屈星，韓逢皎，馬麗，王曉慧

卵巢癌是婦科最致命的惡性腫瘤，由于非特異性、隱匿的臨床表現(xiàn)和體征，缺乏敏感的腫瘤標(biāo)志物，大約70%的卵巢癌患者在確診時(shí)已是晚期[國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（FIGO）Ⅲ期或Ⅳ期][1]。據(jù)估計(jì)2022 年中國(guó)新增卵巢癌57 090 例，死亡人數(shù)達(dá)39 306 例[2]。卵巢癌一線治療包括手術(shù)和化療，盡管化療及靶向治療顯著提高了卵巢癌患者的近期療效，但仍無(wú)法解決卵巢癌易耐藥和復(fù)發(fā)的難題，患者的總生存期并未得到顯著改善。免疫治療的發(fā)展正在逐漸改變卵巢癌的治療現(xiàn)狀，并已成為卵巢癌治療的重要組成部分。隨著免疫治療在臨床中的應(yīng)用，尋找新的有效預(yù)測(cè)免疫治療預(yù)后的指標(biāo)成為臨床研究的焦點(diǎn)。

1 免疫治療的機(jī)制

既往研究表明，卵巢癌具有免疫原性微環(huán)境[3]。通常情況下，機(jī)體通過(guò)腫瘤-免疫循環(huán)發(fā)揮作用，即腫瘤細(xì)胞釋放抗原，啟動(dòng)和激活效應(yīng)T 細(xì)胞，效應(yīng)T細(xì)胞遷移、浸潤(rùn)、識(shí)別、最終清除腫瘤組織[4]。然而有時(shí)腫瘤細(xì)胞可通過(guò)多種機(jī)制逃避淋巴細(xì)胞識(shí)別和清除，形成免疫逃逸[5]。免疫治療在臨床上應(yīng)用最成熟的是免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitor，ICI）。ICI 包括細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4（cytotoxic T lymphocyte associated protein-4，CTLA-4）及其配體（B7/CD80）、程序性死亡1（programmed death-1，PD-1）及其配體（PD-L1）。接收到外周細(xì)胞提呈的抗原后，T 淋巴細(xì)胞會(huì)尋找與其受體親和力相匹配的表位，從而確定遇到的是病原體還是自身細(xì)胞。免疫檢查點(diǎn)存在時(shí)，T 細(xì)胞能夠找到外周細(xì)胞上相匹配的表位，識(shí)別自身細(xì)胞。在沒有免疫檢查點(diǎn)的情況下，T 細(xì)胞將目標(biāo)統(tǒng)一識(shí)別為致病性目標(biāo)，進(jìn)行殺傷反應(yīng)。癌細(xì)胞可通過(guò)上調(diào)免疫檢查點(diǎn)降低局部免疫反應(yīng)，允許免疫逃逸。ICI 通過(guò)與CTLA-4、PD-1 或PD-L1 結(jié)合，阻止腫瘤細(xì)胞與T 細(xì)胞之間的免疫檢查，恢復(fù)T 細(xì)胞的細(xì)胞毒性[6]。ICI 在腫瘤免疫治療方面取得了突破性進(jìn)展，特別是在霍奇金淋巴瘤、黑色素瘤等腫瘤的治療中取得了顯著療效，免疫治療在卵巢癌治療中起到越來(lái)越重要的作用。目前卵巢癌患者腫瘤預(yù)后的評(píng)估主要依賴于傳統(tǒng)的臨床病理指標(biāo)，如TNM 分期、糖類抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）和CA19-9 水平等，因此需要進(jìn)一步探索免疫治療預(yù)后的預(yù)測(cè)指標(biāo)。

2 卵巢癌免疫治療的預(yù)后預(yù)測(cè)指標(biāo)

2.1 免疫評(píng)分臨床普遍采用TNM 分期對(duì)腫瘤進(jìn)行分期及預(yù)后評(píng)估。但越來(lái)越多研究表明，TNM 分期未將宿主免疫狀態(tài)和腫瘤微環(huán)境的特征納入自身評(píng)估系統(tǒng)中，使得TNM 分期相同的患者預(yù)后卻顯著不同，甚至存在早期患者比晚期患者預(yù)后更差的情況，說(shuō)明TNM 分期不能精準(zhǔn)全面地預(yù)測(cè)患者的預(yù)后[7-8]。

