趙鈺林，王永紅

子癇前期（preeclampsia，PE）是一種由多因素引起的妊娠期特發(fā)性疾病，通常以妊娠20 周后的高血壓和蛋白尿為特征，并可導致多系統功能障礙。PE是導致全世界孕產婦和新生兒死亡的主要原因之一[1]。哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，包含mTOR 復合物1（mammalian target of rapamycin complex 1，mTORC1）和mTOR 復合物2（mTORC2），是磷脂酰肌醇3 激酶（inositol lipid 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）信號通路的中心節(jié)點[2]，是PI3K/Akt 的下游介質，調節(jié)了細胞的生長、增殖、存活和代謝功能[3]。Fruman 等[4]研究表明，PI3K/Akt 通過參與mTORC1 依賴的信號通路進一步促進細胞增殖。PI3K 酶催化磷脂酰肌醇4,5-雙磷酸（phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate，PIP2）生成磷脂酰肌醇3,4,5-三磷酸（phosphatidylinositol 3,4,5-bisphosphate，PIP3），使下游Akt 磷酸化，進而激活mTOR 信號通路[5-6]。PI3K/Akt/mTOR 信號通路在不同的細胞類型中發(fā)揮作用，將生長因子信號與能量和營養(yǎng)水平聯系起來，控制蛋白質新陳代謝和細胞生長，在先天性和適應性免疫細胞的分化和功能中起重要的調節(jié)作用[7-8]。研究表明，在體外人胎盤缺氧模型中，PI3K 信號通路受到抑制[9]，PI3K 和mTOR的磷酸化水平在PE 對氧化應激的反應中下降[10]。已有研究表明，PI3K/Akt/mTOR 通路是一個潛在的癌癥治療靶點，可調節(jié)多種生理活動，如細胞增殖、自噬和凋亡。綜述mTOR 信號通路與PE 發(fā)病的相關性，以期能為PE 診治開拓新的視野。

1 mTOR 信號通路與滋養(yǎng)細胞侵襲受損

滋養(yǎng)層細胞是胎盤的主要組成部分，對胎盤形成和維持胎兒正常發(fā)育至關重要[11]。滋養(yǎng)層侵襲和螺旋動脈轉化失敗被認為是導致PE 最重要的原因之一[12]。滋養(yǎng)細胞對母體螺旋動脈的侵襲不足可能會影響胎盤血流量、滋養(yǎng)層細胞凋亡和促炎細胞因子的產生[13]。

肽類物質與某些因子可通過調節(jié)細胞侵襲、遷移、增殖、分化和存活的信號級聯反應而發(fā)揮關鍵作用。研究表明，叉頭框蛋白C2（forkhead box C2，FOXC2）和CD97 的過表達可顯著增強正常滋養(yǎng)層細胞的黏附和侵襲能力，并通過下調PI3K/Akt/mTOR 信號通路，導致滋養(yǎng)層細胞侵襲減少，促進妊娠晚期PE 的發(fā)生[14]。Ling 等[15]研究表明，PE 增殖過程的調控肽（regulation of proliferation process in preeclampsia，ROPPIP）通過調節(jié)PI3K/Akt/mTOR 信號通路，促進滋養(yǎng)層細胞的遷移和增殖，抑制細胞凋亡，在PE 的治療中具有潛在的應用前景。另有研究表明，敲除Nesfatin-1 基因可抑制PI3K/Akt/mTOR信號通路，抑制滋養(yǎng)層細胞的增殖、遷移和侵襲能力，同時驅動氧化應激，引起PE 的發(fā)生、發(fā)展[16]。

