曾晚，劉從容，黃欣，王妍*

(北京大學(xué)第三醫(yī)院1.婦產(chǎn)科；2.病理科，北京 100191)

胎盤植入(placenta accreta)是一個(gè)組織病理學(xué)的術(shù)語，由產(chǎn)科醫(yī)生Irving和病理科醫(yī)生Hertig在1937年共同提出[1]，當(dāng)時(shí)主要描述了胎盤絨毛附著于子宮肌層表面的現(xiàn)象。2018年，國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(FIGO)將不同類型的胎盤種植異常統(tǒng)稱為Placenta accreta spectrum disorders(PAS)[2]，近年來國(guó)內(nèi)學(xué)者多使用中文“胎盤植入性疾病”進(jìn)行統(tǒng)一命名。病理學(xué)上根據(jù)胎盤絨毛侵入子宮壁的深度不同，將胎盤絨毛直接粘附于子宮肌層表面，尚未侵入肌層稱為胎盤粘連(placenta creta)；胎盤絨毛侵入子宮肌層稱為胎盤植入(placenta increta)，胎盤絨毛穿透子宮肌層至漿膜層或鄰近器官為穿透性胎盤植入(placenta percreta)。對(duì)于胎盤植入不同類型的定義，目前尚不完全統(tǒng)一[3]。例如，中國(guó)2015年的專家共識(shí)將胎盤絨毛侵犯子宮淺肌層診斷為胎盤粘連[4]，而FIGO和英國(guó)皇家婦產(chǎn)科協(xié)會(huì)則認(rèn)為只有徹底穿透漿膜面，即子宮漿膜不完整才能診斷穿透性胎盤植入[5-9]。

組織病理學(xué)診斷通常被認(rèn)為是疾病診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。目前，較為公認(rèn)的胎盤植入病理診斷標(biāo)準(zhǔn)為鏡下檢查發(fā)現(xiàn)底蛻膜完全或部分缺失，這一標(biāo)準(zhǔn)在臨床和組織病理學(xué)的研究中應(yīng)用廣泛。一項(xiàng)系統(tǒng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，約50%的胎盤植入隊(duì)列研究缺乏組織病理學(xué)診斷，僅依據(jù)臨床診斷進(jìn)行判斷[10]。18%～29%臨床診斷為PAS的病例，其病理標(biāo)本送檢后未得到相應(yīng)的證實(shí)[11]。此外，即使臨床與病理均診斷為PAS，二者所診斷的病變類型也可能不符，且通常表現(xiàn)為臨床診斷的程度較病理診斷的嚴(yán)重。本文通過對(duì)PAS病理分子機(jī)制和病理診斷的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期深入了解其發(fā)病機(jī)制，為提高臨床診斷的準(zhǔn)確性提供依據(jù)和參考。

一、病理分子機(jī)制

(一)底蛻膜缺失

PAS的發(fā)病機(jī)制尚不清楚。目前較為公認(rèn)的觀點(diǎn)是PAS發(fā)生與子宮的蛻膜化不全或缺失有關(guān)[12]。子宮內(nèi)膜甚至肌層的損失或者結(jié)構(gòu)異常是導(dǎo)致蛻膜化缺失的主要原因。子宮內(nèi)膜正常蛻膜化可阻止滋養(yǎng)層細(xì)胞的過度侵襲，抑制母體的免疫反應(yīng)。當(dāng)子宮內(nèi)膜或者肌層發(fā)生損傷時(shí)，子宮局部瘢痕形成，瘢痕部位內(nèi)膜缺失無法發(fā)生蛻膜化，瘢痕周圍的肌纖維常呈退變、玻璃樣變，伴纖維組織增生和炎細(xì)胞浸潤(rùn)[13]。同時(shí)，新生血管數(shù)量少，血流量減少伴血供不足，導(dǎo)致或促進(jìn)局部肌層永久性退化和再上皮化減少或缺失。當(dāng)胎盤附著于子宮瘢痕部位時(shí)，由于該部位蛻膜化不全或缺失，胎盤絨毛缺乏底蛻膜的屏障作用而與子宮肌層直接接觸，進(jìn)而發(fā)生PAS[14]。

