孫玉魯，蘇 芳，楊憲魯，李威威

（山東大學(xué)附屬醫(yī)院威海市立醫(yī)院皮膚科，山東 威海 264200）

銀屑?。╬soriasis）病因涉及皮膚損傷、免疫系統(tǒng)功能、遺傳易感性、病毒和細(xì)菌感染等多個(gè)方面。泛發(fā)性膿皰型銀屑病（GPP）是一種較為少見的類型，臨床癥狀較重，早期表現(xiàn)為淺表性膿皰，此后膿皰迅速增多，在摩擦、接觸等因素作用下潰破、糜爛，形成片狀皮損，累及全身皮膚[1]。同時(shí)，GPP多伴隨發(fā)熱、寒戰(zhàn)等全身癥狀，實(shí)驗(yàn)室檢查可見血沉加快、白細(xì)胞增多。兒童GPP發(fā)生率較低，但治療難度大，以往主要采用甲氨蝶呤、阿維A、生物制劑等治療，但尚無規(guī)范用藥方案及治療指南。環(huán)孢素A在血液病、自身免疫性疾病治療及器官移植后抗排異反應(yīng)方面應(yīng)用較廣，屬于強(qiáng)效免疫抑制劑，在GPP治療中獲得了較好成效[2]。本研究旨在分析環(huán)孢素A聯(lián)合阿維A治療兒童GPP的效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年6月-2021年6月山東大學(xué)附屬醫(yī)院威海市立醫(yī)院皮膚科收治的60例GPP患兒為研究對象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組與對照組，各30例。對照組男17例，女13例；年齡5～14歲，平均年齡（8.95±2.27）歲。觀察組男16例，女14例；年齡6～14歲，平均年齡（9.02±2.33）歲。兩組性別及年齡比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)，所有患者均知情同意，并簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：確診為GPP；年齡3～14歲；皮損面積＞50%，包括皰疹、糜爛、紅斑等；入院體溫37℃～39℃。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并感染性疾??；近1個(gè)月接受過GPP系統(tǒng)性治療，或使用過免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素；合并免疫、血液系統(tǒng)疾??；對阿維A或環(huán)孢素A過敏；智力、身體發(fā)育異常。

1.3 方法 兩組均予以常規(guī)治療，口服復(fù)方甘草酸苷（西安利君制藥有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字H20093006，規(guī)格：25 mg/片）抗炎、調(diào)節(jié)免疫，靜脈注射復(fù)合維生素B12（國藥集團(tuán)容生制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H41020633，規(guī)格：1 ml∶0.5 mg）促進(jìn)皮膚修復(fù)、增強(qiáng)抵抗力，皮膚干燥、膿皰干燥處涂抹凡士林，物理或藥物降溫等，予以患兒營養(yǎng)支持，注意監(jiān)測用藥不良反應(yīng)，每周進(jìn)行門診隨訪，測定患兒血脂、血壓、肝腎功能等指標(biāo)。對照組予以阿維A膠囊（重慶華邦制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20010126，規(guī)格：10 mg/粒）口服，0.5 mg/（kg·d），1次/d；紅斑消退后進(jìn)行維持治療，減量至0.3 mg/（kg·d），1次/d，連續(xù)治療8周，若未見病情加重、復(fù)發(fā)，可停藥。觀察組阿維A膠囊用法用量同對照組，聯(lián)合環(huán)孢素A膠囊（杭州中美華東制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H10960122，規(guī)格：25 mg/粒）治療，3～5 mg/（kg·d），分2 次口服，治療1 周后，減藥0.5 ～1 m g/（kg·d），此后每2～4周減量1次，直至1 mg/（kg·d），總療程為12周。

