黃萬(wàn)斌 張 雨 宗佳濱 肖哲曼△

（1 武漢大學(xué)人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，武漢 430060；2 華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，武漢 430022）

頭痛是一種高發(fā)病率的致殘性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，也是臨床病人常見(jiàn)的主訴之一，給病人帶來(lái)了極大的精神痛苦以及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[1]。根據(jù)2018 年國(guó)際頭痛協(xié)會(huì)制訂的第三版國(guó)際頭痛疾病分類 (the international classification of headache disorders, 3rd edition, ICHD-3)，頭痛可分為原發(fā)性頭痛、繼發(fā)性頭痛與痛性腦神經(jīng)病、其他面部疼痛和其他頭痛[2]。盡管經(jīng)過(guò)多年研究，多種頭痛的發(fā)病機(jī)制依舊不明，治療方法比較局限，需要探索新的機(jī)制以及相關(guān)的治療靶點(diǎn)。

Iliあ等[3]使用體內(nèi)雙光子成像技術(shù)研究蛛網(wǎng)膜下腔腦脊液 (cerebrospinal fluid, CSF) 流入和流經(jīng)腦間質(zhì)的情況，發(fā)現(xiàn)了一種全新的腦內(nèi)液體運(yùn)輸途徑。根據(jù)其與淋巴系統(tǒng)功能的相似性，將其命名為大腦的“類淋巴系統(tǒng)”。大腦類淋巴系統(tǒng)可以清除腦實(shí)質(zhì)溶質(zhì)以及代謝廢物，對(duì)維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)起到了重要作用。阿爾茨海默病、腦卒中、創(chuàng)傷性腦損傷等疾病都已知與大腦類淋巴系統(tǒng)功能障礙有關(guān)[4～6]，然而其與頭痛的關(guān)系知之甚少。神經(jīng)遞質(zhì)和炎癥在頭痛發(fā)病機(jī)制中扮演了重要角色[7]，大腦類淋巴系統(tǒng)可促進(jìn)神經(jīng)遞質(zhì)的運(yùn)輸，其功能紊亂可導(dǎo)致神經(jīng)炎癥[8,9]。此外，睡眠障礙是頭痛與大腦類淋巴系統(tǒng)功能障礙的共同誘因[10,11]。以上均提示頭痛與大腦類淋巴系統(tǒng)之間存在一定聯(lián)系。本文主要圍繞偏頭痛、卒中相關(guān)性頭痛以及腦外傷后頭痛三種常見(jiàn)頭痛，討論大腦類淋巴系統(tǒng)損害作為頭痛潛在機(jī)制的概念模型。以期填補(bǔ)現(xiàn)有知識(shí)的空白，為頭痛的研究與治療提供新的方向。

一、大腦類淋巴系統(tǒng)

大腦類淋巴系統(tǒng)已經(jīng)在動(dòng)物模型中進(jìn)行了深入的研究。大腦類淋巴系統(tǒng)的解剖結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)是腦小血管壁與血管周圍星形膠質(zhì)細(xì)胞末端共同包繞形成的血管周圍間隙 (perivascular space, PVS)。蛛網(wǎng)膜下腔的CSF 沿著皮質(zhì)表面動(dòng)脈和穿支動(dòng)脈的血管周圍間隙進(jìn)入腦實(shí)質(zhì)，在星形膠質(zhì)細(xì)胞足突末端的水通道蛋白-4 (aquaporin-4, AQP4) 的作用下與腦實(shí)質(zhì)中的間質(zhì)液 (interstitial fluid, ISF) 發(fā)生交換，隨后沿靜脈旁血管周圍間隙回流至蛛網(wǎng)膜下腔[3]，硬腦膜淋巴管通過(guò)大腦類淋巴系統(tǒng)從相鄰的蛛網(wǎng)膜下腔吸收CSF，輸送CSF 至頸深淋巴結(jié) (deep cervical lymph node, dcLN)[12]，構(gòu)成了大腦類淋巴系統(tǒng)的液體運(yùn)輸途徑。有效清除中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的可溶性蛋白質(zhì)和代謝物，尤其是以β-淀粉樣蛋白 (amyloid β-protein,Aβ) 和tau 蛋白為代表的神經(jīng)毒性化合物，是大腦類淋巴系統(tǒng)公認(rèn)的核心作用[13]。在AQP4 基因敲除的小鼠中，觀察到間質(zhì)溶質(zhì)的清除明顯受損[3]，說(shuō)明AQP4 對(duì)于大腦類淋巴系統(tǒng)功能的完整性起到了重要的作用。除此之外，大腦類淋巴系統(tǒng)還作為多種化合物的運(yùn)輸途徑，如葡萄糖、脂質(zhì)、氨基酸、炎癥因子和神經(jīng)調(diào)節(jié)劑[8,9]。有許多因素可以影響大腦類淋巴系統(tǒng)的功能，衰老、睡眠障礙等狀態(tài)可以抑制大腦類淋巴系統(tǒng)介導(dǎo)的物質(zhì)清除[11,14]；腦小血管病、創(chuàng)傷性腦損傷、腦卒中等疾病也會(huì)使大腦類淋巴系統(tǒng)的運(yùn)作受到顯著影響[15～17]。