(二)絨毛膜外滋養(yǎng)層細(xì)胞入侵

PAS中絨毛膜外滋養(yǎng)層細(xì)胞(extravillous trophoblast，EVT)侵入子宮壁的深度更深，細(xì)胞更加肥大，且數(shù)量更多。既往有學(xué)說認(rèn)為PAS是由于滋養(yǎng)層細(xì)胞生物學(xué)行為異常，過度侵襲所致[15]。但是，目前尚缺乏直接證據(jù)證明PAS患者滋養(yǎng)細(xì)胞侵襲能力增強(qiáng)。Kim等[16]學(xué)者的研究提示PAS患者EVT增殖指數(shù)和凋亡率與正常妊娠相比并無明顯差異。近年來，有學(xué)者認(rèn)為胎盤絨毛和滋養(yǎng)層細(xì)胞達(dá)到子宮深肌層甚至漿膜層的現(xiàn)象是繼發(fā)于蛻膜化失敗的現(xiàn)象[15]。當(dāng)子宮瘢痕伴隨肌層消失時(shí)，該部位子宮在增大的過程中可能發(fā)生瘢痕組織裂開，如果胎盤絨毛正好附著在相應(yīng)部位，胎盤絨毛組織即可通過裂隙達(dá)到或接近子宮深肌層甚至漿膜層。

EVT是由細(xì)胞滋養(yǎng)細(xì)胞經(jīng)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transition，EMT)而來，并通過侵入蛻膜基質(zhì)和子宮肌層內(nèi)1/3實(shí)現(xiàn)其功能[17]。有研究發(fā)現(xiàn)，與前置胎盤相比，妊娠晚期PAS患者EVT間葉表型特征更明顯，EMT相關(guān)基因表達(dá)更顯著[18]。正常妊娠EMT過程發(fā)生在早孕期，隨妊娠進(jìn)展，滋養(yǎng)細(xì)胞的EMT特征逐漸消失。PAS患者妊娠晚期滋養(yǎng)層細(xì)胞仍表現(xiàn)EMT特征，維持其侵襲和遷移能力[18]，提示滋養(yǎng)層細(xì)胞向間葉表型分化可能是促進(jìn)細(xì)胞遷移的重要原因。同時(shí)，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)絨毛膜外滋養(yǎng)層細(xì)胞和合體滋養(yǎng)層細(xì)胞中促侵襲因子表達(dá)上升，如表皮生長(zhǎng)因子受體、基質(zhì)金屬蛋白酶等[19-20]，抑制因子表達(dá)下降，如可溶性血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體-1(sFLT-1)、人表皮生長(zhǎng)因子受體-2(HER2)等[19，21]，且血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子和Endoglin等促血管生成相關(guān)因子表達(dá)增加，而Endostain和缺氧誘導(dǎo)因子-1α等抗血管生成蛋白表達(dá)下降[22]。

(三)血管重塑

正常妊娠時(shí)，子宮內(nèi)膜和內(nèi)1/3淺肌層的螺旋動(dòng)脈發(fā)生重塑。子宮深肌層的放射狀動(dòng)脈和弓形動(dòng)脈仍保持高度血管張力，使子宮循環(huán)始終處于高排低阻狀態(tài)，滿足胎兒的供血供氧需求。子宮瘢痕部位血管生成減少，循環(huán)受損。Flo等[23]通過對(duì)妊娠22～24周孕婦子宮血流量的研究發(fā)現(xiàn)，與前次陰道分娩孕婦相比，剖宮產(chǎn)病史女性的子宮血管阻力增加，血流量減少。PAS患者螺旋動(dòng)脈重塑不足，深層血管異常擴(kuò)張、重建，甚至新生血管形成[24-25]，常見于穿透性胎盤植入，導(dǎo)致嚴(yán)重產(chǎn)后出血和子宮切除。