1.4 觀察指標(biāo) 比較兩組臨床療效、臨床相關(guān)指標(biāo)、皮損改善情況、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及復(fù)發(fā)情況。①臨床療效：依據(jù)治療后PASI評分對治療效果進(jìn)行評價(jià)，分為無效（PASI評分下降＜30%）、有效（PASI評分下降30%～59%）、顯效（PASI評分下降≥60%）3個(gè)等級；總有效率=（顯效+有效）/總例數(shù)×100%；②臨床相關(guān)指標(biāo)：記錄阿維A治療療程、退熱時(shí)間、紅斑消退時(shí)間、膿皰消退時(shí)間；③皮損改善情況：使用銀屑病面積與嚴(yán)重性指數(shù)（PASI）量表評估[3]，總分72分，評分與GPP癥狀嚴(yán)重程度呈正比；④實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：清晨空腹采血外周靜脈血2 ml，3000 r/min離心10 min制備血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法測定干擾素γ（IFN-γ）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）水平；⑤復(fù)發(fā)情況：隨訪6個(gè)月，急性炎性紅斑、密集小膿皰再次出現(xiàn)，形成“膿糊”狀皮損判定為GPP復(fù)發(fā)，記錄復(fù)發(fā)情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 27.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理本研究數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以（±s）表示，行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，行χ2檢驗(yàn)；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 觀察組治療總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組臨床療效比較[n（%）]

2.2 兩組臨床相關(guān)指標(biāo)比較 觀察組退熱時(shí)間、膿皰消退時(shí)間、紅斑消退時(shí)間、阿維A治療療程短于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組臨床相關(guān)指標(biāo)比較（±s ，d）

表2 兩組臨床相關(guān)指標(biāo)比較（±s ，d）

組別觀察組對照組n 30 30 tP退熱時(shí)間4.52±1.04 6.33±1.27 6.0395 0.0000膿皰消退時(shí)間16.22±2.39 21.41±2.68 7.9164 0.0000紅斑消退時(shí)間18.05±3.14 25.69±3.52 8.8713 0.0000阿維A治療療程85.60±4.11 96.71±4.89 9.5262 0.0000

2.3 兩組皮損改善情況及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較 觀察組治療后PASI評分低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；觀察組治療后IFN-γ、VEGF水平低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組皮損改善情況及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較（±s）

表3 兩組皮損改善情況及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較（±s）

組別 n PASI評分（分） IFN-γ（pg/ml） VEGF（pg/ml）觀察組對照組30 30 tP治療前13.26±1.32 13.08±1.37 0.5182 0.6063治療后3.07±0.85 5.24±1.06 8.7477 0.0000治療前43.81±3.02 44.15±3.08 0.4317 0.6675治療后15.23±2.06 20.98±2.41 9.9336 0.0000治療前210.32±21.49 208.95±20.70 0.2515 0.8023治療后100.24±13.69 126.38±14.02 7.3066 0.0000

2.4 兩組復(fù)發(fā)情況比較 觀察組復(fù)發(fā)率為10.00%（3/30），低于對照組的13.33%（4/30），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.1617，P=0.6876）。

