馬東升，徐玉秀，王萌，吳勝勝

(駐馬店市中心醫(yī)院，河南 駐馬店 463000)

病例1，男，69 歲，以“發(fā)現(xiàn)頸部腫物5 d”為主訴于2019年11月27日首次入院。11月22日患者出現(xiàn)雙側(cè)頸部腫物，左側(cè)較右側(cè)疼痛明顯，自行口服阿莫西林等藥物，效果差。2019年11月27日外院查血常規(guī)示白細(xì)胞27.4×109/L，血紅蛋白115 g/L，血小板269×109/L，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)6.44×109/L，淋巴細(xì)胞絕對值20.44×109/L，患者為求進(jìn)一步診治入住駐馬店市中心醫(yī)院。既往病史：糖尿病10 年余，口服消渴丸治療，具體用量及用法不詳，15 d前停用；2006年1月患腦出血，有言語不清后遺癥；2006年7月患腦梗死，具體治療方法不詳。體格檢查：言語欠流利，張口呼吸，右側(cè)扁桃體腫大明顯，表面潰爛，軟腭受壓隆起，咽腔狹窄，雙側(cè)頸部可觸及核桃大小淋巴結(jié)腫大，部分融合，質(zhì)軟，有壓痛；雙肺呼吸音粗，可聞及少量干濕啰音；心律齊，各瓣膜區(qū)未聞及異常雜音；腹軟，無壓痛、反跳痛及肌緊張；肝脾肋下未觸及，雙下肢無浮腫。入院后完善相關(guān)檢查，血常規(guī)示：白細(xì)胞29.43×109/L，血紅蛋白108 g/L，血小板304×109/L，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù) 22.92×109/L。尿便常規(guī)、凝血系列、風(fēng)濕系列、甲狀腺功能均未見異常。生化系列示：總蛋白57.90 g/L，白蛋白32.20 g/L，谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶234 U/L，葡萄糖7.81 mmol/L，β2微球蛋白3.38 mg/L，乳酸脫氫酶1 416 U/L，羥丁酸脫氫酶1 062 U/L，鈉134 mmol/L，超敏C反應(yīng)蛋白45.5 mg/L。血清蛋白電泳未發(fā)現(xiàn)M蛋白，血清免疫固定電泳未發(fā)現(xiàn)異常單克隆條帶。心電圖示竇性心律，心電圖大致正常。心臟彩超示室壁運(yùn)動(dòng)正常。頸胸腹增強(qiáng)CT示左肺下葉微小結(jié)節(jié)，建議隨訪觀察；肝S3，S4，S8段多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤，請結(jié)合臨床；肝S8乏血供病變，考慮囊腫；考慮門靜脈左支血栓形成，建議進(jìn)一步檢查；膽囊結(jié)石并炎癥；肝門區(qū)囊性占位，請結(jié)合其他檢查考慮；腹膜后囊實(shí)性占位，建議進(jìn)一步檢查；頸部、腹膜后及腸系膜淋巴結(jié)腫大；部分網(wǎng)膜密度增高，考慮脂膜炎；頸部占位性病變，最大直徑4.4 cm，建議實(shí)驗(yàn)室進(jìn)一步檢查。骨髓涂片結(jié)果示增生活躍，其中粒系占18.5%，紅系占3.0%，粒系和紅系比例減低，成熟紅細(xì)胞部分呈緡錢狀排列，淋巴細(xì)胞比例增高，為成熟淋巴細(xì)胞，全片共見巨核細(xì)胞6 個(gè)；片中可見分類不明細(xì)胞，占19.5%，胞體大，呈不規(guī)則形，胞漿染藍(lán)色，有空泡，胞核不規(guī)則，核染色質(zhì)細(xì)致，核仁1～4 個(gè)(見圖1)。

可見分類不明細(xì)胞圖1 病例1骨髓涂片(瑞特-吉姆染色，×1 000，油鏡)

