劉清清 趙振彪 趙越 楊玉慧 尹昱,

失語是由于大腦損傷引起的語言功能部分或全部喪失，是卒中后常見功能障礙之一，其主要臨床表現(xiàn)為口語表達(dá)、聽理解、閱讀和書寫障礙。失語多由腦血管疾病引起，據(jù)報(bào)道，約有30%的卒中患者遺留語言功能障礙[1]。失語不僅會(huì)影響患者日常交流和生活質(zhì)量，減少社會(huì)參與感，降低生活質(zhì)量,還會(huì)帶來一定的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。目前，治療失語癥的方式包括：Schuell刺激療法、交流效果促進(jìn)法、去除阻斷法等，但對(duì)失語改善程度有限。近年來，重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation,rTMS)作為一種非侵入性神經(jīng)刺激技術(shù)，在卒中后失語的治療中得到廣泛運(yùn)用。研究表明，rTMS作為言語康復(fù)的一種輔助手段有助于改善腦卒中后失語[2]。本文就rTMS的概念及作用機(jī)制、各失語類型研究現(xiàn)狀、各項(xiàng)參數(shù)對(duì)失語的影響進(jìn)行綜述，為對(duì)該病今后的研究提供一定參考。

1 rTMS的概念及作用機(jī)制

經(jīng)顱磁刺激是一種非侵入性神經(jīng)刺激技術(shù)，利用脈沖磁場作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，改變皮層神經(jīng)細(xì)胞膜電位，使之產(chǎn)生感應(yīng)電流，影響腦內(nèi)新陳代謝和神經(jīng)電活動(dòng)。rTMS是其中一種刺激模式，指在同一個(gè)部位給予規(guī)律重復(fù)刺激，通過不同頻率調(diào)節(jié)大腦興奮狀態(tài)。高頻rTMS(>1 Hz)對(duì)大腦皮質(zhì)有一定興奮作用，低頻rTMS(≤1 Hz)對(duì)大腦皮質(zhì)有一定抑制作用[3]。

多數(shù)患者為右利手，語言中樞即優(yōu)勢(shì)半球位于左側(cè)大腦[4]。生理狀態(tài)下，大腦左右半球經(jīng)胼胝體相互抑制，達(dá)到一種平衡狀態(tài)。腦損傷后，這種平衡模式被打破，優(yōu)勢(shì)半球?qū)Ψ莾?yōu)勢(shì)半球抑制減弱，導(dǎo)致非優(yōu)勢(shì)半球興奮性相對(duì)增加。非優(yōu)勢(shì)半球的興奮性增加，則會(huì)通過胼胝體進(jìn)一步抑制優(yōu)勢(shì)半球，阻礙患者語言功能的恢復(fù)[5]?；谶@一理論，rTMS治療失語癥是采用低頻rTMS抑制右側(cè)大腦半球，高頻rTMS興奮左側(cè)大腦半球；但有研究表明，右側(cè)大腦半球的興奮對(duì)語言恢復(fù)有一定的促進(jìn)作用[6]，為此，有研究者提出“結(jié)構(gòu)儲(chǔ)備”這一概念[7]作為補(bǔ)充，即對(duì)于損傷面積較小、結(jié)構(gòu)儲(chǔ)備充足的患者，左側(cè)大腦半球功能重組對(duì)語言功能恢復(fù)有重要作用，這時(shí)可以采用“經(jīng)胼胝體相互抑制”理論來解釋大腦恢復(fù)過程；而對(duì)于損傷面積較大、結(jié)構(gòu)儲(chǔ)備較少的患者，不能利用左側(cè)大腦進(jìn)行代償時(shí)，右側(cè)大腦半球語言鏡像區(qū)的激活有利于語言功能的恢復(fù)；因此，對(duì)于左側(cè)大腦損傷面積較小的患者，主要以高頻rTMS興奮左側(cè)大腦半球，低頻rTMS抑制右側(cè)大腦半球的異常激活；對(duì)于左側(cè)大腦損傷面積較大的患者，主要采用高頻rTMS興奮右側(cè)大腦半球相應(yīng)語言區(qū)。