二、病理標(biāo)本觀察與取材

PAS病理診斷的準(zhǔn)確性與標(biāo)本觀察和取材有密切關(guān)系。子宮切除標(biāo)本的觀察不僅需要在術(shù)后常規(guī)標(biāo)本取材時(shí)進(jìn)行，還應(yīng)當(dāng)在術(shù)中和術(shù)后即刻對(duì)子宮進(jìn)行觀察、留取圖像資料和規(guī)范描述。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，PAS術(shù)中所見到的血管特征，例如在子宮漿膜面與膀胱后壁之間穿行的橋接血管(bridging vessels)，在子宮切除標(biāo)本術(shù)后，即使是即刻檢查仍無法觀察到[11]。Dannheim等[26]和Jauniaux等[11]在標(biāo)本固定前、術(shù)后即刻檢查標(biāo)本和保留圖片信息，并進(jìn)行規(guī)范的文字記錄等，使得PAS的病理診斷效率和準(zhǔn)確率得到一定程度的提高。因?yàn)槭中g(shù)過程可能對(duì)子宮原有形態(tài)造成破壞，導(dǎo)致術(shù)后標(biāo)本形態(tài)失常，難以辨別原有解剖位置。此外，在標(biāo)本固定時(shí)應(yīng)注意，子宮標(biāo)本體積較大，直接固定可能導(dǎo)致固定不充分，進(jìn)而影響切片質(zhì)量；將標(biāo)本沿縱軸間隔2～3 cm連續(xù)分切，不僅可以觀察局部胎盤組織與肌層間的關(guān)系，還有利于組織充分固定。對(duì)于臨床已診斷或可疑PAS的標(biāo)本，應(yīng)結(jié)合術(shù)中和術(shù)后觀察盡可能全面取材包括胎盤、宮頸/子宮下段、侵襲交界面等。切開固定和全面取材，有助于提高取材質(zhì)量和病理診斷效率及準(zhǔn)確率。

小結(jié)，術(shù)中和術(shù)后即刻的圖像留取，對(duì)子宮標(biāo)本進(jìn)行全面整體的規(guī)范描述，縱行切開子宮標(biāo)本并對(duì)局部進(jìn)行觀察、圖像留取和描述，連續(xù)分切并充分固定，固定后標(biāo)本規(guī)范全面取材和制片，才能完成PAS標(biāo)本處理的完整流程。形態(tài)觀察和規(guī)范化描述需要臨床醫(yī)生和病理科醫(yī)生共同協(xié)作，才能有利于病理科醫(yī)生辨別解剖結(jié)構(gòu)和準(zhǔn)確診斷PAS及類型。

三、病理特征

(一)大體特征

當(dāng)有臨床表現(xiàn)、影像學(xué)資料及分娩時(shí)異常征象提示PAS時(shí)，產(chǎn)科醫(yī)生通常會(huì)對(duì)產(chǎn)后胎盤和(或)子宮標(biāo)本進(jìn)行細(xì)致檢查。結(jié)合PAS的大體特征及術(shù)中所見，目前對(duì)于PAS的分級(jí)包括2019年FIGO提出的病理分級(jí)[6]和2020年美國(guó)腹部放射學(xué)會(huì)和歐洲泌尿生殖器放射學(xué)會(huì)提出的臨床分級(jí)[27]。FIGO病理分級(jí)系統(tǒng)針對(duì)子宮切除標(biāo)本：Grade 1指的是胎盤與子宮肌層界限尚清晰，子宮肌層無變?。籊rade 2指胎盤與子宮界面不規(guī)則，但未累及子宮肌層的外1/4，即淺表侵犯；Grade 3指深部侵襲，3A指子宮漿膜面完整，3D為子宮漿膜面破裂但無子宮之外組織的侵犯，3E為累及子宮外結(jié)構(gòu)。

