鄒天浩 吳雨菲 尹青華 孫樹俊 楊 東△

（華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協(xié)和醫(yī)院1 疼痛科，2 麻醉與危重病研究所；武漢 430000；3 寧波市第一醫(yī)院疼痛科，寧波 315000）

國際疼痛學會(International Association for the Study of Pain, IASP)將神經(jīng)病理性疼痛(neuropathic pain, NP)定義為由軀體感覺系統(tǒng)損傷或疾病引起的疼痛[1]。根據(jù)損傷部位或疾病解剖位置可分為周圍神經(jīng)病理性疼痛和中樞神經(jīng)病理性疼痛，臨床上以周圍神經(jīng)病理性疼痛(peripheral neuropathic pain, pNP)較為常見，常見類型有三叉神經(jīng)痛、帶狀皰疹后神經(jīng)痛、痛性糖尿病周圍神經(jīng)病變、枕神經(jīng)痛及術后神經(jīng)痛等。NP 的常見特征是特定神經(jīng)分布區(qū)域內(nèi)的持續(xù)性或陣發(fā)性的自發(fā)性疼痛，疼痛通常被描述為刀割樣、燒灼樣、閃電樣等，臨床上常伴有痛覺敏感、感覺異常及肌肉痙攣等表現(xiàn)。有些神經(jīng)病理性疼痛通常與觸發(fā)因素有關（如刷牙、咀嚼等）[2]。

肉毒桿菌毒素(botulinum toxin, BTX)是由革蘭氏陽性厭氧菌肉毒桿菌產(chǎn)生的神經(jīng)毒性物質(zhì)。自發(fā)現(xiàn)以來，肉毒桿菌毒素一直被認為是最強大的毒素之一。傳統(tǒng)上將BTX 分為A、B、C、D、E、F、G七型，其中以A 型肉毒毒素BTX-A 毒性最強。研究發(fā)現(xiàn)BTX-A 通過抑制骨骼肌神經(jīng)肌肉接頭釋放乙酰膽堿致骨骼肌弛緩性麻痹和自主神經(jīng)功能障礙，BTX-A 可用于治療慢性頭面部及骨骼肌疼痛，對NP的治療也在臨床應用中取得一定成果[3,4]。隨著人口老齡化和疼痛相關社會經(jīng)濟負擔加重，人們對疼痛的關注度也逐漸增加，隨之增加的是對疼痛治療手段及效果的關注與討論。

本文通過檢索Pubmed、Cochrane、CBM 和中國知網(wǎng)(CNKI)，主要對2016 年至2022 年國內(nèi)外BTX-A 治療pNP 的相關文獻進行歸納總結，從BTX-A 的注射方式、劑量、有效時長、不良反應等角度分析并討論其機制、有效性及安全性等，以期為臨床醫(yī)師在BTX-A 治療pNP 的臨床工作中提供幫助和指導。

一、機制

BTX-A 是一種雙鏈蛋白，其中輕鏈有活性，而重鏈沒有活性。一般來說，肌肉收縮的必要條件是乙酰膽堿與運動終板的乙酰膽堿受體結合。正常的乙酰膽堿胞吐過程需要可溶性N-乙基馬來酰亞胺敏感性因子附著蛋白受體(soluble N-ethylmaleimide-sensitive factor attachment protein receptors,SNAREs)參與。BTX-A 的輕鏈作為一種依賴性的內(nèi)切蛋白酶可切割細胞內(nèi)的SNAREs，而這種切割可干擾SNAREs 介導的蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)運和神經(jīng)遞質(zhì)釋放，阻斷了神經(jīng)肌肉接頭處的肌肉神經(jīng)支配，從而導致弛緩性麻痹[3,5]。長期以來，BTX-A 的鎮(zhèn)痛作用被認為是其對肌肉的松弛作用，然而近年來的多項研究表明BTX-A 存在獨立于肌松作用之外的鎮(zhèn)痛機制，這些成果可能為我們對BTX-A 作用于外周和中樞神經(jīng)機制的進一步探索提供幫助和指導。