許多酶和基因可通過表觀遺傳學機制誘導細胞自噬和凋亡。研究表明，受體酪氨酸激酶樣孤兒受體1（receptor tyrosine kinase-like orphan receptor 1，ROR1）在早發(fā)型PE 胎盤組織中表達明顯降低，通過激活PI3K/Akt/mTOR 信號通路，降低滋養(yǎng)層細胞的活性和侵襲力參與PE 的發(fā)生、發(fā)展[10]。He 等[17]研究表明，類固醇受體共激活因子-3（steroid receptor coactivator-3，SRC-3）在絨毛外滋養(yǎng)細胞中高表達，在妊娠早期缺氧誘導因子1α（hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α）的積聚可抑制SRC-3 表達，SRC-3 通過PI3K/Akt/mTOR 通路損害絨毛外滋養(yǎng)細胞的侵襲和遷移，導致子宮螺旋動脈重構不足和胎盤低灌注，引起PE 發(fā)生。有學者還發(fā)現，敲除DEAD-box RNA解旋酶46（DEAD-box RNA helicase 46，DDX46）基因后滋養(yǎng)層細胞的磷酸化磷脂酰肌醇3 激酶（phosphorylation-inositol lipid 3-kinase，p-PI3K）和磷酸化哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（phosphorylationmammalian target of rapamycin，p-mTOR）水平顯著降低，遷移和侵襲能力降低，參與了PE 的發(fā)生、發(fā)展，可能成為治療PE 的靶點[18]。Chu 等[19]研究表明，在體外低氧條件下，羊膜間充質干細胞可使zeste 基因增強子同源物2（enhancer of zeste homolog 2，EZH2）表達降低并導致mTOR 信號通路失活，促進滋養(yǎng)層細胞的增殖和自噬，調節(jié)胎盤功能，為PE 的治療提供了新思路。

此外，許多RNA 通過調節(jié)細胞的多能性、發(fā)育和細胞生長參與PE 發(fā)病過程。Lai 等[20]研究表明，miR-183 的過表達可上調G 蛋白亞基γ7（G protein subunit gamma 7，GNG7）表達，使mTOR 信號通路失活，抑制滋養(yǎng)層細胞的增殖、侵襲和血管生成，并通過降低叉頭盒蛋白1（forkhead box protein 1，FOXP1）的表達促進PE 進展。Liu 等[21]研究表明，長鏈非編碼RNA（long noncoding RNA，lncRNA）GASAL1 在PE患者胎盤中的表達明顯下調，GASAL1 和絲氨酸/精氨酸剪接因子1（serine/arginine splicing factor 1，SRSF1）通過激活mTOR 信號通路抑制細胞增殖和侵襲，促進細胞凋亡，導致滋養(yǎng)層細胞功能異常、胎盤缺陷和PE 的發(fā)生。

以上研究表明，肽類物質、因子、酶、基因與RNA 均可通過mTOR 信號通路調控滋養(yǎng)層細胞侵襲、遷移和凋亡，引起PE 的發(fā)生。

2 mTOR 信號通路與血管內皮細胞功能障礙

系統性內皮功能障礙是PE 發(fā)病的基本機制。孕婦血管內皮細胞損傷是妊娠期高血壓疾病的伴隨病理特征[22-23]。氧化應激是導致血管內皮功能異常的重要原因之一。Lai 等[24]研究表明，在PE 大鼠胎盤組織和細胞滋養(yǎng)層細胞中，mTOR 信號通路最初處于失活狀態(tài)。GNG7 沉默時可降低細胞滋養(yǎng)層細胞血清可溶性FMS 樣酪氨酸激酶1（soluble fms-like tyrosine kinase 1，sFlt-1）和可溶性內毒素（soluble endoglin，sEng）的水平，并通過激活mTOR 信號通路，緩解血管內皮功能障礙和胎盤缺氧[24]。Huang 等[25]研究表明，PE 使胎盤PI3K/Akt/mTOR 通路失活，芒果苷處理后PI3K、Akt 和mTOR 的磷酸化水平均呈劑量依賴性地恢復，并通過激活PI3K/Akt/mTOR 通路上調核因子紅細胞系2 相關因子2（nuclear factor erythroid-2-related factor 2，Nrf2）表達水平，從而減輕胎盤氧化應激引起的內皮細胞功能障礙。Xue 等[26]研究表明，在細胞試驗中，腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）可抑制人臍靜脈內皮細胞（human umbilical vein endothelial cells，HUVECs）的增殖和遷移，補體C4A 鏈衍生多肽（peptide derived from complement C4 A chain，PDCC4）通過激活PI3K/mTOR/HIF-1α 信號通路減輕PE 的內皮細胞損傷；在動物實驗中，PDCC4 可減輕脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）誘導的大鼠高血壓、胎盤和腎臟的組織病理學改變以及內皮細胞損傷標志物和炎性細胞因子的表達水平。