外周血免疫分型示異常成熟B淋巴細(xì)胞群，約占核細(xì)胞的76.6%。CD19，CD5，CD200，Lambda，CD43表達(dá)，CD20，CD79b，CD81，CD148弱表達(dá)，CD25，SIgM，CD10，F(xiàn)MC7，CD38，CD103，CD11c，CD3，CD4，CD8，CD56，kappa，SIgD不表達(dá)，細(xì)胞體積偏小，符合慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)表型。骨髓活組織檢查示有核細(xì)胞增生較活躍(造血面積約70%)，粒/紅比例大致正常，粒系以偏成熟階段細(xì)胞為主，偏幼稚細(xì)胞散在少數(shù)；紅系以中晚幼紅細(xì)胞為主；巨核細(xì)胞數(shù)量在正常范圍，以分葉核為主；淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞散在多見；骨髓間質(zhì)未見膠原纖維增生。免疫組化：CD138散在少(+)，CD38小簇及散在少(+)，PAX-5多(+)，CD20多(+)，CD10間質(zhì)(+)，CD5少(+)，CK(-)，CD3少(+)，符合B細(xì)胞腫瘤，建議行流式細(xì)胞學(xué)檢查分型診斷。頸部淋巴結(jié)穿刺活組織檢查示：彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤，非生發(fā)中心來源(NON-GCB)型；免疫組化：CD3，CD5背景小淋巴細(xì)胞陽性，CD20，CD79a大細(xì)胞彌漫陽性，Ki67高表達(dá)，約80%(+)，CD10(-)，BCL2(+)，BCL6(-)，MUM1(+)，CD21示濾泡樹突細(xì)胞(FDC)網(wǎng)缺失(見圖2)。

a：免疫組化CD5背景小淋巴細(xì)胞陽性；b：免疫組化BCL6-；c：免疫組化MUM1+圖；d：免疫組化BCL2+；e：免疫組化CD3背景小淋巴細(xì)胞陽性；f：免疫組化CD79a大細(xì)胞彌漫陽性；g：免疫組化Ki67高表達(dá)，約80%(+)；h：CD20大細(xì)胞彌漫陽性；i：免疫組化CD21示FDC網(wǎng)缺失；j：免疫組化CD5背景小淋巴細(xì)胞陽性；k：免疫組化CD10-圖2 病例1免疫組化圖

熒光原位雜交(FISH)：BCL2(-)，BCL6(+)，MYC(-)。骨髓FISH示BCL6，IGH/MYC，CCND1均陰性，MALT1陽性。MYD88基因L265P突變檢測(-)。診斷：Richter綜合征；腦出血后遺癥；肺部感染；2型糖尿??；陳舊性腦梗死；冠狀動(dòng)脈粥樣硬化；慢性胃炎。給予RCHOP(美羅華375 mg/m2，化療前1天，環(huán)磷酰胺750 mg/m2，第1天，表柔比星60 mg/m2，第1天，潑尼松60 mg/m2，第1天至第5天)方案化療1 個(gè)療程，復(fù)查血常規(guī)白細(xì)胞8.32×109/L，血紅蛋白107 g/L，血小板164×109/L，淋巴細(xì)胞絕對值4.11×109/L。治療3 個(gè)療程后，復(fù)查骨髓及全身增強(qiáng)CT評估療效達(dá)完全緩解。繼續(xù)完成5 個(gè)療程RCHOP方案。隨訪截至2021年9月，目前患者仍處于完全緩解狀態(tài)。