1. BTX-A 可減輕神經(jīng)炎性反應

Chen 等[6]通過對三叉神經(jīng)痛小鼠模型的研究，發(fā)現(xiàn)BTX-A 可通過抑制同側(cè)小膠質(zhì)細胞的活化，同時抑制Toll 樣受體-2 及髓系分化因子下游的上調(diào)和促炎因子的表達，減輕小鼠三叉神經(jīng)痛及焦慮樣行為。王漢森等[7]通過建立坐骨神經(jīng)損傷大鼠模型發(fā)現(xiàn)，BTX-A 通過抑制P2X7 受體的表達促進小膠質(zhì)細胞M2 極化并抑制小膠質(zhì)細胞M1 極化，進而促進抗炎因子白介素-10 (interleukin-10, IL-10)的釋放并抑制促炎因子腫瘤壞死因子-α (tumor necrosis factor-alpha, TNF-α)和白介素-6 (IL-6)的釋放，減輕神經(jīng)炎性反應，得以明顯緩解神經(jīng)病理性疼痛。Yu 等[8]建立脊髓損傷小鼠模型，并通過對比單獨使用BTX-A 或米諾環(huán)素和聯(lián)合使用BTX-A 與米諾環(huán)素的作用效果，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合使用BTX-A 與米諾環(huán)素通過促進沉默信息調(diào)節(jié)因子2 相關酶1 (silent information regulator 1, SIRT1)通路的表達，使細胞核因 子-κB (nuclear factor-kappa B, NF-κB)、P53 蛋 白和磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositide 3-kinases,PI3K)/蛋白激酶B (protein kinase B, PKB/AKT)失活，減輕炎癥反應和氧化應激，相對于單獨使用BTX-A 或米諾環(huán)素進一步增強神經(jīng)病理性疼痛的治療效果。

2. 其他機制

實驗研究發(fā)現(xiàn)，BTX-A 還可減少降鈣素相關基因肽(calcitonin gene-related peptide, CGRP)釋放，并影響瞬時受體電位香草酸亞型1 (transient receptor potential vanilloid 1, TRPV1)途徑，從而減輕疼痛[9]。還有研究表明，BTX-A 可以通過改變鈉通道的興奮性而影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元神經(jīng)遞質(zhì)的分泌和運輸?shù)?，進而改善疼痛程度[10]。除此以外，有研究通過單側(cè)外周肢體注射低劑量BTX-A 觀察到對側(cè)疼痛感覺變化及中樞系統(tǒng)突觸樣相關蛋白-25 (synaptosomal-associated protein 25, SNAP-25)的改變。有研究認為BTX-A 具有逆向軸突運輸功能，從外周運輸?shù)街袠猩窠?jīng)并作用于SNAP-25，從而起到鎮(zhèn)痛作用[11]。

二、BTX-A 對不同pNP 的治療應用

1. 帶狀皰疹后神經(jīng)痛(postherpetic neuralgia, PHN)

9%～34%的帶狀皰疹病人會發(fā)生PHN，多見于老年人，其年發(fā)病率為3.9～42.0/10 萬[2]。多項研究表明，PHN 病人可通過局部皮內(nèi)或皮下注射BTX-A 有效緩解皮膚的痛覺異常問題，研究過程中BTX-A 的常用總量不超過100 U，而且多為單次注射。其中有研究還觀察到注射BTX-A 后β-內(nèi)啡肽與P 物質(zhì)以及一些炎癥因子較注射前減少[12～14]。

伴隨癥狀（如瘙癢、麻木等）也是困擾病人的因素之一。Gharib 等[15]在BTX-A 治療頑固性皮膚瘙癢的研究中納入了4 名PHN 病人，在疼痛及瘙癢區(qū)域進行BTX-A 真皮下注射。以瘙癢癥狀的改善程度作為主要結果，給藥后疼痛和瘙癢均有緩解。但因該試驗并非以PHN 等神經(jīng)病理性疼痛病人為主要研究對象，因此該結果的參考價值有限，有待進一步的研究。

Chen 等[16]通過隨機對照試驗比較了脈沖射頻術和BTX-A 皮下注射的治療效果，研究結果顯示兩種治療方式的臨床效果相當，但脈沖射頻術更適合大范圍疼痛病人，對于有燒灼樣痛的病人更傾向于選擇BTX-A 治療，且BTX-A 相對更經(jīng)濟、簡單。

Li 等[17]對7 項PHN 相關隨機對照試驗進行了薈萃分析，試驗中采用了利多卡因與BTX-A作對照。結果顯示，BTX-A 對PHN 的療效優(yōu)于利多卡因，且治療之間的不良事件發(fā)生率沒有差異。另一項研究將BTX-A 與曲安奈德治療PHN 的療效進行對比，結果顯示BTX-A 的效果更佳[18]。

2. 痛性糖尿病周圍神經(jīng)病變(painful diabetic peripheral neuropathy, PDPN)

