xì)胞中膠原蛋白Ⅱ（Collagen Ⅱ）表達(dá)，激活Wnt/β-catenin信號(hào)通路促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖［11］。牛膝總皂苷能有效抑制OA滑膜炎癥，改善關(guān)節(jié)粘連度，降低滑膜組織β-catenin蛋白表達(dá)以及減少關(guān)節(jié)液腫瘤壞死因子-1（TNF-1）、IL-1β、MMP-3因子含量［12］。

雷公藤多苷通過抑制Wnt/β-catenin通路負(fù)反饋調(diào)節(jié)IL-1β誘導(dǎo)的軟骨細(xì)胞活性降低、乳酸脫氫酶（LDH）分泌和細(xì)胞凋亡率增加，以及葡萄糖氨基聚糖（GAG）、MMP-13、蛋白聚糖（Acan）、硫氧化物（Sox-9）水平的降低和環(huán)氧合酶-2（COX-2）、誘導(dǎo)型一氧化氮合成酶（iNOS）水平的上升［13］。九里香黃酮類成分通過上調(diào)Foxo3a的表達(dá)并抑制miR-29a/Wnt/β-catenin信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)活性而具有軟骨保護(hù)作用［14］。大黃素在IL-1β誘導(dǎo)的大鼠軟骨細(xì)胞mRNA和蛋白水平上均劑量依賴性地下調(diào)MMP-3、MMP-13、整合素樣金屬蛋白酶與凝血酶抗體-4（ADAMTS-4）和ADAMTS-5表達(dá)，抑制NF-κB和Wnt信號(hào)激活，改善OA進(jìn)展［15］。黃芪甲苷抑制滑膜細(xì)胞Wnt/β-catenin信號(hào)通路，降低共培養(yǎng)體系異?；ぜ?xì)胞-軟骨細(xì)胞體系的MMP-7、軟骨寡聚基質(zhì)蛋白（COMP）、Ⅱ型膠原羧基端肽（CTX-Ⅱ）含量，抑制軟骨降解［16］。

2 TLR4/MyD88/NF-κB信號(hào)通路

Toll樣受體（TLRs）在炎癥、免疫細(xì)胞調(diào)控、存活和增殖方面發(fā)揮著重要作用，是機(jī)體抵御病原體入侵的第一道防線。同時(shí)也是機(jī)體炎性反應(yīng)鏈的啟動(dòng)蛋白，可通過與相應(yīng)的配體結(jié)合，觸發(fā)髓樣分化因子88（MyD88）依賴性或非依賴性途徑，活化核轉(zhuǎn)錄因子-κB（NF-κB），導(dǎo)致TNF-α、IL-1β等炎性細(xì)胞因子激活，誘發(fā)局部炎癥［17］。TLRs介導(dǎo)的非特異性免疫反應(yīng)調(diào)控炎癥反應(yīng)和炎癥反應(yīng)引起的分解代謝，例如MMP的活性，當(dāng)組織損傷時(shí)，TLR4與相應(yīng)的受體激動(dòng)劑結(jié)合，一些“損傷相關(guān)分子模式”就會(huì)被激活。隨著OA的病理進(jìn)程發(fā)展，TLR4在關(guān)節(jié)軟骨中的表達(dá)增加，相應(yīng)的受體激動(dòng)劑表達(dá)上調(diào)而導(dǎo)致炎癥反應(yīng)［18］。

研究發(fā)現(xiàn)，肥胖者OA軟骨細(xì)胞經(jīng)IL-1β誘導(dǎo)后TLR4、NF-κB mRNA表達(dá)均顯著升高，提示OA時(shí)軟骨細(xì)胞的TLR4/NF-κB信號(hào)通路可能被激活，經(jīng)白藜蘆醇（RES）處理后，TLR4、NF-κB mRNA均顯著降低，提示RES可能通過抑制TLR4/NF-κB信號(hào)通路發(fā)揮抗OA作用［19］。抑制IL-1β誘導(dǎo)的軟骨細(xì)胞炎癥反應(yīng)，緩解OA癥狀，通過激活TLR4/MyD88/NF-κB信號(hào)通路發(fā)揮調(diào)控作用［20］；降低培養(yǎng)基上清IL-6水平及軟骨細(xì)胞TLR4及MyD88蛋白表達(dá)，通過抑制TLR4/MyD88依賴性信號(hào)通路發(fā)揮抗IL-1β誘導(dǎo)的SW1353細(xì)胞的OA效應(yīng)［21］；上調(diào)IL-1β刺激軟骨細(xì)胞激活TLR4和與MMP-13和IL-6合成相關(guān)的TLR4/myd88依賴和非依賴的通路下游靶點(diǎn)，逆轉(zhuǎn)IL-1β誘導(dǎo)的分解代謝和炎癥反應(yīng)，抑制TLR4/myd88依賴和非依賴的信號(hào)通路［22］。