此外，大腦恢復(fù)是一個(gè)動(dòng)態(tài)過程，不同時(shí)期大腦激活狀態(tài)不同。有研究表明，卒中后急性期，左右側(cè)大腦均處于低代謝狀態(tài)，激活均不明顯；隨著時(shí)間延長，亞急性期雙側(cè)大腦興奮性逐漸增加，右側(cè)大腦興奮達(dá)到峰值；到慢性期則以左側(cè)大腦激活為主，雙側(cè)大腦激活趨于正常化[8]。因而，越來越多研究提出，rTMS 治療需根據(jù)大腦不同損傷程度、不同時(shí)期的不同激活狀態(tài)，選擇治療措施，即rTMS治療個(gè)性化。

2 rTMS治療不同類型失語的研究現(xiàn)狀

目前，對(duì)失語癥分類尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。普遍接受的失語癥分類方式是根據(jù)失語癥臨床特點(diǎn)和病變部位進(jìn)行分類，如：運(yùn)動(dòng)性失語、感覺性失語、完全性失語等。研究證實(shí)rTMS治療卒中后失語有一定療效，但不同失語類型結(jié)果不同。

2.1rTMS對(duì)運(yùn)動(dòng)性失語的治療效果 運(yùn)動(dòng)性失語是非流利性失語的一種，其主要臨床表現(xiàn)為口語表達(dá)障礙，自發(fā)語言呈非流利性。吳鋼等[9]對(duì)180例急性期運(yùn)動(dòng)性失語患者進(jìn)行隨機(jī)分組，對(duì)照組予常規(guī)語言訓(xùn)練，治療組在對(duì)照組相同治療的基礎(chǔ)上予低頻rTMS(0.5 Hz)刺激，刺激部位為右側(cè)Broca鏡像區(qū)，每周5次，共4周；治療結(jié)束后，患者語言功能顯著改善，且治療后右側(cè)大腦語言區(qū)代謝水平降低、左側(cè)語言區(qū)代謝水平增加。Haghighi等[10]招募12例亞急性期運(yùn)動(dòng)性失語患者，對(duì)照組予rTMS假刺激，治療組予低頻rTMS(1 Hz，右側(cè)Broca鏡像區(qū))刺激，2周后治療組患者語言內(nèi)容、語言流暢性、失語商顯著改善，而聽理解和命名無明顯變化。Ilkhani等[11]對(duì)病程超過1年的24例運(yùn)動(dòng)性失語患者予低頻rTMS(1 Hz，右側(cè)Broca鏡像區(qū))刺激，每天1次，每周5次，治療2周后，用與日常生活有關(guān)的圖片對(duì)患者命名能力進(jìn)行測(cè)試，結(jié)果表明患者命名能力顯著改善。以上研究提示，低頻rTMS作用于右側(cè)Broca鏡像區(qū)，可能在運(yùn)動(dòng)性失語的各個(gè)時(shí)期都有一定的治療效果。

閆芳等[12]納入100例腦梗死急性期運(yùn)動(dòng)性失語患者，對(duì)雙側(cè)rTMS治療效果進(jìn)行研究，對(duì)照組給予常規(guī)語言訓(xùn)練，治療組在對(duì)照組相同治療基礎(chǔ)上給予雙側(cè)不同頻率rTMS，先右側(cè)Broca鏡像區(qū)予低頻rTMS(1 Hz)刺激，再左側(cè)Broca區(qū)予高頻rTMS(10 Hz)刺激，4周后患者語言功能較對(duì)照組顯著改善，表明雙側(cè)rTMS能有效治療運(yùn)動(dòng)性失語。但由于該實(shí)驗(yàn)沒有設(shè)立單側(cè)刺激組，雙側(cè)刺激是否優(yōu)于單側(cè)刺激還有待進(jìn)一步研究。雙側(cè)刺激先后順序?qū)Y(jié)果是否有影響，也有待更多研究加以證實(shí)。