PDPN 可見于16%的已診斷糖尿病病人，是糖尿病最常見的慢性并發(fā)癥之一[2]。Salehi 等[19]在一項隨機對照試驗中將總量100 U 的 BTX-A 皮內(nèi)注射到干預組受試者的腿部，每個點注射0.1 ml (8.33 U)，注射1 周后對比對照組有明顯差異，結果顯示注射BTX-A 的病人疼痛和睡眠質(zhì)量都獲得明顯改善。另外有兩項研究分別在動物和人體上觀察到單側(cè)應用BTX-A 可使雙側(cè)肢體的疼痛減輕，其中臨床試驗還提示BTX-A 對于PDPN 引起的鈍感及冷感無明顯改善效果[20,21]。

Xu 等[22]針對PDPN 的介入治療發(fā)表了一篇系統(tǒng)性綜述，分析了10 項相關的隨機臨床試驗、8 項系統(tǒng)評價/薈萃分析和5 項以疼痛為主要結果的PDPN 介入方式的觀察性研究。通過對證據(jù)的級別劃分，建議下肢PDPN 選擇脊髓電刺激治療（證據(jù)級別1B+）、針灸或注射BTX-A（證據(jù)級別2B+/1B+）可作為PDPN 的輔助治療。

3. 三叉神經(jīng)痛

三叉神經(jīng)痛多發(fā)病于成年及老年人，高峰年齡在48～59 歲，年發(fā)病率為3～5/10 萬[2]。Park 等[23]總結了2017 年之前BTX-A 治療三叉神經(jīng)痛的相關文獻，包括三項隨機對照試驗和三項其他研究，結果表明BTX-A可以減輕疼痛、改善病人的生活質(zhì)量，但因不同研究的給藥量、注射方式等不盡相同，所以仍需要進一步的研究。

Zhang 等[24]將BTX-A 單次給藥和重復給藥進行對比，其中重復給藥組接受2 次BTX-A 治療，每次50～70 U，總量100～140 U，單次給藥組BTX-A劑量為70～100 U。研究結果表明，兩組的治療效果、注射方式、不良反應等未見明顯差異，但單次給藥的療效持續(xù)時間要久于重復給藥，造成這種差異的原因不排除是不同的給藥劑量和給藥次數(shù)，因此仍需更多的試驗研究去驗證。

Yoshida 等[25]對28 名三叉神經(jīng)痛病人進行BTX-A 注射治療，其中16 名病人為皮下或黏膜下注射，另外12 名病人注射至翼腭神經(jīng)節(jié)周圍。該研究為多次注射，每次注射的平均總劑量為(43.1±5.3) U。疼痛程度及發(fā)作頻率均較前改善，而且通過對比顯示翼腭神經(jīng)節(jié)周圍注射較皮下注射效果好。而另一項通過翼腭神經(jīng)節(jié)周圍注射BTX-A 治療頑固性三叉神經(jīng)痛病人的研究則是以不良事件作為主要結果，在研究過程中有6 名病人出現(xiàn)了不良反應，包括注射部位疼痛或腫脹、吞咽困難等，但均可自行緩解。試驗結果表明三叉神經(jīng)痛病人在翼腭神經(jīng)節(jié)局部注射BTX-A 是安全的治療方式，由于該試驗樣本量較小，仍需進一步大樣本前瞻性研究加以證明[26]。

De la Torre Canales 等[27]綜合分析了9 項BTX-A治療三叉神經(jīng)痛安全性和有效性的研究，最常見的不良反應是暫時的局部無力、注射部位壓痛和咀嚼時的輕微不適，研究報告了多數(shù)不良反應可自發(fā)消退，而部分因高劑量或多次注射引起的相關不良反應未見明確數(shù)據(jù)證明是否恢復。可以得出結論：低劑量注射和單次注射BTX-A 治療具有良好的耐受性和安全性。建議今后進行單次注射和多次注射、低劑量與高劑量BTX-A 治療效果的對比研究。

4.復雜性區(qū)域疼痛綜合征(complex regional pain syndrome, CRPS)