病例2，男，66 歲，以“確診慢性淋巴細(xì)胞白血病2 年余，加重3 月余，腹痛、腹脹1 周余”為主訴于2021年8月31日首次入住我院。2 年多前患者因咽干伴扁桃體腫大，于2019年5月27日就診于石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院，行頸部彩超示雙頸上部低回聲(考慮腫大淋巴結(jié))，雙側(cè)腮腺內(nèi)低回聲(考慮淋巴結(jié))；口咽部MRI示雙側(cè)扁桃腺腫大，雙側(cè)頜下區(qū)、頸部、鎖骨上區(qū)多發(fā)淋巴結(jié)腫大，考慮淋巴系統(tǒng)疾患；扁桃體病理提示慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤(CLL/SLL)；血常規(guī)示白細(xì)胞35.2×109/L；腹部彩超示脾大，第一肝門區(qū)及胰頭區(qū)多發(fā)淋巴結(jié)腫大；骨髓涂片示淋巴細(xì)胞明顯增多(占83%，胞體小，成熟細(xì)胞為主)，基本符合成熟淋巴細(xì)胞腫瘤；免疫分型檢測到異常成熟小B淋巴細(xì)胞，占核細(xì)胞的88.8%，符合CD5+CD10-成熟小B細(xì)胞淋巴瘤，CLL積分4 分，慢性淋巴細(xì)胞白血病可能，建議結(jié)合CCND1除外套細(xì)胞淋巴瘤(MCL)；免疫表型：CD5(+)，CD23部分(+)，CD19(+)，CD20(+)，CD138(-)，CD10個(gè)別(+)，BCL-2(+)，BCL-6部分(弱+)，Ki67(-)，CyclinD1(-)。結(jié)論：淋巴細(xì)胞增多(呈大片狀和彌漫性浸潤)，慢性淋巴細(xì)胞白血病可能。染色體核型示：46，XY[20]。FISH示CCND1(-)。診斷為慢性淋巴細(xì)胞白血病。2019年6月7日外院予以利妥昔單抗+苯丁酸氮芥治療，2 個(gè)療程后療效評估部分緩解(PR)，4 個(gè)療程化療后療效評估維持PR，先后化療7 個(gè)療程，末次化療時(shí)間2019年11月21日。2021年3月24日就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，增強(qiáng)CT提示全身多發(fā)淋巴結(jié)腫大，療效評估為疾病進(jìn)展(PD)，予以利妥昔單抗+苯丁酸氮芥化療3個(gè)療程，3個(gè)療程后根據(jù)影像學(xué)檢查評估療效達(dá)疾病穩(wěn)定(SD)，后患者服用伊布替尼(每日300 mg)靶向治療2 個(gè)月，納差有所好轉(zhuǎn)，腹部腫塊進(jìn)行性腫大。2021年8月24日出現(xiàn)腹痛，為陣發(fā)性劇痛，伴腹脹，為進(jìn)一步診療急診駐馬店市中心醫(yī)院。腹部CT示：腹腔、腹膜后、右側(cè)心隔角旁多發(fā)軟組織結(jié)節(jié)(淋巴瘤或轉(zhuǎn)移性病變可能)，盲腸周圍軟組織影，膽囊結(jié)石，腹腔滲出性病變，建議進(jìn)一步檢查。給予抗感染、止痛等治療，急診以“慢性淋巴細(xì)胞白血病”收住我科。既往患“高血壓病”3 年余，血壓最高160/90 mmHg(1 mmHg≈0.133 kPa)，服用硝苯地平緩釋片降壓，血壓控制不詳，2018年7月停服降壓藥物。入院查體：輕度貧血貌，雙側(cè)頸部、腋窩可觸及淋巴結(jié)腫大，質(zhì)軟，無壓痛；雙肺呼吸音粗，未聞及明顯干濕啰音；心律齊，各瓣膜區(qū)未聞及異常雜音；腹膨隆，臍周和右中腹可觸及巨大腫塊，直徑約10 cm，質(zhì)硬，有壓痛，活動(dòng)度差；雙下肢無浮腫。入院后完善相關(guān)檢查。2021年9月1日血常規(guī)：白細(xì)胞6.44×109/L，血紅蛋白119 g/L，血小板98×109/L，C反應(yīng)蛋白17.83 mg/L，血沉4 mm/h；尿常規(guī)未見異常；糞便常規(guī)自動(dòng)分析：免疫法潛血陽性；凝血系列示凝血酶原時(shí)間比率0.92 s；生化系列：總蛋白55.5 g/L，球蛋白15.30 g/L，白球比2.6，總膽紅素27.8 μmol/L，直接膽紅素13.4 μmol/L，間接膽紅素14.40 μmol/L，尿素12.6 mmol/L，尿酸642 μmol/L，血β2微球蛋白6.17 mg/L，乳酸脫氫酶583 U/L，羥丁酸脫氫酶516 U/L，鈉134 mmol/L，氯94 mmol/L，免疫球蛋白G 6.08 g/L，免疫球蛋白A 0.67 g/L，免疫球蛋白M<0.20 g/L；風(fēng)濕十五項(xiàng)均陰性；傳染病系列均陰性；常規(guī)心電圖檢查示：竇性心律，部分導(dǎo)聯(lián)ST-T異常；EB病毒定量2.84×104copies/mL。骨髓涂片示骨髓增生活躍，粒系占28.00%，紅系占44.50%，?！眉t=0.63∶1，粒系比例減低，中、晚幼粒及桿狀核粒細(xì)胞比例均減低；部分細(xì)胞胞漿顆粒增粗，紅系比例增高，以中、晚幼紅為主；成熟紅細(xì)胞大小不等，可見嗜多色性紅細(xì)胞；淋巴細(xì)胞比例正常，為成熟淋巴細(xì)胞，占24.5%；單核細(xì)胞比例正常，形態(tài)大致正常(見圖3)。

可見成熟淋巴細(xì)胞圖3 病例2骨髓涂片(瑞特-吉姆染色，×1 000，油鏡)