PAS的大體特征與送檢標(biāo)本的類型有關(guān)。如為胎盤在位子宮切除標(biāo)本，且圖像資料清晰、標(biāo)本留取規(guī)范完整，即可進(jìn)行相應(yīng)的臨床和病理分級(jí)。植入性或穿透性胎盤植入可以表現(xiàn)為胎盤組織包裹在漿膜內(nèi)，或子宮漿膜面可見迂曲增粗的新生血管。切開后可見子宮前壁肌層變薄，局部甚至缺乏肌層。需要注意的是，標(biāo)本固定可引發(fā)子宮肌壁的收縮、使得某些植入性胎盤懸浮于子宮標(biāo)本切緣，由此導(dǎo)致穿透性胎盤植入的誤診[27]。結(jié)合取材前留取的完整影像學(xué)資料有助于正確判斷。若為胎盤分離后的子宮標(biāo)本，宮腔內(nèi)?？梢姵鲅?、粗糙部位，提示胎盤種植于此處，有時(shí)可見滯留的絨毛結(jié)構(gòu)。如果只將胎盤組織送檢，可見胎盤底板斷裂、胎盤母體面結(jié)構(gòu)破壞及絨毛小葉缺失等現(xiàn)象，有時(shí)還可在胎盤母體面檢出白色子宮肌層樣組織[28]。送檢標(biāo)本為胎盤時(shí)可能會(huì)在胎盤底板上發(fā)現(xiàn)子宮平滑肌纖維，這一異常組織學(xué)表現(xiàn)稱為底板肌纖維(basal plate myometrial fibers，BPMF)，其臨床意義仍存在較大爭(zhēng)議。有學(xué)者認(rèn)為這是一種隱性胎盤粘連(occult placenta accreta)[29]，也有學(xué)者將其看作是區(qū)別于PAS的一種異常表現(xiàn)，是再次妊娠發(fā)生PAS的高危因素[30]。

(二)鏡下特征

1.PAS的基本特征：PAS組織病理學(xué)特征是底蛻膜的部分或完全缺失[12]，這也是目前大部分研究所采用的病理診斷標(biāo)準(zhǔn)。正常胎盤著床部位的生理結(jié)構(gòu)包括胎盤底板絨毛、羅氏纖維層、尼氏纖維層和蛻膜層。底蛻膜缺失主要基于PAS手術(shù)后胎盤著床部位的鏡下觀察，即絨毛組織和子宮肌層之間存在局灶或大面積底蛻膜缺失，包括胎盤絨毛直接附著于子宮淺肌層的區(qū)域，或者二者之間僅存在一層纖維素層和中間型滋養(yǎng)層細(xì)胞[31-32]。這也與既往認(rèn)為鏡下必須明確觀察到絨毛組織錨定和粘附在子宮肌層才能診斷為PAS有一定差別[1]。也有學(xué)者提出，只要鏡下觀察到蛻膜不連續(xù)或完全缺失，即使尼氏纖維層和羅氏纖維層均正常存在也可以診斷PAS[28]。對(duì)于胎盤粘連，通常只能獲得胎盤標(biāo)本，難以觀察到典型的“底蛻膜缺失”，較難得到病理診斷的支持。Jauniaux等[6]認(rèn)為，目前的病理分級(jí)僅適用于全子宮切除標(biāo)本。另外，對(duì)“底蛻膜缺失”的不同定義及描述，導(dǎo)致研究中PAS的發(fā)生率存在差異。

2.PAS的其他特征：絨毛膜外滋養(yǎng)層細(xì)胞：正常妊娠時(shí)，間質(zhì)EVT僅浸潤(rùn)子宮內(nèi)膜和內(nèi)1/3肌層(也稱為接合區(qū))，隨后融合形成多核滋養(yǎng)巨細(xì)胞(multinucleated trophoblast giant cells，MNGC)并喪失侵襲和遷移能力[33]。而血管內(nèi)EVT則重塑接合區(qū)子宮螺旋動(dòng)脈。PAS中，EVT不再局限于子宮肌層內(nèi)1/3，而是出現(xiàn)在深肌層，甚至達(dá)到或超過漿膜層。較多研究發(fā)現(xiàn)PAS子宮肌層內(nèi)EVT的數(shù)量及密度增加，而MNGC的數(shù)量卻減少[16，25]。有研究報(bào)道，在×100倍鏡下觀察，每個(gè)視野內(nèi)，PAS組EVT細(xì)胞數(shù)為平均38個(gè)，MNGC約為平均15個(gè)；非PAS組EVT細(xì)胞和MNGC分別為平均19個(gè)及10個(gè)；PAS組患者局部EVT相對(duì)數(shù)量增加且密度高，但兩組MNGC差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[16]。但由于母胎界面細(xì)胞成分極其復(fù)雜，植入部位母體組織變薄，EVT的絕對(duì)數(shù)量計(jì)數(shù)非常困難。EVT總數(shù)在PAS患者與正常妊娠相比是否有絕對(duì)數(shù)量的增加，仍存在爭(zhēng)議。