付婧等[13]對(duì)48例亞急性期外側(cè)裂周失語患者進(jìn)行研究，對(duì)照組給予常規(guī)語言訓(xùn)練，治療組在對(duì)照組相同治療基礎(chǔ)上給予低頻rTMS(1 Hz，右側(cè)大腦半球相應(yīng)語言區(qū))刺激，結(jié)果表明，采用同樣治療方式，運(yùn)動(dòng)性失語比其他類型失語恢復(fù)效果好，這與肖軍等[14]研究結(jié)果一致。同時(shí)，該研究血氧水平依賴性功能磁共振成像結(jié)果顯示，運(yùn)動(dòng)性失語患者左側(cè)Broca及周圍語言區(qū)較治療前激活增加，右側(cè)大腦半球激活減少?？赡艿臋C(jī)制是：低頻rTMS抑制右側(cè)大腦半球異常激活，減少對(duì)左側(cè)大腦半球的抑制作用，進(jìn)一步興奮左側(cè)大腦半球，語言功能得到改善。但目前缺乏rTMS對(duì)不同類型失語效果的比較研究，rTMS作用于運(yùn)動(dòng)性失語是否優(yōu)于其他類型失語還有待探討。

以上研究提示，采用單側(cè)刺激(低頻rTMS刺激右側(cè)Broca鏡像區(qū))或采用雙側(cè)刺激(先低頻rTMS刺激右側(cè)Broca鏡像區(qū)，后高頻rTMS刺激左側(cè)Broca區(qū))，都可能在一定程度上改善運(yùn)動(dòng)性失語患者的語言功能，但需要更多臨床隨機(jī)對(duì)照研究加以證實(shí)。

2.2rTMS對(duì)感覺性失語的治療效果 感覺性失語是流利性失語的一種，其主要臨床表現(xiàn)為聽覺理解障礙，自發(fā)語言呈流利性。 現(xiàn)有研究中，rTMS治療失語癥多針對(duì)非流利性失語患者，對(duì)流利性失語研究較少，且多為病例報(bào)道。

陳柱等[15]對(duì)2例感覺性失語患者進(jìn)行干預(yù)，先予高頻rTMS(10 Hz，左側(cè)Wernicke區(qū))治療，再予低頻rTMS(1 Hz，右側(cè)Wernicke鏡像區(qū))治療，每個(gè)方案進(jìn)行1周，結(jié)果表明，2例患者的自發(fā)語言、命名、聽理解、復(fù)述顯著改善，且高頻rTMS相較于低頻rTMS能更好的改善聽理解能力。陳玲玲等[16]研究也表明采用低頻rTMS(0.5 Hz)作用于右側(cè)額下回三角部治療4周后，患者談話、理解、復(fù)述顯著改善。Kakuda等[17]對(duì)2例感覺性失語患者均給予低頻rTMS(1 Hz，右側(cè)Wernicke鏡像區(qū))刺激。治療結(jié)束后，2例患者聽理解、閱讀理解均有一定改善，療效持續(xù)到治療后3個(gè)月。但肖軍等[14]研究采用低頻rTMS(1 Hz)作用于患者右側(cè)大腦半球相應(yīng)語言區(qū)，于入組2周末、12周末發(fā)現(xiàn)感覺性失語語言恢復(fù)不明顯。上述研究結(jié)果的差異可能是因?yàn)榛颊卟〕滩煌?、病灶大小不一?/p>

基于現(xiàn)有rTMS治療感覺性失語的研究中，療效尚不明確且多為病例報(bào)道，缺乏大樣本、高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照臨床研究。因而，rTMS是否有利于感覺性失語患者語言功能的恢復(fù)，是否會(huì)因頻率高低、刺激部位不同和介入時(shí)間不同而影響語言功能恢復(fù)還有待研究。