全片共見巨核細(xì)胞342 個(gè)，分類25 個(gè)，其中成熟無血小板形成巨核細(xì)胞19 個(gè)，成熟有血小板形成巨核細(xì)胞6 個(gè)。血小板散在、小堆可見。免疫分型示異常細(xì)胞(P4內(nèi))CD19+B細(xì)胞占全部細(xì)胞的14.5%，CD19，CD5，CD123part，CD200，CD25，CD20dim，CD22，HLA-DR，mLambda表達(dá)，F(xiàn)MC7，sIgM，CD34，mCD3，CD4，CD8，CD56，CD57，CD33，CD103，CD11c，CD38，CD123，CD10，CD7，mKappa不表達(dá)，CD5+CD10-為克隆性小B細(xì)胞，CLL積分系統(tǒng)評分為4 分(5 分制)，CD7+細(xì)胞(P3內(nèi))占全部細(xì)胞的10.5%，以成熟T淋巴細(xì)胞為主，CD4/CD8=0.95，表型未見異常，髓細(xì)胞(P5內(nèi))占全部細(xì)胞的37.6%，單核細(xì)胞(P6內(nèi))占全部細(xì)胞的4.6%，有核紅細(xì)胞(P6內(nèi))占全部細(xì)胞的25.2%；染色體核型示：46，XY[20]；腹腔腫物活組織檢查示小圓細(xì)胞惡性腫瘤，考慮淋巴瘤，建議會(huì)診及免疫組化確診。遠(yuǎn)程會(huì)診示：高增殖活性的非霍奇金B(yǎng)細(xì)胞淋巴瘤。免疫組化CD3(T細(xì)胞+)，CD5(+)，CD20(+)，CD23(散在細(xì)胞+)，Ki-67(95+)，Bcl-2(+)，MUM-1(+)，Cyclin-D1(部分+)，CD10(-)，CK(-)，TdT(-)，SOX-11(-)(見圖4)。

a：免疫組化CD20(+)；b：免疫組化CD23(散在細(xì)胞+)；c：免疫組化SOX-11(-)；d：免疫組化CD10(-)；e：免疫組化Bcl-2(+)；f：Cyclin-D1(部分+)；g：免疫組化MUM-1(+)；h：免疫組化CD3(T細(xì)胞+)；i：免疫組化CD5(+)；j：免疫組化CK(-)；k：免疫組化TdT(-)；l：免疫組比ki-67(95+)圖4 病例2免疫組化圖

原位FISH：IGH/CCND1(-)。CLL/SLL相關(guān)基因突變檢測：TP53外顯子exon5 4.4%(5833X)，外顯子exon4 1.4%(7718X)。未檢測到ATM，BIRC3，BTK，MYD88，NOTCH1，PLCG2，SF3B1基因突變。診斷為Richter綜合征。患者因經(jīng)濟(jì)原因拒絕繼續(xù)應(yīng)用布魯頓酪氨酸激酶(BTK)抑制劑及利妥昔單抗，給予來那度胺+CHOP方案化療2 個(gè)療程，影像學(xué)評估療效達(dá)PR。

討 論

Richter綜合征(RS)為罕見的淋巴造血系統(tǒng)疾病，是由低度惡性淋巴細(xì)胞增殖性疾病向更高度惡性的淋巴細(xì)胞增殖性疾病轉(zhuǎn)化和(或)并發(fā)的一種疾病[1]。絕大多數(shù)RS會(huì)向彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)轉(zhuǎn)化，臨床上稱為經(jīng)典型RS。其確診依賴淋巴結(jié)或結(jié)外組織病理活組織檢查，發(fā)病原因不明確，無標(biāo)準(zhǔn)的治療方案，大部分患者常規(guī)化療療效差，預(yù)后不佳。RS是CLL和小淋巴細(xì)胞淋巴瘤(SLL)向侵襲性淋巴瘤轉(zhuǎn)化的臨床病理表現(xiàn)，最常見的轉(zhuǎn)化類型是DLBCL。1928年Richter[2]第一次描述了這種病例，1964年報(bào)道了4 例相似病例，并命名為RS。該病在國內(nèi)少見，但近幾年的報(bào)道有逐漸增多的趨勢，國外報(bào)道較多。Tsimbefidou和Keating[3]報(bào)道了CLL患者向RS轉(zhuǎn)化的發(fā)生率為2.2%～8.0%。但Rossi等[4]研究發(fā)現(xiàn)在CLL患者的自然病程中RS的發(fā)生并不罕見，通過對1996年—2006年185 例CLL患者采取了嚴(yán)格的活組織檢查：凡淋巴結(jié)直徑≥5 cm；迅速的淋巴結(jié)增大(3個(gè)月內(nèi)最大橫徑超過2倍)；出現(xiàn)B癥狀(非感染性發(fā)熱，盜汗，體質(zhì)量下降)；乳酸脫氫酶(LDH)增高；任何可疑的結(jié)外侵犯均進(jìn)行活組織檢查。結(jié)果顯示，5 年和10 年的RS發(fā)病率分別為13.6%和16.2%。大部分患者在CLL早期出現(xiàn)RS轉(zhuǎn)化，部分患者甚至出現(xiàn)在CLL診斷時(shí)。病例1類似這種情況，以淋巴結(jié)腫大為主要癥狀，無CLL或SLL病史，骨髓檢測到大量成熟淋巴細(xì)胞經(jīng)流式細(xì)胞術(shù)檢測支持CLL的診斷，淋巴結(jié)活組織檢查，證實(shí)DLBCL。說明一部分CLL患者，在疾病診斷時(shí)就具有RS轉(zhuǎn)化的傾向，大細(xì)胞轉(zhuǎn)化是CLL克隆中內(nèi)在的生物學(xué)特性。