姜黃素降低滑液細(xì)胞因子TLR4、MyD88、p-IκBα、NF-κB表達(dá)及滑膜炎性生物標(biāo)志物TNF-α、IL-1β和IL-6表達(dá)，通過激活TLR4/NF-κB信號(hào)通路，降低炎癥因子表達(dá)水平以保護(hù)關(guān)節(jié)軟骨［23］。秦皮素抑制IL-1β誘導(dǎo)的軟骨細(xì)胞凋亡及炎性介質(zhì)釋放，通過調(diào)節(jié)TLR4/MyD88/NF-κB通路，抑制MMP-13上調(diào)和細(xì)胞外基質(zhì)Collagen Ⅱ降解，保護(hù)MIA誘導(dǎo)的大鼠OA模型關(guān)節(jié)軟骨破壞［24］。小檗堿上調(diào)OA軟骨細(xì)胞中表面活性劑蛋白D（SP-D）表達(dá)，下調(diào)腫瘤壞死因子受體相關(guān)蛋白6（TRAF6）、TLR4、MD-2和MyD88表達(dá)，調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)并減少軟骨降解，通過從MD-2/SP-D復(fù)合物中釋放SP-D和抑制TLR4/NF-κB信號(hào)傳導(dǎo)發(fā)揮作用［25］。青藤堿可減輕滑膜炎性細(xì)胞浸潤，降低血清TNF-α、IL-17水平，下調(diào)滑膜TLR4、MyD88、NF-κB蛋白及mRNA表達(dá)，表明其抗炎作用可能與抑制滑膜TLR4/MyD88/NF-κB炎癥信號(hào)通路有關(guān)［26］。

3 p38 MAPK信號(hào)通路

p38 MAPK的激活與應(yīng)激反應(yīng)和凋亡過程有關(guān)，是受環(huán)境應(yīng)力和炎癥因素激活的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路的一部分［27］。軟骨退化是一個(gè)重要的OA發(fā)病機(jī)制，異常增殖作用的激活蛋白激酶（MAPK）信號(hào)通路在軟骨細(xì)胞促進(jìn)炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨基質(zhì)降解酶的釋放，加速軟骨的退化［28］。

p38 MAPK信號(hào)通路可調(diào)控軟骨細(xì)胞增殖、凋亡，維持細(xì)胞外基質(zhì)代謝平衡，調(diào)節(jié)MMPs、促炎癥因子的產(chǎn)生，參與膠原蛋白和蛋白多糖降解，在KOA病理進(jìn)程中起重要的調(diào)控作用［29］。通過抑制p38通路能抑制軟骨細(xì)胞凋亡、促進(jìn)軟骨修復(fù)、抑制MMPs合成、抑制炎性因子生成，多種經(jīng)p38通路的治療策略均能預(yù)防或者延緩OA動(dòng)物模型病程進(jìn)展［30］。

桑葉水提物降低IL-1β誘導(dǎo)的SW1353細(xì)胞中MMP-1、MMP-13和炎性介質(zhì)一氧化氮（NO）、前列腺素E2（PGE2）、iNOS及COX-2表達(dá)，抑制NF-κB核移位，激活p38 MAPK磷酸化［31］。丹酚酸A抑制MMP-1、MMP-13和ADAMTS-5表達(dá)，促進(jìn)Collagen Ⅱ和蛋白聚糖合成，下調(diào)NF-κB和p38 MAPK通路表達(dá)水平［32］。槲皮素通過抑制p38 MAPK信號(hào)通路下調(diào)炎癥因子表達(dá)水平，保護(hù)關(guān)節(jié)軟骨［33］。山奈酚抑制IL-1β誘導(dǎo)的炎性介質(zhì)如iNOS和COX-2蛋白表達(dá)，MMP-1、MMP-3、MMP-13和血栓反應(yīng)蛋白motif-5的解整合素和金屬蛋白酶及Collagen Ⅱ降解，抑制MAPK相關(guān)的細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（ERK）和P38信號(hào)通路發(fā)揮調(diào)控作用［34］。黃芩素通過調(diào)節(jié)miR-29a-3p靶向抑制MAP2K6磷酸化，提高軟骨細(xì)胞活性，抑制細(xì)胞凋亡，從而改善OA引起的軟骨細(xì)胞退化［35］。

4 PI3K/AKT信號(hào)通路

磷脂酰肌醇-3-羥激酶（PI3K）/蛋白激酶（AKT）通過廣泛的靶蛋白如雷帕霉素靶蛋白（mTOR）、NF-κB、GSK-3β、p53等調(diào)控一系列級(jí)聯(lián)變化，可能是OA成纖維樣滑膜細(xì)胞侵襲與軟骨損傷的交聯(lián)機(jī)制，PI3K可能參與鈣黏蛋白-11（Cadherin 11）的轉(zhuǎn)錄后調(diào)控，TNF-α通過PI3K/AKT通路誘導(dǎo)OA成纖維樣滑膜細(xì)胞中Cadherin 11表達(dá)的增加，PI3K/AKT通路在滑膜炎癥中起重要作用，可能參與OA的發(fā)病機(jī)制［36］。PI3K/AKT信號(hào)途徑改變?cè)谲浌羌?xì)胞凋亡中的作用已成為近年來學(xué)者們研究的熱點(diǎn)［37］。PI3K和AKT表達(dá)下降使軟骨細(xì)胞內(nèi)通過PI3K/AKT信號(hào)通路來維持細(xì)胞存活的信號(hào)不能夠有效傳遞，使促進(jìn)軟骨細(xì)胞生長的能力下降，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，引起疾?。?8］。