2.3rTMS對(duì)完全性失語的治療效果 任彩麗等[18]對(duì)12例完全性失語患者采用低頻rTMS(1 Hz，右側(cè)顳上回后部)刺激。結(jié)果顯示，患者聽理解能力較治療前顯著改善，且持續(xù)到治療后6個(gè)月，表明低頻rTMS刺激右側(cè)顳上回后部能改善完全性失語患者的聽理解能力。Ren等[19]納入45例完全性失語患者，隨機(jī)分為3組，在常規(guī)語言訓(xùn)練基礎(chǔ)上，治療1組給予低頻rTMS(1 Hz)刺激右側(cè)Broca鏡像區(qū)，治療2組給予低頻rTMS(1 Hz)刺激右側(cè)Wernicke鏡像區(qū)，對(duì)照組采用假刺激；治療結(jié)束后，治療1組自發(fā)言語、復(fù)述、失語商顯著改善，治療2組聽理解、復(fù)述、失語商顯著改善。該研究提示，刺激不同語言區(qū)域，語言能力恢復(fù)不同。刺激Broca區(qū)，患者自發(fā)言語能力顯著改善；刺激Wernicke區(qū)，患者聽理解能力顯著改善。

目前尚缺乏rTMS治療完全性失語研究，多以單側(cè)低頻rTMS刺激右側(cè)大腦相關(guān)語言區(qū)為主，今后需探究更多rTMS刺激方式對(duì)完全性失語的臨床療效。

2.4rTMS對(duì)其他類型失語的治療效果 Zhang等[20]對(duì)1例傳導(dǎo)性失語患者采用高頻rTMS(5 Hz，左側(cè)Broca區(qū))刺激，治療結(jié)束后，患者語言能力顯著改善，且持續(xù)到治療后2.5個(gè)月；同時(shí)，功能性磁共振成像顯示，左側(cè)半球較右側(cè)半球顯著激活，尤其是邊緣區(qū)。該研究表明，對(duì)于亞急性期傳導(dǎo)性失語患者，高頻rTMS刺激左側(cè)Broca區(qū)能促進(jìn)左側(cè)大腦周圍區(qū)域的代償增加，有效改善語言能力。Jung等[21]對(duì)1例右利手、病變部位為右側(cè)大腦半球的交叉性失語患者，給予低頻rTMS(1 Hz，左側(cè)頂葉)刺激，治療結(jié)束后，患者命名能力顯著改善；同時(shí)，功能性磁共振成像顯示，右側(cè)Broca區(qū)、Wernicke區(qū)、頂葉顯著激活，左側(cè)感覺運(yùn)動(dòng)區(qū)和枕后葉激活增加?？赡艿臋C(jī)制是：對(duì)于慢性交叉性失語患者，低頻rTMS抑制左側(cè)頂葉，促進(jìn)右側(cè)大腦半球和左側(cè)周圍區(qū)域代償增加，促進(jìn)語言功能恢復(fù)。Lu等[22]對(duì)1例右利手、病變部位為右側(cè)大腦半球的亞急性交叉性失語患者予低頻rTMS(1 Hz)治療，4周刺激左側(cè)Wernicke區(qū)，4周刺激左側(cè)Broca區(qū)；結(jié)果表明，刺激左側(cè)Wernicke區(qū)，聽理解顯著改善；刺激左側(cè)Broca區(qū)，語言表達(dá)顯著改善。以上研究提供了rTMS治療交叉性失語的有效方式，即低頻rTMS刺激左側(cè)頂葉、Wernicke區(qū)、Broca區(qū)。Dammekens等[3]對(duì)1例經(jīng)皮質(zhì)慢性運(yùn)動(dòng)性失語患者，給予高頻rTMS(10 Hz，左側(cè)Broca區(qū))刺激，結(jié)果表明，患者復(fù)述、命名、理解能力顯著改善；腦電圖顯示右側(cè)Broca鏡像區(qū)激活減少，而右側(cè)運(yùn)動(dòng)區(qū)激活增加，左側(cè)激活正?；Ｔ撗芯勘砻?，高頻rTMS刺激左側(cè)Broca區(qū)，可以調(diào)節(jié)左右大腦半球的興奮狀態(tài)，使大腦激活正?；?，有利于經(jīng)皮質(zhì)運(yùn)動(dòng)性失語患者的語言恢復(fù)。