血管重塑：子宮螺旋動(dòng)脈重塑是維持正常妊娠的重要環(huán)節(jié)。組織學(xué)研究提示，PAS患者胎盤種植部位缺乏蛻膜的區(qū)域，螺旋動(dòng)脈重塑數(shù)量減少，子宮深肌層內(nèi)血管異常擴(kuò)張[24-25]。螺旋動(dòng)脈重塑不足與子宮的瘢痕組織血管數(shù)量減少、血供不足有關(guān)[24]。Tantbirojn等[24]指出評(píng)估血管重塑時(shí)，觀察到埋于玻璃樣基質(zhì)中的EVT將血管全周徑的平滑肌完全取代時(shí)為重塑完成，否則稱為重塑不良。2012年，有學(xué)者對(duì)組織病理學(xué)上的子宮螺旋動(dòng)脈重塑進(jìn)行量化，以便于進(jìn)行評(píng)價(jià)和比較，具體為：在距離種植部位2.5 mm內(nèi)進(jìn)行取材，每個(gè)材塊上觀察5條螺旋動(dòng)脈，以螺旋動(dòng)脈壁內(nèi)滋養(yǎng)細(xì)胞浸潤(rùn)狀態(tài)、血管內(nèi)皮細(xì)胞滋養(yǎng)細(xì)胞取代、血管周圍平滑肌細(xì)胞破壞和纖維素樣物質(zhì)沉積的表現(xiàn)進(jìn)行計(jì)分[25]。Chantraine等[34]對(duì)13例胎盤在位子宮切除標(biāo)本進(jìn)行了研究，結(jié)果提示PAS病例胎盤種植部位血管數(shù)量減少50%～60%，但平均管徑更粗大，約為對(duì)照組管徑的1.5倍，其總面積在子宮內(nèi)膜面所占比例與正常對(duì)照組相似[(14±2)% vs.(12±2)%，P=0.48]。這一現(xiàn)象可能有助于理解PAS雖然存在螺旋動(dòng)脈重塑不足，但是與子癇前期不同，PAS雖然常常合并產(chǎn)后出血，但較少出現(xiàn)胎兒生長(zhǎng)受限、小于孕齡兒等圍產(chǎn)兒不良結(jié)局。有研究觀察到PAS靜脈管腔內(nèi)有EVT和破碎的絨毛組織[29]，但對(duì)于PAS是否存在靜脈系統(tǒng)血管重建，目前仍有較大爭(zhēng)議。

近年來，PAS的發(fā)病率正在逐漸上升，組織病理學(xué)是目前診斷PAS的金標(biāo)準(zhǔn)。但由于疾病自身的特征導(dǎo)致術(shù)中在位胎盤與術(shù)后胎盤離體后的組織形態(tài)特征可能差異明顯，以及手術(shù)本身對(duì)子宮和胎盤標(biāo)本的破壞使得取材部位和送檢組織受限，因此常常會(huì)出現(xiàn)臨床過度診斷，而病理則容易漏診的情況。術(shù)中及術(shù)后聯(lián)合巨檢，規(guī)范留存影像資料及專業(yè)描述，提高取材的準(zhǔn)確性，結(jié)合顯微鏡檢查結(jié)果的正確解讀，將大大提高病理診斷的準(zhǔn)確性。同時(shí)期待未來對(duì)PAS的病理特點(diǎn)進(jìn)行更為深入的研究，從而能為更精準(zhǔn)診斷和臨床診療提供幫助。