王靜楠，郝曉瑩，張海濤，李東燕，任藝婷

(1.山西醫(yī)科大學(xué)，太原 030000；2.山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院婦產(chǎn)科，太原 030000)

1905年Kendle[1]首次報(bào)道了原發(fā)性甲狀腺功能減退癥與性早熟和骨齡延遲之間的關(guān)系，1960年Wyk等[2]將甲狀腺功能減退、同性性早熟、骨齡延遲為特征的一組綜合征定義為Van Wyk-Grumbach綜合征(Van Wyk-Grumbach Syndrome，VWGS)。VWGS常發(fā)生在患有原發(fā)性甲狀腺功能減退癥而長(zhǎng)期未經(jīng)治療的青少年中，其臨床表現(xiàn)為甲狀腺功能減退面容、溢乳、陰道不規(guī)則流血、卵巢及睪丸異常增大、身材矮小、骨齡發(fā)育延遲、腋毛陰毛缺如等，并伴有卵巢多房囊性改變以及垂體瘤樣增生。上述臨床癥狀在開(kāi)始甲狀腺素替代治療后不久會(huì)得到明顯改善[3]。本文報(bào)道1例VWGS患者的病例資料，并對(duì)相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行整理分析，以期提高對(duì)該疾病的認(rèn)識(shí)，減少誤診、漏診和過(guò)度治療。

一、病例資料

患兒，女，13歲，因“右下腹部陣發(fā)性疼痛3 d，加劇2 d”于2021年3月7日就診于山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院急診科?；颊呦底阍马槷a(chǎn)兒，出生時(shí)身長(zhǎng)正常，出生體重4 200 g。月經(jīng)初潮年齡為12歲，月經(jīng)不規(guī)則，周期30～60 d，經(jīng)期3～7 d，經(jīng)量正常，無(wú)痛經(jīng)。月經(jīng)初潮后乳房開(kāi)始發(fā)育，無(wú)溢乳現(xiàn)象發(fā)生。近1年其父母注意到患兒發(fā)育遲緩，身高無(wú)明顯增加，體重呈進(jìn)行性增加?；純焊赣H身高180 cm，母親身高160 cm，1姐1妹均發(fā)育正常，目前沒(méi)有同患兒類似情況發(fā)生。對(duì)患兒進(jìn)行體格檢查：身高130 cm，體重41 kg，身材矮小，體型肥胖，智力正常，痛苦面容，皮膚蒼白，眉毛無(wú)脫落，無(wú)脫發(fā)；甲狀腺無(wú)腫大，質(zhì)軟，無(wú)結(jié)節(jié)；雙側(cè)乳房發(fā)育Tanner Ⅲ級(jí)[4]，無(wú)溢乳；腋毛缺如；下腹部膨隆，腹壁緊張，肝脾肋下未觸及，下腹正中可觸及一巨大包塊，上界達(dá)臍上2橫指，兩側(cè)達(dá)腋前線，固定，不活動(dòng)；下腹部壓痛陽(yáng)性，右下腹反跳痛陽(yáng)性；外陰發(fā)育幼女型，陰毛缺如?；?yàn)血常規(guī)提示：白細(xì)胞計(jì)數(shù)11.78×109/L，中度貧血63 g/L。婦科超聲檢查：可見(jiàn)雙側(cè)附件區(qū)囊實(shí)性包塊，內(nèi)含多個(gè)分隔反射，左側(cè)大小約89.5 mm×53.6 mm，右側(cè)大小約143.0 mm×102.2 mm；右側(cè)囊實(shí)性包塊下方可見(jiàn)約71.6 mm×44.6 mm實(shí)性低回聲區(qū)；子宮上方可見(jiàn)液性暗區(qū)，范圍約86.1 mm×81.6 mm，直腸窩積液深度約22.5 mm，考慮雙側(cè)卵巢囊腫、右側(cè)卵巢囊腫蒂扭轉(zhuǎn)、盆腹腔積血可能。根據(jù)患兒病史、體征、實(shí)驗(yàn)室及輔助檢查考慮右側(cè)卵巢囊腫蒂扭轉(zhuǎn)決定急診行剖腹探查術(shù)，術(shù)中可見(jiàn)盆腹腔血性腹水約500 ml，子宮大小5 cm×4 cm，表面光滑，色澤正常，右側(cè)卵巢囊腫連同右側(cè)輸卵管共同逆時(shí)針扭轉(zhuǎn)720°，表面呈紫黑色，大小約18 cm×15 cm，其上可見(jiàn)破口，約3 cm×3 cm；左側(cè)卵巢形成囊腫，大小約9 cm×7 cm，呈多房，表面光滑，色灰白，左側(cè)輸卵管被動(dòng)拉長(zhǎng)，遂行右側(cè)附件切除術(shù)及左側(cè)卵巢囊腫剝除術(shù)。術(shù)后回報(bào)入院時(shí)CA125為253.4 U/ml。術(shù)后病理報(bào)告為：左側(cè)卵巢囊腫呈多房囊性，囊內(nèi)含淡黃色清亮液，考慮多發(fā)濾泡囊腫；右側(cè)附件送檢卵巢、輸卵管彌漫出血壞死，考慮卵巢、輸卵管蒂扭轉(zhuǎn)病理改變；右側(cè)卵巢囊腫呈多房囊實(shí)性，內(nèi)含血性液體。