CRPS 是一種由創(chuàng)傷性損傷引起的慢性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，年患病率為5.4～26.2 人/10 萬，通常表現(xiàn)為異常性疼痛、痛覺過敏、皮膚溫度變化和水腫。研究表明，CRPS 的機制與外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)敏化以及自主神經(jīng)功能障礙有關[28]。Lessard 等[29]的一項研究中納入了20 名經(jīng)2 次或2 次以上神經(jīng)阻滯治療后疼痛緩解無效的CRPS 病人，研究采用多次多點皮下注射的方法，在每1 cm2單元格注射10 U的BTX-A，每月1 次，平均每人注射9 次，研究發(fā)現(xiàn)第9 次注射后疼痛達到最大緩解。近年1 篇關于BTX-A 治療CRPS 病人的病例報告報道了采用關節(jié)內(nèi)注射BTX-A 也可獲得一定的療效，該病例將100 U BTX-A 注入盂肱關節(jié)內(nèi)，1 個月后觀察到病人疼痛減輕，且效果持續(xù)了4 個月以上[30]。

Yoo 等[31]采用腰交感神經(jīng)阻滯的方法為兩組下肢CRPS 病人分別注射了75 U BTX-A 和局部麻醉藥。相比局部麻醉藥組，BTX-A 組在給藥1～3個月后疼痛緩解明顯，且足溫升高持續(xù)3 個月左右。

5. 枕神經(jīng)痛

大多數(shù)表現(xiàn)為枕部痛的頭痛常因枕神經(jīng)痛引起，而85%的枕神經(jīng)痛病人疼痛是單側(cè)的，90%的病人疼痛分布區(qū)域在枕大神經(jīng)，10%的在枕小神經(jīng)。疼痛可為持續(xù)性或陣發(fā)性刺痛，也可放射至同側(cè)額顳部及眶周[32]。近年一項研究納入了8 名頑固性枕神經(jīng)痛病人，在患側(cè)枕大神經(jīng)與枕小神經(jīng)支配區(qū)域交叉處作三角形，在各頂點及中心皮下各注射5 U BTX-A（共20 U），2 周后疼痛可獲得明顯緩解，并可持續(xù)至12 周后[33]。Ryu 等[34]通過超聲引導對54 名病人行枕神經(jīng)阻滯，其中27 名病人注射BTX-A 50 U，治療后4、8 和24 周的效果較局部麻醉藥組明顯更佳。Marcolla 等[35]的研究中納入了29 名枕大神經(jīng)痛病人，予以壓痛點BTX-A 皮下注射，每名病人平均總劑量(35.96±12.89) U。結果發(fā)現(xiàn)病人疼痛程度改善了75%左右，疼痛發(fā)作頻率亦下降，其中20%的病人疼痛完全緩解，且效果持續(xù)了至少1 個月。

6. 術后神經(jīng)痛

術后神經(jīng)痛的發(fā)生率因手術種類不同而差異較大，其中以截肢、開胸手術和冠脈旁路術后發(fā)生率最高，可達30%～50%[2]。Layeeque 等[36]將100 U BTX-A 均勻地注射至22 名病人的胸大肌、前鋸肌和腹直肌中，病人均接受了乳房切除術，相對于對照組病人，注射BTX-A 的病人術后鎮(zhèn)痛劑的使用明顯減少。但研究者更偏向于BTX-A 通過減輕胸大肌痙攣緩解疼痛。而Gabriel 等[37]以BTX-A 通過調(diào)節(jié)神經(jīng)肽并抑制神經(jīng)源性炎癥緩解疼痛為研究基礎，在30 名乳房切除術后病人中隨機選擇15 名進行40 U BTX-A 胸大肌內(nèi)注射。研究結果表明，相對于既往常用的75～100 U 的注射劑量，低劑量BTX-A 也可降低乳房切除術后的疼痛。但該研究隨訪時長較短，且未進行不同劑量之間治療效果的對照，所以不能確定低劑量BTX-A 是否療效更佳。

7. 癌痛

由癌癥本身引起或抗癌治療導致的癌癥疼痛也是BTX-A 的適應證之一，國內(nèi)pNP 相關最新共識將癌痛也包含在內(nèi)[2]。韓國的2 名病人在化療后因腫瘤侵犯腰肌引起劇烈疼痛，診治醫(yī)師考慮除了局部的肌肉相關疼痛之外還存在神經(jīng)受損引起的疼痛，在阿片類強效鎮(zhèn)痛藥無效的前提下行腰肌阻滯分別注射了75 U 和100 U 的肉毒素，結果顯示BTX-A 可有效緩解癌癥侵襲引起的疼痛，并且該效果持續(xù)了9～12 周[38]。除了腫瘤侵襲引起的相關疼痛外，接受手術或放療的癌癥病人可能會在放療或手術部位出現(xiàn)持續(xù)性疼痛。在Rostami 等[39]的研究中，8 名手術或化療后的癌痛病人接受了BTX-A 肌內(nèi)或皮下注射治療，幾乎所有人疼痛獲得改善，且治療效果持續(xù)到12 周以后。