基于TNM 分期的不足，Angell 等[9]提出了免疫評(píng)分。免疫評(píng)分是一種基于數(shù)字病理學(xué)的分析方法，通過(guò)量化腫瘤核心和腫瘤邊緣免疫細(xì)胞的分布和密度反映患者對(duì)免疫治療應(yīng)答的情況，從而預(yù)測(cè)免疫治療的療效及患者的生存期[8,10]。免疫評(píng)分優(yōu)于TNM分期最早體現(xiàn)在結(jié)腸癌患者中[11]。Galon 等[12]對(duì)415例結(jié)腸癌患者的腫瘤組織進(jìn)行免疫組織化學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)在腫瘤核心與腫瘤邊緣中CD3+T 細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞、記憶T 細(xì)胞CD45RO、顆粒酶B（granzyme B）高表達(dá)者的無(wú)病生存期和總生存期更長(zhǎng)，且2 個(gè)腫瘤區(qū)域聯(lián)合分析準(zhǔn)確性更高。

B?smüller 等[13]研究了135 例高級(jí)別漿液性卵巢癌患者腫瘤內(nèi)CD3 和CD103 陽(yáng)性淋巴細(xì)胞密度與總生存率的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)在最優(yōu)切除（即完全切除或僅有微小腫瘤殘余）和鉑類敏感的患者中，若每個(gè)高倍視野CD3 陽(yáng)性淋巴細(xì)胞≥7 個(gè)且CD103 陽(yáng)性淋巴細(xì)胞≥1 個(gè)時(shí)，總生存率為90.0%，相反，每個(gè)高倍視野CD3 陽(yáng)性淋巴細(xì)胞＜7 個(gè)且CD103 陽(yáng)性淋巴細(xì)胞＜1 個(gè)時(shí)，總生存率為0（P＜0.001），說(shuō)明CD3 和CD103 陽(yáng)性淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)與總生存率呈正相關(guān)。Cong 等[14]根據(jù)腫瘤微環(huán)境中的細(xì)胞類型將卵巢癌分為4 種細(xì)胞亞型：免疫癌前細(xì)胞亞型、免疫殺傷細(xì)胞亞型、免疫前抗體細(xì)胞亞型、免疫輔助細(xì)胞亞型；通過(guò)對(duì)每個(gè)樣本中23 種腫瘤微環(huán)境細(xì)胞及總生存期進(jìn)行Cox 回歸分析，篩選出了6 種腫瘤微環(huán)境細(xì)胞，包括M0 巨噬細(xì)胞、M1 巨噬細(xì)胞、漿細(xì)胞、濾泡輔助T 細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞和成纖維細(xì)胞，評(píng)估每種亞型卵巢癌中6 種細(xì)胞的浸潤(rùn)情況并計(jì)算免疫評(píng)分，用中位數(shù)將樣本分為高免疫風(fēng)險(xiǎn)組和低免疫風(fēng)險(xiǎn)組，生存曲線分析顯示高免疫評(píng)分與較差的總生存期相關(guān)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)M0 巨噬細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞和成纖維細(xì)胞在免疫癌前細(xì)胞亞型中顯著富集，且免疫評(píng)分最高，由此得出免疫癌前細(xì)胞亞型與總生存期較短有關(guān)。

因此，CD3、CD103 及免疫癌前細(xì)胞亞型可納入免疫評(píng)分系統(tǒng)中，對(duì)卵巢癌免疫治療的預(yù)后預(yù)測(cè)價(jià)值較高。免疫評(píng)分可以反映患者的免疫系統(tǒng)狀況，使腫瘤患者得到準(zhǔn)確、個(gè)性化的治療，并最終獲得更長(zhǎng)的生存期。

2.2 PD-1/PD-L1 水平PD-1 是由288 個(gè)氨基酸組成的跨膜蛋白，屬于CD28 免疫球蛋白超家族，主要在T 細(xì)胞表面表達(dá)，與免疫逃逸相關(guān)。PD-L1 和PD-L2 是PD-1 的2 個(gè)配體，它們是細(xì)胞表面糖蛋白，屬于B7 家族的成員[6,15]。PD-1/PD-L1 不僅影響外周免疫耐受，且對(duì)腫瘤的發(fā)展也起到重要作用。腫瘤細(xì)胞常表達(dá)PD-L1，通過(guò)與PD-1 結(jié)合使T 細(xì)胞失活，使腫瘤細(xì)胞逃脫免疫檢查點(diǎn)的識(shí)別。PD-L1 抑制劑可以恢復(fù)T 細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤免疫原性，并且已成功用于抗腫瘤治療。多項(xiàng)研究表明PD-1/PD-L1在卵巢癌組織中的表達(dá)水平可作為卵巢癌免疫治療的預(yù)后評(píng)價(jià)指標(biāo)[15-16]。