3 rTMS各項(xiàng)參數(shù)對(duì)失語癥療效的影響

現(xiàn)有研究中，rTMS刺激參數(shù)尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，各研究采用各自不同的治療方案，這是rTMS治療失語癥療效難以確定的原因之一。

3.1不同刺激頻率對(duì)療效的影響 目前的臨床研究對(duì)失語癥患者進(jìn)行rTMS的刺激頻率尚不一致，低頻多為0.5 Hz或1 Hz，高頻多為5 Hz或10 Hz。Hara等[23]納入8例卒中后失語患者，基于近紅外線成像特點(diǎn)決定治療方案，左側(cè)半球激活患者給予低頻rTMS(1 Hz)治療，右側(cè)半球激活患者給予高頻rTMS(10 Hz)治療，刺激部位均為右側(cè)Broca鏡像區(qū)；治療結(jié)束后，兩組患者語言功能較治療前顯著改善，且組間無差異，表明低頻和高頻治療失語效果無顯著差異，與劉海梅等[24]研究結(jié)果一致，但治療方案有所不同。劉海梅等[24]納入80例患者，對(duì)照組給予低頻rTMS(1 Hz，右側(cè)Broca鏡像區(qū))治療，治療組給予高頻rTMS(5 Hz，左側(cè)Broca區(qū)),治療治療結(jié)束后，兩組間語言改善無顯著差異。這兩項(xiàng)研究雖然高頻治療方案不同，但研究結(jié)果一致，可能是因?yàn)榛颊卟〕滩灰弧⒋竽X激活狀態(tài)不同等。但也有研究表明，低頻和高頻之間療效有差異，低頻療效優(yōu)于高頻。 Hu等[6]招募40例非流利性失語患者，隨機(jī)分為3組，對(duì)照組給予假刺激，低頻組給予1 Hz rTMS治療，高頻組給予10 Hz rTMS治療，刺激部位均為右側(cè)Broca鏡像區(qū)；治療結(jié)束后，低頻組語言能力顯著優(yōu)于對(duì)照組和高頻組；高頻組與對(duì)照組相比僅復(fù)述能力明顯改善，效果均持續(xù)到治療后2個(gè)月；該研究表明，低頻治療優(yōu)于高頻治療，這與趙瑞霞等[25]研究結(jié)果一致。低頻rTMS治療失語是否優(yōu)于高頻治療，其治療效果是否會(huì)因rTMS的頻率選擇不同、刺激部位不同或介入時(shí)間不同而導(dǎo)致結(jié)果不一致有待進(jìn)一步探究。

3.2不同刺激脈沖數(shù)對(duì)療效的影響 現(xiàn)有臨床研究中，rTMS采用的脈沖數(shù)尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。李淑嫻等(2019)為探討不同脈沖數(shù)之間療效是否有差異，其納入24例卒中后非流利性失語患者，將其隨機(jī)分為3組，一組為假刺激組，一組為低脈沖刺激組(600次)，一組為高脈沖刺激組(1 200次)，頻率為1 Hz，刺激部位為右側(cè)Broca鏡像區(qū)；結(jié)果表明，高脈沖組在失語商、命名、復(fù)述及自發(fā)言語四個(gè)方面治療效果優(yōu)于對(duì)照組和低脈沖組,低脈沖組與對(duì)照組之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。但也有研究表明，采用低頻rTMS(1 Hz，600脈沖)刺激右側(cè)Broca鏡像區(qū)，治療結(jié)束后，患者語言能力顯著高于假刺激組，且效果持續(xù)到2個(gè)月后[7]。因?yàn)檫@方面的研究較少，故600脈沖是否有治療效果，1 200脈沖是否優(yōu)于600脈沖，不同脈沖間療效是否有差異，最佳脈沖數(shù)是多少等有待更多研究加以證實(shí)。