由于術(shù)后病理檢查報(bào)告提示為卵巢濾泡囊腫，隨即行性激素及甲狀腺功能檢查發(fā)現(xiàn)，血清泌乳素(PRL)220.06 nmol/L，F(xiàn)SH 7.95 U/L，LH 0.14 U/L，E224.00 pmol/L，睪酮(T)0.01 nmol/L以及血清促甲狀腺激素(TSH)>0.049 5 U/L、血清游離甲狀腺素(FT4)2.13 pmol/L、血清游離三碘甲狀原氨酸(FT3)3.15 pmol/L，甲狀腺球蛋白(TG)0.03 ng/ml、抗甲狀腺球蛋白抗體(TG-AB)52.60 U/ml。垂體MRI顯示蝶鞍擴(kuò)大，鞍底明顯下陷，鞍內(nèi)可見(jiàn)不規(guī)則異常信號(hào)，范圍約1.83 cm×1.42 cm×1.01 cm；神經(jīng)垂體略受壓后移；視交叉及垂體柄略受壓移位；考慮腺垂體體積增大?；純合瘸霈F(xiàn)陰道不規(guī)則流血之后乳房開(kāi)始發(fā)育，目前乳房發(fā)育Tanner Ⅲ級(jí)，腋毛陰毛缺如，考慮是患兒體內(nèi)高FSH水平導(dǎo)致多個(gè)卵泡發(fā)育，體內(nèi)產(chǎn)生高E2水平從而導(dǎo)致陰道流血和乳房發(fā)育，但T濃度為0.01 nmol/L，所以表現(xiàn)為腋毛陰毛缺如，結(jié)合術(shù)后病理報(bào)告、垂體MRI、性激素水平及甲狀腺功能，術(shù)后診斷為VWGS，由于主治醫(yī)生對(duì)VWGS認(rèn)識(shí)程度不足，未行骨齡測(cè)定。術(shù)后給予患兒左旋甲狀腺素片12.5 μg/d替代治療，1周后調(diào)整用量至25 μg/d。治療1月后復(fù)查血清FT4濃度為7.4 pmol/L、FT3濃度為7.07 pmol/L、TSH 0.037 8 U/L、PRL 72.86 nmol/L，甲狀腺超聲提示甲狀腺?gòu)浡圆∽?，考慮橋本甲狀腺炎合并甲狀腺功能減退癥?，F(xiàn)對(duì)患兒長(zhǎng)期進(jìn)行隨訪，并根據(jù)病情及時(shí)調(diào)整左旋甲狀腺素片用量。

二、討論

甲狀腺功能減退癥是兒童最常見(jiàn)的內(nèi)分泌疾病之一，其常見(jiàn)的病因是自身免疫性甲狀腺炎，以橋本甲狀腺炎多見(jiàn)[5]?；加性l(fā)性甲狀腺功能減退癥的兒童常表現(xiàn)為青春期發(fā)育遲緩和身材矮小，但很少會(huì)導(dǎo)致性早熟。VWGS是繼發(fā)于原發(fā)性甲狀腺功能減退癥的一種罕見(jiàn)臨床表現(xiàn)。由于本例患兒身材矮小，甲狀腺功能檢查及甲狀腺超聲提示橋本甲狀腺炎合并甲狀腺功能減退癥，必須與兒童矮小癥中的生長(zhǎng)激素缺乏癥(Growth hormone deficiency，GHD)[6]相互鑒別。GHD發(fā)病機(jī)制目前尚不清楚，可能是由于垂體前葉合成和分泌生長(zhǎng)激素不足，或者生長(zhǎng)激素結(jié)構(gòu)異常、受體基因突變等從而導(dǎo)致生長(zhǎng)發(fā)育遲緩。GHD患兒出生時(shí)身長(zhǎng)和體重正常，多在2～3歲后與同齡兒童差異顯著，生長(zhǎng)速度不超過(guò)4～5 cm/年，在青春期前可表現(xiàn)為第二性征缺如[6]。因GHD患者常表現(xiàn)為低FSH水平且不會(huì)出現(xiàn)陰道流血及乳房發(fā)育，與本例患兒的臨床特征不相符，故本患兒不考慮為GHD。