目前，醫(yī)學(xué)影像學(xué)技術(shù)已被廣泛用于類淋巴系統(tǒng)的研究。通過(guò)鞘內(nèi)注射釓基造影劑 (gadolinium-based contrast agent, GBCA) 或靜脈注射同位素等方式，可以直接觀察CSF的流動(dòng)，顯示CSF和ISF的交換過(guò)程。使用擴(kuò)散張力成像分析血管周圍空間指數(shù) (diあusion tension imaging analysis with the perivascular space,DTI-ALPS) 可以通過(guò)非侵入性的方式評(píng)估大腦類淋巴系統(tǒng)的功能。影像學(xué)技術(shù)的應(yīng)用推進(jìn)了大腦類淋巴系統(tǒng)可視化的進(jìn)程[18～20]。大腦類淋巴系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)示意圖見(jiàn)圖1。

圖1 大腦類淋巴系統(tǒng)結(jié)構(gòu)示意圖[21]

二、大腦類淋巴系統(tǒng)功能損害與頭痛的聯(lián)系

1. 偏頭痛

皮質(zhì)擴(kuò)散性抑制 (cortical spreading depression, CSD)是一種緩慢傳播的神經(jīng)去極化波，短暫性的興奮后是長(zhǎng)達(dá)數(shù)分鐘的腦電活動(dòng)抑制。CSD 會(huì)改變細(xì)胞內(nèi)外離子的濃度梯度，使得能夠激活傷害感受器物質(zhì)的細(xì)胞外濃度短暫增加，并促進(jìn)腦實(shí)質(zhì)中誘導(dǎo)型一氧化氮合酶 (inducible nitric oxide synthase, iNOS) 和環(huán)氧合酶2 (cyclooxygenase 2, COX2)的產(chǎn)生，同時(shí)激活與頭痛發(fā)病相關(guān)的神經(jīng)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，被認(rèn)為是偏頭痛先兆的潛在電生理機(jī)制[22]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的最新證據(jù)表明，CSD 可迅速誘導(dǎo)大腦皮質(zhì)表面的血管周圍間隙幾乎完全閉合，并在30 分鐘內(nèi)緩慢恢復(fù)，研究者還觀察到腦實(shí)質(zhì)內(nèi)注射的熒光物質(zhì)從皮質(zhì)清除到血管周圍間隙的速率降低，說(shuō)明CSD 可通過(guò)閉合血管周圍間隙損害大腦類淋巴系統(tǒng)的流動(dòng)，提示了大腦類淋巴系統(tǒng)與偏頭痛之間的聯(lián)系[23]。這說(shuō)明CSD 是一種調(diào)控大腦類淋巴系統(tǒng)流動(dòng)的潛在機(jī)制，先兆偏頭痛病人大腦皮質(zhì)中的類淋巴系統(tǒng)功能可能發(fā)生了改變。