Mittal 等[40]經(jīng)篩選后對64 篇與BTX-A 和癌痛相關的文獻進行了最終分析，其中17 篇描述了BTX 治療術后或放射后癌癥病人疼痛的效果。皮下、皮內(nèi)或肌肉注射BTX-A 或BTX-B 可有效緩解癌癥病人因手術或放療導致的肌肉痙攣性疼痛以及神經(jīng)病理性疼痛，而且相比強效鎮(zhèn)痛劑，BTX 的不良反應更少且研究中沒有出現(xiàn)嚴重不良反應。綜上所述，BTX-A 治療可能是改善癌痛病人疼痛的一種安全有效的治療方式。

三、討論

BTX-A 常見注射至皮內(nèi)或皮下，部分研究或病例報告提示BTX-A 可注射至神經(jīng)周圍、關節(jié)腔內(nèi)等部位起效，由于缺少高級別證據(jù)而無法確定相關注射方式的療效，只能為BTX-A 治療神經(jīng)痛提供新的研究路線?，F(xiàn)有的研究還缺乏BTX-A 不同劑量或濃度之間的療效對比，常用總劑量為每病人100～200 U 或每注射點2.5～5.0 U，以至于無法判斷最高安全限值和最低有效劑量或濃度。另外，單次或多次注射之間效果的研究對比也缺乏相關的高級別證據(jù)。

記錄治療前后效果的評估方式多采用視覺模擬評分法(visual analogue scale, VAS)評分、數(shù)字評分法(numerical rating scale, NRS)評分、匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)(Pittsburgh sleep quality index, PSQI)評分等。國內(nèi)最長隨訪時間常設置為3 個月，國外多為6 個月，而不同的隨訪時長可能影響有效時長的統(tǒng)計分析。根據(jù)隨訪時長及效果的統(tǒng)計，BTX-A 的治療效果多持續(xù)4～6 個月，隨訪時間之后的長期效果無法判斷，可以此作為進一步研究的突破點。

多項臨床試驗還監(jiān)測到疼痛相關物質(zhì)（P 物質(zhì)、CGRP、β-內(nèi)啡肽等）及促炎因子（IL-6、IL-1β 等）在注射BTX-A 后減少，這種監(jiān)測結果與BTX-A 可以改善神經(jīng)炎癥及減少致痛因子的機制是一致的。不良事件的發(fā)生也是BTX-A 治療效果的一項重要指標，常見局部無力、注射部位壓痛等，但多在注射后的幾周內(nèi)消失，可見是一種比較安全的治療方式。

從研究結果來看，近幾年的相關研究大多數(shù)支持BTX-A 對NP 的治療是有效的，而BTX-A 對于伴隨癥狀的治療效果有待進一步研究。BTX-A 在不同pNP 臨床治療的效果并非一致。Wei 等[41]經(jīng)過篩選后對10 項BTX-A 治療pNP 的隨機對照試驗進行薈萃分析，結果顯示三叉神經(jīng)痛和PHN 效果最好。根據(jù)現(xiàn)有的文獻研究，BTX-A 用于枕神經(jīng)痛、CRPS、癌痛等疾病的臨床試驗較少。相對而言，BTX-A 治療三叉神經(jīng)痛、PHN 和PDPN 的隨機對照試驗較多，推薦的級別也較高。Datta Gupta 等[42]對近15 年的文獻進行Meta 分析后，表明BTX-A治療大部分NP 是有效且安全的，但仍不推薦BTX-A作為NP 的一線治療方式，也無法確定BTX-A 是否具有成為一線治療的潛能。

四、結論

研究支持BTX-A 對三叉神經(jīng)痛、PHN 和PDPN的治療是有效的，而對枕神經(jīng)痛、CRPS、術后神經(jīng)痛及癌痛等是可能有效的。BTX-A 注射治療是一種較安全且耐受性較好的治療方式，且相對于其他介入手段成本更低、更簡單，可作為pNP 的一種輔助治療。在未來的發(fā)展中，建議完善更規(guī)范且更精細的多中心、大樣本研究以進一步探索BTX-A 治療pNP 的安全性、有效性及潛能。

利益沖突聲明：作者聲明本文無利益沖突。