多種血管活性因子在促血管生成中有重要作用。Zhang 等[27]研究表明，層黏連蛋白A5（laminin α5，LAMA5）是胚胎發(fā)育所必需的，PE 胎盤組織中血管內皮細胞LAMA5 的表達水平明顯低于正常胎盤組織，LAMA5 小干擾RNA（small interfering RNA，siRNA）抑制HUVECs 中血管內皮生長因子2（vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGFR2）的表達，通過PI3K/Akt/mTOR 信號通路使其增殖、遷移和血管生成能力明顯減弱，細胞凋亡率顯著增加，參與PE 的發(fā)病。Yuan 等[28]研究表明，氧化應激導致SRC-3 表達下降，減弱HUVECs 中PI3K/Akt/mTOR 通路的激活，抑制PI3K 可減弱VEGFR2 的表達，增加血管細胞黏附分子-1（vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1）的表達，破壞內皮細胞功能，參與PE 的發(fā)病過程。另有研究表明，PE 患者血漿中的可溶性Axl（soluble Axl，sAxl）水平顯著高于正常孕婦，可劑量依賴性地破壞內皮細胞膜的完整性，升高的sAxl 通過下調p-Akt 和p-mTOR，抑制HUVECs 的增殖和內皮細胞管狀結構形成，并促進細胞毒作用，參與PE 的病理生理過程[29]。

以上研究表明，調節(jié)PI3K/AKT/mTOR 通路可影響內皮細胞功能，在PE 的病理過程中起關鍵作用。

3 mTOR 信號通路與胰島素抵抗（insulin resistance，IR）

研究表明，胰島素信號通過激活PI3K/Akt/mTOR通路在免疫細胞的分化、存活中發(fā)揮關鍵作用，高胰島素血癥可直接導致免疫細胞功能障礙，在PE 的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮核心作用[30]。正常妊娠會刺激全身炎癥活動，免疫系統的異常激活與過度炎癥狀態(tài)可導致PE 和IR[31]。在導致妊娠期高血壓疾病的諸多因素中，IR 可使血脂代謝紊亂，加重炎性反應，引起血管內皮損傷，動脈壁脂質沉著，血管平滑肌細胞增生，導致小動脈管腔狹窄，外周阻力增加，進一步誘發(fā)PE 的發(fā)生及發(fā)展[32-33]。Han 等[34]研究表明，miR-483在PE 患者體內水平降低，通過胰島素樣生長因子1（insulin-like growth factor-1，IGF-1）調節(jié)內皮祖細胞，導致PI3K 和Akt 蛋白表達降低，阻斷胰島素信號并觸發(fā)IR。Li 等[35]研究表明，IR 的發(fā)生表現為mTOR信號過度激活、炎癥因子水平上調和廣泛的脂質滲透，1,25-二羥基維生素D3[1,25（OH）2D3]可通過抑制mTOR 信號的過度激活和炎癥因子的上調來改善IR 水平。蛻膜調節(jié)性T 細胞（regulatory T cell，Treg細胞）在維持母體免疫耐受中起著關鍵作用，IR 可導致Treg 細胞分化抑制或Treg 細胞功能受損，mTOR 信號負向調節(jié)Treg 細胞的分化和擴展[36-37]。以上研究表明，胰島素信號傳導可調節(jié)PI3K/Akt/mTOR 通路并啟動下游分子調節(jié)細胞代謝的信號級聯反應，參與PE 的發(fā)生。

4 結語

PE 作為一種高度異質性的妊娠期特有疾病，病因機制復雜且涉及多種信號通路的調節(jié)異常，臨床早期預防和治療方法進展緩慢，迄今為止，適時終止妊娠仍然是其唯一有效的干預措施。近期研究結果集中于多種細胞因子表達水平異常通過mTOR 信號通路影響胎盤滋養(yǎng)層細胞的血管重鑄過程、血管內皮細胞損傷以及胰島素分泌異常導致的高胰島素血癥，進一步引起胎盤組織缺血和功能不足、子宮螺旋小動脈重鑄受損，共同參與PE 發(fā)病。同時，mTOR 信號通路的異常也可能與組蛋白去乙?；⑷ゼ谆?、miRNA 調控等表觀遺傳調控機制有關。未來需要對mTOR 信號通路進行更為深入的研究，也需要更多的臨床研究來驗證其臨床應用價值，為PE 的臨床早期診斷和治療提供可靠的理論依據。