本例患兒甲狀腺功能低下、身材矮小、陰道不規(guī)則流血、乳房發(fā)育、腋毛陰毛缺如同時(shí)伴有雙側(cè)卵巢囊性改變，更傾向于VWGS。VWGS可發(fā)生于不同年齡，但多見(jiàn)于青春期女性，通常表現(xiàn)為FT4減少，PRL、E2及TSH升高，被認(rèn)為是一種由FSH介導(dǎo)的青春期前反應(yīng)[7]，目前，對(duì)VWGS的病理生理機(jī)制尚不完全清楚，其中，學(xué)者們認(rèn)為長(zhǎng)期未經(jīng)治療的原發(fā)性甲狀腺功能減退癥扮演重要角色。長(zhǎng)期甲狀腺功能減退會(huì)導(dǎo)致卵巢過(guò)度刺激，進(jìn)而刺激卵巢多房囊腫的形成，其機(jī)制包括：(1)TSH、FSH和LH都是雙鏈二聚體糖蛋白，在結(jié)構(gòu)上存在相似之處，即α亞基結(jié)構(gòu)相同，而β亞基結(jié)構(gòu)不同，因此垂體反饋機(jī)制間存在重疊作用，缺乏特異性[1，8]，導(dǎo)致FSH水平升高，繼發(fā)卵巢多房囊腫改變；同時(shí)有研究表明，在嚴(yán)重甲狀腺功能減退癥中高TSH水平可直接作用于FSH受體，對(duì)性腺產(chǎn)生類似FSH樣作用進(jìn)而刺激卵巢多房囊腫的形成[9]。另外，Anasti等[10]研究發(fā)現(xiàn)，重組人TSH與FSH受體相互作用刺激腺苷磷酸環(huán)化酶的活化，重組的TSH對(duì)FSH具有競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用，表明TSH和FSH均通過(guò)FSH受體發(fā)揮作用，臨床中導(dǎo)致卵巢多發(fā)囊腫改變。(2)TSH可能通過(guò)刺激顆粒細(xì)胞中的甲狀腺核受體，使卵巢對(duì)促性腺激素敏感性增加[11]。TSH也可以通過(guò)直接刺激卵巢FSH受體導(dǎo)致卵泡募集、卵巢囊腫、雌激素水平升高[12]，該病例中沒(méi)有雌激素水平的升高，可能與切除右側(cè)卵巢后采血有關(guān)，但體內(nèi)仍有高水平FSH并且是導(dǎo)致患兒卵巢多房囊腫的直接原因。

VWGS也常被誤診為垂體泌乳素瘤，是因?yàn)樵趪?yán)重的原發(fā)性甲狀腺功能減退癥中，甲狀腺激素水平降低會(huì)喪失對(duì)下丘腦的反饋抑制作用，導(dǎo)致促甲狀腺激素釋放激素(TRH)水平增加，從而引起垂體前葉TSH活性代償性增加，導(dǎo)致垂體增生[13]，可在此類患者中發(fā)現(xiàn)垂體增生及相應(yīng)的形態(tài)學(xué)改變，該患兒垂體MRI提示垂體體積增大，考慮與低甲狀腺激素所致的垂體增生有關(guān)。垂體增大壓迫垂體柄可能擾亂下丘腦對(duì)PRL分泌的抑制調(diào)控，TRH可刺激PRL和TSH分泌，當(dāng)甲狀腺激素水平較低時(shí)，TRH增加促進(jìn)PRL分泌[14]，導(dǎo)致此類患者PRL顯著增高。PRL分泌過(guò)量會(huì)降低促性腺激素釋放激素(GnRH)脈沖頻率，促進(jìn)FSH分泌和抑制LH，這可能解釋了患兒FSH和LH水平的不一致[15]。

CA125和甲胎蛋白等腫瘤標(biāo)志物升高也可見(jiàn)于VWGS中，這可能與卵巢囊腫分泌增加、腹膜刺激、長(zhǎng)期甲狀腺功能減退或清除延遲有關(guān)[16]。當(dāng)青春期前后兒童或年輕女性出現(xiàn)雙側(cè)或單側(cè)增大的卵巢囊腫時(shí)應(yīng)考慮進(jìn)行甲狀腺激素檢查，雖然腫瘤標(biāo)志物可能幫助評(píng)估惡性腫瘤，但年輕女性在其他情況(如子宮內(nèi)膜異位癥、輸卵管卵巢膿腫等其他良性疾病)下也會(huì)出現(xiàn)CA125水平升高[14]，腫瘤標(biāo)志物升高不應(yīng)單獨(dú)作為年輕患者卵巢切除的指標(biāo)。因此，當(dāng)青春期前后兒童或年輕女性出現(xiàn)卵巢囊腫時(shí)應(yīng)根據(jù)患者癥狀體征、實(shí)驗(yàn)室檢查及影像學(xué)檢查，在排除潛在內(nèi)分泌疾病后綜合做出診斷，避免不必要的手術(shù)或藥物治療[17]。