經(jīng)典的RS在組織病理學(xué)上表現(xiàn)為DLBCL，多數(shù)累及淋巴結(jié)，累及的結(jié)外組織包括胃腸道、皮膚、肝臟、扁桃體、骨髓、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等。RS轉(zhuǎn)化可能只累及部分淋巴組織，選擇直徑最大的淋巴結(jié)進(jìn)行活組織檢查可獲得較高的陽性率。國內(nèi)外學(xué)者推薦[5-9]選擇PET/CT檢查最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值(SUVmax)最高的部位進(jìn)行活組織檢查穿刺。Falchi等[6]基于CLL患者的大宗研究，將SUVmax最高值的臨界值設(shè)為5(即將SUVmax最高值≥5的部位視為可疑轉(zhuǎn)化病灶)，此時(shí)敏感性為88%，特異性為47%，陽性預(yù)測值為38%，陰性預(yù)測值為92%。Albano等[7]回顧性研究2010年1月—2019年1月86 例經(jīng)組織學(xué)證實(shí)的CLL和懷疑臨床轉(zhuǎn)化的患者，這些患者接受了PET/CT掃描后發(fā)現(xiàn)可疑的RS，并隨后對受累部位進(jìn)行了活組織檢查，研究結(jié)果顯示，18 例高SUVmax (SUVmax>9)的患者中有12 例發(fā)生RS，而68 例低-中氟代脫氧葡萄糖(FDG)攝取(SUV<9)患者中只有6 例發(fā)生RS。Michallet等[8]基于CLL患者的研究，將SUVmax最高值的臨界值設(shè)為10，此時(shí)敏感性為91.0%，特異性為95.0%，陽性預(yù)測值為28.7%，陰性預(yù)測值為99.8%。本研究因醫(yī)療條件限制，行增強(qiáng)CT后經(jīng)頸部較大淋巴結(jié)和腹腔大包塊穿刺活組織檢查證實(shí)RS轉(zhuǎn)化。

目前，對于RS尚缺乏有效的治療方法，臨床上主要根據(jù)其病理類型及轉(zhuǎn)化是否與克隆相關(guān)進(jìn)行治療，經(jīng)典型RS治療方案主要包括免疫化療(如RCHOP)，BTK抑制劑(如伊布替尼)，BCL-2抑制劑(如維奈托克[10])、PD-1單抗(如Pembrolizumab[11])、造血干細(xì)胞移植[12]及新靶點(diǎn)藥物[13]?；羝娼鹆馨土?HL)變異型RS通常采用HL治療方案，如ABVD化療方案，該方案對大多數(shù)HL變異型RS患者治療有效，但容易復(fù)發(fā)。Abrisqueta等[14]研究發(fā)現(xiàn)接受RCHOP治療的RS患者(n=48)的總有效率(ORR)為58.3%。本中心2 例RS患者，1 例應(yīng)用RCHOP獲得完全緩解，另外1 例應(yīng)用來那度胺+CHOP方案獲得部分緩解，但該患者1個(gè)月后復(fù)發(fā)。Richter綜合征的預(yù)后很差，中位生存期(PFS)僅為5～8 個(gè)月，在CLL患者中發(fā)生轉(zhuǎn)化又較為隱匿，故臨床醫(yī)生應(yīng)重視CLL患者發(fā)生RS轉(zhuǎn)化的可能。雖然新藥時(shí)代BTK抑制劑的應(yīng)用，RS的緩解率有所提高，但其PFS及總生存期(OS)遠(yuǎn)遠(yuǎn)不令人滿意，迫切需要新的治療方法。獲得應(yīng)答的患者可以考慮嵌合抗原受體T細(xì)胞(CAR-T)、異基因造血干細(xì)胞移植。隨著對RS的基礎(chǔ)與臨床的深入研究，相信RS會(huì)得到更有效的控制。