3 討論

銀屑病病因復(fù)雜，由免疫介導(dǎo)、多基因遺傳控制，傷害性光學(xué)因素、理化因素接觸表皮后，抗炎性細(xì)胞因子、促炎性細(xì)胞因子失衡，角質(zhì)細(xì)胞活化，最終引發(fā)銀屑病病變[4]。根據(jù)臨床表現(xiàn)，可將該病分為尋常型、重癥型（關(guān)節(jié)病型、紅皮病型、膿皰型）等。其中，GPP發(fā)生率較低，屬于重癥銀屑病，好發(fā)于中年人群，少見于兒童，以高熱、皮膚紅斑、密集膿皰、關(guān)節(jié)紅腫等為典型癥狀，不具備傳染性，通常也不危及生命，但皮膚紅斑、瘙癢、膿皰等癥狀會對患者生活、學(xué)習(xí)、社交等產(chǎn)生嚴(yán)重負(fù)面影響，應(yīng)開展積極治療[5]。GPP無法根治，充分考慮到GPP患兒生理特點(diǎn)，臨床以改善皮損、控制癥狀為根本治療目的，在治療藥物選擇方面，應(yīng)綜合考慮長期用藥安全性及短期療效，盡量減少GPP復(fù)發(fā)率。成人GPP治療中阿維A應(yīng)用較廣，但在兒童用藥方面，其安全性仍有待證實(shí)，可能引發(fā)骨骺過早閉合、肌腱鈣化、骨質(zhì)增生等不良現(xiàn)象，且兒童用藥后，易出現(xiàn)黏膜干燥、皮膚干燥等不良反應(yīng)[6]。新型生物制劑治療兒童GPP，存在普及性差、價(jià)格昂貴、臨床應(yīng)用較少等不足。環(huán)孢素A可同時(shí)作用于體液免疫、細(xì)胞免疫，可抑制T淋巴細(xì)胞，是鈣調(diào)磷酸酶抑制劑，在GPP治療中，可將其作為一線免疫抑制劑[7]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組治療總有效率為93.33%，高于對照組的70.00%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；觀察組退熱時(shí)間、膿皰消退時(shí)間、紅斑消退時(shí)間、阿維A治療療程短于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），提示環(huán)孢素A聯(lián)合阿維A治療GPP患兒治療效果確切，可促進(jìn)膿皰、紅斑消退，緩解癥狀。分析認(rèn)為，阿維A適用于嚴(yán)重銀屑病、魚鱗病、角化性棘皮瘤、毛囊角化病、紅斑角化癥等疾病治療，可對表皮細(xì)胞增殖、分化產(chǎn)生促進(jìn)作用，屬于維甲酸類藥物，雖然單獨(dú)應(yīng)用效果欠佳，但利于GPP癥狀改善；環(huán)孢素A具有抗炎、抗真菌、抗寄生蟲等多種藥理作用，屬于鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑，口服給藥后，通過抑制活性T細(xì)胞增殖、調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞亞群比例等途徑，能夠抑制角質(zhì)細(xì)胞合成、增殖[8]?？诜h(huán)孢素A起效較快，可用于GPP“搶救”治療，能夠迅速改善臨床癥狀，保證GPP整體治療效果。本研究結(jié)果還顯示，觀察組治療后PASI評分低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；觀察組治療后IFN-γ、VEGF水平低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。研究認(rèn)為[9]，T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，與銀屑病的發(fā)生密切相關(guān)，INF-γ、白介素等多種致炎因子參與其中，刺激角蛋白表達(dá)，誘發(fā)角化不良、角質(zhì)形成細(xì)胞增殖等表現(xiàn)。VEGF可增加血管通透性、促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞分裂增生，直接影響皮膚角質(zhì)形成細(xì)胞表達(dá)，與銀屑病皮損處微血管增生密切相關(guān)。在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，應(yīng)用環(huán)孢素A治療，從GPP發(fā)病靶點(diǎn)出發(fā)，發(fā)揮環(huán)孢素A特殊藥理作用，可調(diào)控INF-γ、VEGF表達(dá)，提高臨床療效[10，11]。此外，兩組復(fù)發(fā)率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。有學(xué)者認(rèn)為[12]，聯(lián)合環(huán)孢素A治療的GPP患者1年內(nèi)復(fù)發(fā)率更高。但也有學(xué)者認(rèn)為[13]，環(huán)孢素A對兒童GPP復(fù)發(fā)率無明顯影響。受研究時(shí)間、樣本量等的限制，本研究僅對GPP患兒進(jìn)行了為期6個(gè)月的隨訪，未能深入探究其長期復(fù)發(fā)情況，仍存在一定不足。需要注意的是，在GPP患兒治療期間，雖然患兒對阿維A、環(huán)孢素A耐受性較好，但仍需定期進(jìn)行復(fù)查，包括血常規(guī)、肝功能、腎功能、尿酸、血脂等，警惕藥物嚴(yán)重不良反應(yīng)，同時(shí)，監(jiān)測患兒身高、體重增長情況，避免藥物治療影響其正常生長發(fā)育[14，15]。

綜上所述，環(huán)孢素A聯(lián)合阿維A治療GPP患兒治療效果確切，可促進(jìn)膿皰、紅斑消退，緩解癥狀，降低血管內(nèi)皮生長因子及細(xì)胞因子水平，提高整體治療效果，且不會增加復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，值得臨床應(yīng)用。