Wieser 等[16]研究發(fā)現(xiàn)在FIGO Ⅲ～Ⅳ期高級(jí)別漿液性卵巢癌患者中，PD-1 高表達(dá)者的無(wú)進(jìn)展生存期和中位總生存期明顯低于PD-1 低表達(dá)者，表明PD-1 通路與卵巢癌患者的不良預(yù)后相關(guān)。鞠策等[17]分析180 例上皮性卵巢癌患者PD-1 和PD-L1 的表達(dá)情況，通過(guò)Kaplan-Meier 法生存分析發(fā)現(xiàn)PD-1 和PD-L1 高表達(dá)者的中位生存時(shí)間分別為35 個(gè)月和36 個(gè)月，PD-1 和PD-L1 低表達(dá)者的中位生存時(shí)間均為61 個(gè)月，兩者分別比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），證明PD-1 和PD-L1 高表達(dá)是上皮性卵巢癌患者預(yù)后不佳的指標(biāo)。Buderath 等[18]評(píng)估卵巢癌患者腫瘤組織中PD-1 和PD-L1 表達(dá)對(duì)預(yù)后的意義，發(fā)現(xiàn)PD-1 陽(yáng)性腫瘤浸潤(rùn)免疫細(xì)胞的存在與總生存期延長(zhǎng)顯著相關(guān)?？傊?，PD-1/PD-L1 水平可成為評(píng)估卵巢癌患者免疫治療后預(yù)后的重要參考指標(biāo)。

PD-1/PD-L1 通路在卵巢癌疾病進(jìn)展中至關(guān)重要。目前，PD-1/PD-L1 通路已應(yīng)用于卵巢癌的臨床治療，然而評(píng)估卵巢癌患者免疫治療預(yù)后的研究較少，需進(jìn)一步探究。

2.3 中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（neutrophil-tolymphocyte ratio，NLR）NLR 是外周血中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)與淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的比值，可綜合反映機(jī)體炎癥狀態(tài)。腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的全身炎癥反應(yīng)促進(jìn)中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，通過(guò)分泌白細(xì)胞介素10（interleukin-10，IL-10）、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。VEGF 是一種促血管生成因子，能促進(jìn)腫瘤組織新生血管形成；此外TNF-α 和IL-10 的增加會(huì)導(dǎo)致淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)下降和功能障礙，淋巴細(xì)胞耗竭可能反映了T 細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤活性下降，導(dǎo)致患者預(yù)后不良[19]。有研究表明，外周血NLR 水平可作為腎細(xì)胞癌、膀胱癌、胃癌、結(jié)直腸癌、非小細(xì)胞肺癌、卵巢癌和乳腺癌等多種惡性腫瘤的不良預(yù)后指標(biāo)[20]。Vi?al 等[21]的研究納入211 例接受免疫治療的肺癌、黑色素瘤等晚期腫瘤患者，發(fā)現(xiàn)治療前后外周血NLR 變化趨勢(shì)與生存率有關(guān)。

一項(xiàng)薈萃分析表明較高的NLR 與卵巢癌患者較差的總生存率相關(guān)[22]。也有研究發(fā)現(xiàn)NLR 高于臨界值3 時(shí)，卵巢癌患者的總生存率較差[23]。因此在某種程度上，NLR 是一個(gè)有價(jià)值的潛在預(yù)后指標(biāo)[19]。Ameratunga 等[24]用PD-1/PD-L1 抑制劑治療晚期實(shí)體腫瘤患者，發(fā)現(xiàn)高NLR 與低NLR 患者的中位總生存期分別為8.5 個(gè)月和19.4 個(gè)月，NLR 可預(yù)測(cè)接受免疫治療的腫瘤患者的預(yù)后。

總之，NLR 是重要的變量指標(biāo)，與多種實(shí)體腫瘤患者的死亡率相關(guān)，可作為預(yù)后指標(biāo)，同樣可有效預(yù)測(cè)卵巢癌患者免疫治療后的生存率。

