生紅梅，俞綺虹，彭海鷹，宗文康

(天津市胸科醫(yī)院，天津 300000)

特發(fā)性肺含鐵血黃素沉著癥(IPH)是一種罕見病，臨床表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的咳嗽、咯血及缺鐵性貧血，雙肺彌漫性浸潤影是其影像學(xué)特點。IPH主要見于兒童，成人病例極為罕見，且成年人IPH的發(fā)生缺乏特異性表現(xiàn)，從而極易被誤診。本文分析我院收治的成人男性IPH患者1 例，同時結(jié)合國內(nèi)外相關(guān)報道進(jìn)行文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，以提高大家對成人IPH的認(rèn)識。

1 病例資料

患者，男性，32 歲，主因“反復(fù)咳嗽、咯血痰3 個月”于2019年12月16日入院。入院前3 個月患者受涼后出現(xiàn)咳嗽、咳痰伴痰中帶血，伴發(fā)熱，最高體溫38.4 ℃，在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，查胸部CT示雙肺彌漫分布片狀磨玻璃密度影，部分融合成實變影(見圖1)，診斷為肺炎，予以抗感染等對癥治療后體溫恢復(fù)正常，之后仍間斷咳嗽、咯血痰，出現(xiàn)貧血來我院就診。

圖1 患者2019年9月25日胸部CT

入院查體：體溫36.8 ℃，心率104 次/min，呼吸20 次/min，血壓130/90 mmHg(1 mmHg≈0.133 kPa)，貧血貌，精神可，雙肺底可聞及細(xì)濕啰音，心率快，律齊，未聞及病理性雜音，腹平軟，肝脾不大，雙下肢不腫。血常規(guī)：白細(xì)胞5.17×109/L，中性粒細(xì)胞2.92×109/L，淋巴細(xì)胞1.73×109/L，紅細(xì)胞(RBC)3.15×1012/L，血紅蛋白(Hb)63 g/L，血小板268×109/L，凝血、肝腎功能、尿便常規(guī)、結(jié)核抗體、結(jié)核菌素試驗(OT)、腫瘤標(biāo)志物結(jié)果回報均無異常。肝腎超聲及相關(guān)免疫學(xué)檢查抗核抗體(ANA)譜、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(ANCA)、抗腎小球基底膜(anti-GBM)抗體等均為陰性，心臟彩超未見異常。肺功能示肺彌散量中度減低，殘氣量/肺總量正常。胸部CT示雙肺彌漫性磨玻璃密度影(見圖2)，部分似呈腺泡樣分布—考慮間質(zhì)炎癥。

圖2 患者2019年12月16日胸部CT

患者初步診斷為貧血，咯血原因待查。纖維支氣管鏡檢查結(jié)果示左、右主支氣管及其分支管腔內(nèi)可見散在棕黃色分泌物附著(見圖3)。支氣管肺泡灌洗液(BALF)外觀為棕黃色(見圖4)，BALF染色可見其中有大量吞噬含鐵血黃素的巨噬細(xì)胞(見圖5)。

圖3 纖維支氣管鏡檢查報告單

圖4 支氣管肺泡灌洗液

圖5 支氣管肺泡灌洗液染色病理報告

2 結(jié) 果

結(jié)合患者臨床特點及其化驗檢查，IPH診斷明確。予以靜脈滴注甲潑尼龍(天津金耀藥業(yè)，國家編碼XH02ABJ061B001010300933)40 mg/d，10 d后患者咳嗽減輕，無明顯咯血，復(fù)查胸部CT示雙肺彌漫性磨玻璃密度影較前明顯吸收(見圖6)。復(fù)查血常規(guī)：RBC 4.03×1012/L，Hb 80 g/L。復(fù)查肺功能：肺彌散量輕度減低，殘氣量/肺總量正常，改為口服甲潑尼龍(天津金耀藥業(yè)，國藥準(zhǔn)字H20103047，規(guī)格：4 mg)40 mg/d，出院，門診隨診。2 個月后甲潑尼龍減量，期間門診復(fù)查Hb已升至106 g/L，現(xiàn)仍在隨訪過程中。

圖6 2020年1月6日胸部CT

3 討 論

特發(fā)性肺含鐵血黃素沉著癥(IPH)是一種罕見的、只影響肺部的彌漫性肺泡內(nèi)出血性疾病(DAH)，IPH導(dǎo)致肺泡出血的機(jī)制目前尚不明確。IPH的診斷是排除性診斷，需與系統(tǒng)性紅斑狼瘡、IgA腎病、肺出血—急性腎炎綜合征、慢性心力衰竭等引起的繼發(fā)性肺含鐵血黃素沉著癥進(jìn)行鑒別[1-3]。IPH的組織病理學(xué)特征包括肺泡腔內(nèi)可見含有紅細(xì)胞或含鐵血黃素的巨噬細(xì)胞及Ⅱ型肺細(xì)胞增生，但并無壞死性血管炎、肉芽腫、免疫復(fù)合物肺間質(zhì)沉積或炎癥細(xì)胞浸潤[4]，反復(fù)發(fā)作的肺出血導(dǎo)致局部鐵超載，引起肺含鐵血黃素沉著。此外，血紅素和自由基的慢性氧化損傷可導(dǎo)致肺纖維化、慢性呼吸障礙，甚至終末期肺病[5]。