本例患兒出現(xiàn)右下腹陣發(fā)性疼痛3 d，加劇2 d，查體可見(jiàn)腹壁緊張，下腹部巨大包塊，右下腹壓痛及反跳痛陽(yáng)性，同時(shí)婦科超聲提示右側(cè)卵巢囊實(shí)性腫物，考慮右側(cè)卵巢囊實(shí)性包塊蒂扭轉(zhuǎn)，腫物直徑>10 cm，選擇行開(kāi)腹探查手術(shù)。術(shù)中可見(jiàn)右側(cè)卵巢囊腫連同右側(cè)輸卵管共同逆時(shí)針扭轉(zhuǎn)720°，表面呈紫黑色，大小約18 cm×15 cm，結(jié)合患兒發(fā)生右下腹疼痛3 d，考慮右側(cè)附件扭轉(zhuǎn)后導(dǎo)致血運(yùn)受損，卵巢功能開(kāi)始出現(xiàn)急劇下降[18]，遂行右側(cè)附件切除術(shù)及左側(cè)卵巢囊腫剝除術(shù)。關(guān)于卵巢囊腫蒂扭轉(zhuǎn)的術(shù)中處理，有學(xué)者提出，卵巢具有來(lái)自卵巢-子宮血管和盆底血管的雙重血液供應(yīng)保護(hù)，卵巢呈現(xiàn)暗紫色可能是繼發(fā)于靜脈充血而不是缺血，而且，卵巢的外觀顏色與卵巢的功能無(wú)關(guān)，復(fù)位后的卵巢功能可高達(dá)92%[18]。兒童婦科惡性疾病約占兒童所有癌癥類型的3%，其中，兒童卵巢惡性腫瘤僅占兒童所有惡性腫瘤的1%，目前惡性卵巢腫瘤在兒童中的真實(shí)發(fā)病率尚不清楚[19]，最常導(dǎo)致兒童卵巢扭轉(zhuǎn)的病變通常是良性的[20]。Oltmann等[21]在對(duì)114例卵巢扭轉(zhuǎn)病例進(jìn)行回顧性分析后指出，在兒童群體中，扭轉(zhuǎn)后的卵巢總體惡變率為1.8%；由于卵巢扭轉(zhuǎn)發(fā)生惡變率低，且具有惡變的卵巢在手術(shù)中比較明顯，因此只有具有明確惡性病變的臨床證據(jù)時(shí)，才考慮進(jìn)行前期的卵巢切除[22]。雖然卵巢切除后可降低壞死性卵巢殘留的發(fā)病率，然而，卵巢扭轉(zhuǎn)發(fā)生后并沒(méi)有證據(jù)表明保留卵巢與隨后并發(fā)癥發(fā)生率的增加有關(guān)[18]，因此，在尚不能明確扭轉(zhuǎn)卵巢是否仍存在功能時(shí)，應(yīng)提倡保護(hù)卵巢功能的保留卵巢復(fù)位手術(shù)。Burns等[17]也提到不切除卵巢既不會(huì)增加術(shù)后發(fā)病率，也不會(huì)導(dǎo)致再次手術(shù)可能。該病例手術(shù)治療中，因未考慮到可能為功能性腫瘤，同時(shí)患兒已腹痛3 d，右側(cè)卵巢囊腫直徑18 cm，表面破潰，考慮右側(cè)卵巢功能嚴(yán)重受損，扭轉(zhuǎn)復(fù)位后血栓發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)極高，遂行右側(cè)附件切除；但左側(cè)卵巢囊腫外觀呈多房囊性變，表面光滑，如果考慮到為功能性腫瘤，術(shù)中可不必行囊腫剝除術(shù)，卵巢囊腫穿刺保守處理即可，能夠更好保護(hù)卵巢功能。

VWGS的確切病理生理機(jī)制尚不清楚，容易被誤診為卵巢囊腫、垂體瘤等其他疾病，當(dāng)兒童和青春期女性出現(xiàn)急腹癥及卵巢多房或多囊性改變時(shí)，應(yīng)考慮到VWGS，并進(jìn)行內(nèi)分泌學(xué)科會(huì)診，一旦確診應(yīng)終生甲狀腺素替代治療，隨著甲狀腺功能的恢復(fù)，其他癥狀均能得到改善，可避免不必要的手術(shù)治療；如果可疑卵巢囊腫蒂扭轉(zhuǎn)行急診手術(shù)時(shí)，應(yīng)綜合評(píng)估卵巢情況，病情允許時(shí)選擇保守性的卵巢復(fù)位手術(shù)，術(shù)后再追加甲狀腺素，可能會(huì)有更理想的治療效果。