2.4 骨髓源性抑制細(xì)胞（myeloid derived suppressor cell，MDSC）MDSC 是一種在形態(tài)、表型和功能上存在異質(zhì)性的不成熟的骨髓先天免疫細(xì)胞群體，MDSC 分為多形核MDSC（PMN-MDSC）和單核細(xì)胞MDSC（M-MDSC）。生理?xiàng)l件下血液中的MDSC 水平較低，受到感染、炎癥和癌癥等刺激時(shí)其可顯著升高。在惡性腫瘤環(huán)境中，M-MDSC 可以進(jìn)一步分化為腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞[25-27]。MDSC 在腫瘤組織中可顯示出強(qiáng)大的免疫抑制能力，促進(jìn)腫瘤進(jìn)展、轉(zhuǎn)移和擴(kuò)散，同時(shí)MDSC 可削弱免疫治療的效果[26,28]。MDSC 通過(guò)分泌精氨酸酶1、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶和吲哚胺2，3-雙加氧酶1（indoleamine 2，3-dioxygenase 1，IDO1）等在體內(nèi)發(fā)揮重要的免疫抑制功能[27]。

MDSC 在癌癥患者中起著至關(guān)重要的免疫抑制作用，其誘導(dǎo)的免疫抑制可能是卵巢癌適應(yīng)性免疫耐受的驅(qū)動(dòng)因素之一。MDSC 可使卵巢癌細(xì)胞中PD-L1 表達(dá)增加[29]，通過(guò)與T 細(xì)胞表面的PD-1 結(jié)合，導(dǎo)致T 細(xì)胞功能下降。研究發(fā)現(xiàn)與卵巢良性腫瘤相比，卵巢癌患者的外周血單核細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞中的MDSC 數(shù)量增加[30-31]。Ok?a 等[31]發(fā)現(xiàn)，腫瘤浸潤(rùn)MDSC 的數(shù)量增加與上皮性卵巢癌患者短的生存期相關(guān)；曾有研究表明，使用PD-1/PD-L1 抑制劑治療卵巢癌可使卵巢癌患者腫瘤浸潤(rùn)MDSC 數(shù)量降低[32]；此外Koh 等[33]研究得出，在接受抗PD-1 免疫治療的非小細(xì)胞肺癌患者中，外周血中低MDSC 與更長(zhǎng)的無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期相關(guān)，由以上可推斷MDSC 可用來(lái)評(píng)估臨床實(shí)踐中卵巢癌患者免疫治療的預(yù)后。然而MDSC 在卵巢癌免疫治療預(yù)后的相關(guān)研究報(bào)道較少，未來(lái)需進(jìn)一步研究。

MDSC 靶向治療使骨髓中MDSC 動(dòng)員減少，腫瘤浸潤(rùn)MDSC 減少，機(jī)體釋放有抗腫瘤活性的腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞，有助于抗PD-1/PD-L1 藥物發(fā)揮治療效果，可能會(huì)提升對(duì)PD-1/PD-L1 抑制劑無(wú)應(yīng)答患者的治療效果。越來(lái)越多的證據(jù)表明，MDSC 可能是應(yīng)對(duì)免疫抵抗和利用免疫檢查點(diǎn)阻斷（immune checkpoint blockade）效應(yīng)的有效預(yù)后指標(biāo)。

3 結(jié)語(yǔ)與展望

在卵巢癌中，癌細(xì)胞可以通過(guò)多種機(jī)制實(shí)現(xiàn)免疫逃逸，也可以通過(guò)促進(jìn)炎癥反應(yīng)，使機(jī)體產(chǎn)生過(guò)多的中性粒細(xì)胞、骨髓源性巨噬細(xì)胞，參與疾病的發(fā)生和進(jìn)展。免疫治療可成為改善患者預(yù)后的重要策略?；跀?shù)字病理學(xué)的免疫評(píng)分，測(cè)定癌組織中PD-1/PD-L1 水平，監(jiān)測(cè)血液中NLR、MDSC 表達(dá)水平等多種方法有助于評(píng)估免疫治療的效果，預(yù)測(cè)腫瘤復(fù)發(fā)及患者的生存時(shí)間，有利于指導(dǎo)臨床決策，為腫瘤個(gè)體化治療、改善患者生存狀態(tài)提供更好的依據(jù)。