杜仲水提物可能通過抑制PI3K/AKT通路延緩軟骨退變，減少炎癥因子IL-1β、IL-6表達(dá)，抑制MMP-3分泌，下調(diào)磷酸化AKT，抑制OA進(jìn)展［39］。燈盞乙素降低IL-1β誘導(dǎo)的IL-6表達(dá)升高，下調(diào)PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路中AKT、磷酸化（p）-AKT、mTOR和p-mTOR蛋白表達(dá)，表明其通過抑制PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路調(diào)節(jié)OA［40］。甘草酸抑制IL-1β引起的NO、PGE2、TNF-α、IL-6及COX-2合成，誘導(dǎo)iNOS、MMP-3、MMP-13、ADAMTS-1和MMP-5，逆轉(zhuǎn)蛋白聚糖和Collagen Ⅱ降解，抑制PI3K/AKT磷酸化和NF-κB核移位，保護(hù)小鼠OA模型軟骨破壞［41］。香草酸減輕OA模型大鼠的病情進(jìn)展，抑制COX-2、iNOS、MMPs、ADAMTS-5等炎癥反應(yīng)及Collagen X、Runx2、血管內(nèi)皮生長因子A（VEGFA）等肥大軟骨細(xì)胞表達(dá)，保護(hù)CollagenⅡ和蛋白聚糖降解，抑制MAPK和PI3K/AKT/NF-κB通路的激活［42］。楊梅素下調(diào)IL-1β誘導(dǎo)損傷的軟骨細(xì)胞TNF-α、IL-6及PI3K、AKT、NF-κB P65、IKKαβ、IKBα磷酸化水平，上調(diào)IKBα、IL-10表達(dá)，使受損的軟骨細(xì)胞形態(tài)變規(guī)則，軟骨組織的膠原纖維排列變緊密，促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖，抑制凋亡及OA炎癥反應(yīng)，抑制PI3K/AKT/NF-κB信號(hào)通路的激活，緩解關(guān)節(jié)軟骨退變［43］。芍藥苷下調(diào)軟骨細(xì)胞中p-PI3K和p-AKT蛋白表達(dá)，應(yīng)用自噬抑制劑3MA后，部分拮抗p-PI3K和p-AKT蛋白減少，表明通過抑制PI3K/AKT信號(hào)促進(jìn)細(xì)胞自噬活力，減輕炎癥反應(yīng)，減少軟骨細(xì)胞損傷［44］。

5 小 結(jié)

中醫(yī)理論認(rèn)為，“腎主骨生髓”，腎主骨和髓的生長發(fā)育，與骨的功能密切相關(guān)。腎藏精，精生骨髓，骨髓充實(shí)，則骨骼強(qiáng)壯，骨質(zhì)健壯結(jié)實(shí)。腎的精氣盛衰，直接影響骨骼的生長、營養(yǎng)、功能等。因此，中醫(yī)臨床常以補(bǔ)腎壯骨法治療骨關(guān)節(jié)疾病。牛膝、杜仲補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋骨；姜黃、雷公藤、九里香、虎杖、燈盞花、丹參活血通經(jīng)；青風(fēng)藤祛風(fēng)濕、通經(jīng)絡(luò)；山奈行氣止痛。根據(jù)KOA中醫(yī)臨床辨證分型的不同，又可配伍秦皮、黃連、黃芩等清熱類藥及黃芪、甘草、當(dāng)歸、白芍等補(bǔ)益類藥。臨床常用這些藥物組方緩解KOA關(guān)節(jié)腫脹、疼痛、屈伸不利，改善患者病理進(jìn)程，提高生活質(zhì)量。

目前，中藥對(duì)KOA的防治在細(xì)胞分子水平方面取得很大進(jìn)展。雖然我們對(duì)Wnt/β-catenin、TLR4/MyD88/NF-κB、p38 MAPK及PI3K/AKT通路的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑及調(diào)控機(jī)制已有較多了解，但是對(duì)這些信號(hào)通路與疾病之間的關(guān)系，多種信號(hào)通路之間的協(xié)同交叉作用，中藥多通路的調(diào)控機(jī)制及多種中藥有效組分對(duì)疾病的影響等方面的研究還不夠深入。相信隨著現(xiàn)代分子生物學(xué)技術(shù)、網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)、蛋白組學(xué)、基因組學(xué)、代謝組學(xué)等研究方法的不斷創(chuàng)新發(fā)展，中藥治療KOA的分子機(jī)制將會(huì)被更進(jìn)一步闡釋，在臨床KOA疾病治療方面也將會(huì)出現(xiàn)更多具有活性的藥物。

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