3.3不同治療頻次對(duì)療效的影響 胡雪艷等[26]納入40例非流利性失語患者，實(shí)驗(yàn)組、對(duì)照組在常規(guī)語言訓(xùn)練基礎(chǔ)上均給予低頻rTMS(1 Hz，右側(cè)Broca鏡像區(qū))刺激，實(shí)驗(yàn)組每天2次(上下午各一次)，對(duì)照組每天1次(上午)；結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)組語言功能改善顯著優(yōu)于對(duì)照組，且對(duì)照組在上午治療后1 h內(nèi)語言功能明顯改善，下午則較上午語言功能明顯減退。Bai等[27]也表明每天2次rTMS治療失語改善效果優(yōu)于每天單次治療。以上研究表明，增加rTMS治療強(qiáng)度或許更有利于語言功能恢復(fù)。但目前涉及rTMS治療頻次研究較少，尚不能認(rèn)為治療次數(shù)增加一定能有利于語言功能恢復(fù)。rTMS治療頻次是否會(huì)影響語言功能改善，每天最佳頻次是多少有待進(jìn)一步研究證明。

3.4rTMS和語言訓(xùn)練不同的結(jié)合順序?qū)Ο熜У挠绊?rTMS和語言訓(xùn)練主要有2種結(jié)合方式，一種是rTMS治療結(jié)束之后進(jìn)行語言訓(xùn)練，這是最常見的治療方式；一種是rTMS治療的同時(shí)進(jìn)行語言訓(xùn)練。Wang等[28]納入45例非流利性失語患者隨機(jī)分為3組，對(duì)照組給予假刺激，治療1組接受低頻rTMS(1 Hz，右側(cè)Broca鏡像區(qū))治療的同時(shí)接受語言治療，治療2組在rTMS治療之后進(jìn)行語言治療。治療結(jié)束后，治療1組語言恢復(fù)優(yōu)于其它組，且效果持續(xù)到治療后3個(gè)月，提示rTMS治療的同時(shí)進(jìn)行語言訓(xùn)練優(yōu)于rTMS治療結(jié)束之后進(jìn)行語言訓(xùn)練。但該方法存在很大局限性，例如：患者配合度不好、耐受能力可能不高等，影響效果。Yoon等[29]也提出語言訓(xùn)練之前應(yīng)用rTMS可以使大腦對(duì)語言訓(xùn)練更敏感，表明rTMS治療之后進(jìn)行語言訓(xùn)練似乎更有效。所以，rTMS和語言訓(xùn)練同時(shí)進(jìn)行是否有一定優(yōu)勢(shì)，在治療中是否可行還有待進(jìn)一步研究。

4 總結(jié)

現(xiàn)有rTMS治療失語癥研究中，尚缺乏對(duì)各種失語癥類型的分類分析。不同病程、不同類型失語癥患者采用何種治療措施療效更優(yōu)，在rTMS各項(xiàng)參數(shù)中，低頻和高頻治療是否存在差異，不同脈沖數(shù)之間是否療效不同，高強(qiáng)度刺激是否效果更優(yōu)，rTMS和語言訓(xùn)練同時(shí)進(jìn)行在臨床上是否可行、是否優(yōu)于rTMS治療后進(jìn)行語言訓(xùn)練等都有待進(jìn)一步探究。在今后的研究中，需盡量統(tǒng)一rTMS治療參數(shù)，以便評(píng)估rTMS治療失語癥的療效。