DAH在IPH中的病理生物學(xué)機(jī)制目前尚不清楚，現(xiàn)已提出基因、環(huán)境和過敏假說，但似乎沒有多大價值。目前對IPH中DAH的發(fā)生提出了一種新的發(fā)病機(jī)制假說，也就是最受臨床醫(yī)生歡迎的免疫學(xué)假說[6]。目前認(rèn)為DAH的病因是細(xì)胞因子和趨化因子如組胺、嗜酸性陽離子蛋白以及血管內(nèi)皮生長因子所誘導(dǎo)的肺毛細(xì)血管改變，這些因子促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞之間的間隙增大，導(dǎo)致紅細(xì)胞外滲而不會造成任何血管結(jié)構(gòu)的損傷。細(xì)胞因子由免疫細(xì)胞表達(dá)，如嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞，通常是由抗原刺激的，當(dāng)暴露于肺部或腸部的未知抗原刺激免疫細(xì)胞(如嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞)時，則會產(chǎn)生細(xì)胞因子。此外，IPH的整體免疫失調(diào)可以用來解釋這些個體易產(chǎn)生自身抗體和其他免疫介導(dǎo)疾病的原因[7-8]。目前已經(jīng)提出了一個新的名稱為免疫介導(dǎo)肺含鐵血黃素沉著癥，以關(guān)注DAH的免疫學(xué)原因[9-10]。

IPH典型的臨床表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的咳嗽、咯血及缺鐵性貧血，雙肺彌漫性浸潤影是其影像學(xué)特點。但大多數(shù)患者發(fā)病相對隱匿，無上述特征性表現(xiàn)。兒童的早期臨床表現(xiàn)通常是生長發(fā)育遲緩與原因不明的貧血，大多數(shù)成年人的初始表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作咳嗽、咯血。IPH臨床過程可分為急性期和慢性期。急性出血期的患者通常起病急，臨床表現(xiàn)為咳嗽、咯血、呼吸困難，有些患者可在急性發(fā)作后自然緩解；有些患者則出現(xiàn)反復(fù)發(fā)作，最終可致肺間質(zhì)纖維化。慢性期的患者通?？捎邢荨⒇氀驳缺憩F(xiàn)，并反復(fù)發(fā)作咳嗽、咯血、呼吸困難等癥狀[11-12]。

實驗室檢查特點為血常規(guī)表現(xiàn)為小細(xì)胞低色素性貧血，痰、胃液或肺泡灌洗液(BALF)中查見含鐵血黃素巨噬細(xì)胞及紅細(xì)胞可確定存在肺泡內(nèi)出血。IPH的胸部影像學(xué)表現(xiàn)無特征性，與疾病分期、出血量及出血頻度等相關(guān)。慢性期可呈蜂窩狀改變，以肺間質(zhì)纖維化為主；急性期由于肺出血則表現(xiàn)為磨玻璃樣滲出和實變影[13]。

本文報告患者為青年男性，其主要癥狀為反復(fù)咳嗽、咯血以及繼發(fā)性缺鐵性貧血；影像學(xué)檢查表現(xiàn)為雙肺彌散性浸潤性間質(zhì)肺炎改變；痰中有棕黃色顆粒；棕黃色的支氣管肺泡灌洗液染色發(fā)現(xiàn)大量吞噬含鐵血黃素的巨噬細(xì)胞，并且該患者肝腎超聲及相關(guān)的免疫學(xué)檢查(如ANA譜、ANCA、抗腎小球基底膜抗體等)均為陰性，心臟超聲未見異常，除外了血管性和血管炎性等特殊原因所致的DAH。因此可以診斷為成人特發(fā)性肺含鐵黃素沉著癥。診斷明確后，嚴(yán)格遵循該病的治療程序。

IPH患者在急性期要臥床休息，加強氧療，貧血嚴(yán)重者可采取輸血治療，并發(fā)感染者可行抗感染治療。皮質(zhì)類固醇不僅可控制急性癥狀，小劑量維持治療也可減少復(fù)發(fā)，是治療本病的一線用藥[14]。大約1/3的成人患者需要二線免疫抑制劑控制疾病[15]，也有研究嘗試過非常規(guī)療法，如脂質(zhì)體、來氟米特和間充質(zhì)干細(xì)胞移植[16]。目前IPH的主要用藥為糖皮質(zhì)激素及免疫調(diào)節(jié)劑，其中糖皮質(zhì)激素是治療IPH急性發(fā)作的首選藥。臨床上推薦潑尼松的起始治療劑量為1～1.5 mg· kg-1·d-1，維持治療2～3 個月，癥狀好轉(zhuǎn)后可逐漸減量，總的療程一般為0.5～2 年。對于激素效果不佳或者無效的患者，可用免疫抑制劑聯(lián)合治療，這樣可提高療效，減少激素用量及激素不良反應(yīng)，并且還可改善患者預(yù)后。目前免疫抑制劑應(yīng)用最多的是硫唑嘌呤。晚期患者可進(jìn)行肺移植，如果肺移植后IPH復(fù)發(fā)，可再次予以試用藥物治療[17]。