降鈣素基因相關(guān)肽 (calcitonin gene-related peptide, CGRP) 是一種具有擴(kuò)張血管作用的神經(jīng)肽。三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)中的CGRP 被認(rèn)為是頭痛，尤其是偏頭痛發(fā)生和進(jìn)展的關(guān)鍵因素。偏頭痛發(fā)作期間，血管周圍三叉神經(jīng)傳入處釋放CGRP，導(dǎo)致神經(jīng)源性炎癥和血管擴(kuò)張。其與炎癥介質(zhì)的相互作用使傳入神經(jīng)纖維致敏，從而增強(qiáng)神經(jīng)元活性，最終驅(qū)動(dòng)中樞敏化。CGRP 還可以通過(guò)延髓水平三叉神經(jīng)脊束核 (trigeminal nucleus caudalis, TNC) 向中央投射釋放，促進(jìn)傷害性二級(jí)神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的激活。在小腦、下丘腦等中樞部位存在CGRP受體分布，其在中樞的作用也被逐漸證實(shí)[24]。但由于CGRP不能輕易穿過(guò)血腦屏障 (blood brain barrier, BBB)，CGRP 從大腦到血液中的清除路徑至今尚未明確。Risch 等[25]將CGRP 制劑應(yīng)用到大鼠暴露的頂葉硬腦膜上，收集大鼠頸靜脈血和枕大池中的CSF 并測(cè)定CGRP 濃度，發(fā)現(xiàn)大鼠頸靜脈血漿中的 CGRP 水平與基線相比稍有升高，在CSF 中CGRP 濃度增加了3 倍，說(shuō)明腦膜處的CGRP 可以排出至靜脈血漿以及CSF。流入CSF 中的CGRP 可能被硬腦膜淋巴管從相鄰的蛛網(wǎng)膜下腔吸收。Dux 等[26]用氯化鉀刺激大鼠硬腦膜后，腦脊液中CGRP 濃度比血漿中高出5 倍，并且使用利多卡因麻醉三叉神經(jīng)節(jié)可以減少CSF 中CGRP 的增加。表明該實(shí)驗(yàn)CSF 中增加的CGRP，有一部分由三叉神經(jīng)傳入中樞處釋放，即延髓水平的TNC。然而由于BBB 的存在，延髓的血管無(wú)法清除CGRP。因此TNC 中的CGRP 可能經(jīng)過(guò)PVS 流入CSF。這些研究結(jié)果提示大腦類淋巴系統(tǒng)是CGRP 的潛在清除路徑之一。

另一方面，流行病學(xué)的研究證據(jù)和臨床表現(xiàn)中的密切關(guān)系，均強(qiáng)調(diào)了偏頭痛與睡眠障礙的相關(guān)性。良好的睡眠對(duì)急性偏頭痛發(fā)作具有治療作用，睡眠不足則是常見(jiàn)的偏頭痛誘因[27]。失眠人群的偏頭痛患病率高于正常人群，偏頭痛的發(fā)生頻率以及疼痛強(qiáng)度也更高，某些睡眠障礙，如快速眼動(dòng)睡眠行為障礙 (rapid eye movement sleep behavior disorder,RDB)，還能增加頭痛相關(guān)殘疾的發(fā)生率[28]。同時(shí)，大量研究已經(jīng)證明睡眠障礙與大腦類淋巴系統(tǒng)存在相關(guān)性：大腦類淋巴系統(tǒng)受晝夜節(jié)律控制，在睡眠狀態(tài)下，隨著中樞去甲腎上腺素水平的下降，細(xì)胞外空間擴(kuò)大，產(chǎn)生的組織間低阻力加快了大腦類淋巴系統(tǒng)中的液體流動(dòng)。大腦類淋巴系統(tǒng)在睡眠以及麻醉狀態(tài)下表現(xiàn)活躍，而在清醒狀態(tài)下則被抑制。睡眠剝奪會(huì)降低大腦類淋巴系統(tǒng)的功能，增加神經(jīng)毒性物質(zhì)的積累[21,29]。Zhang 等[30]發(fā)現(xiàn)在慢性睡眠中斷模型中，大腦類淋巴系統(tǒng)介導(dǎo)的物質(zhì)清除能力降低，代謝廢物積累。同時(shí)與野生型小鼠相比，水通道蛋白(aquaporin-4, AQP4)缺失加重了慢性睡眠中斷模型中的大腦類淋巴系統(tǒng)功能損害、Aβ 和Tau 蛋白的沉積。上述研究證明了睡眠障礙對(duì)大腦類淋巴系統(tǒng)的影響，以及AQP4 在大腦類淋巴系統(tǒng)功能中的作用。Olsson 等[31]通過(guò)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在維持慢波睡眠 (slow wave sleep, SWS) 的情況下，連續(xù) 5 ～ 8 晚的睡眠剝奪對(duì)Aβ 沉積、神經(jīng)元損傷和星形膠質(zhì)細(xì)胞激活的 CSF 生物標(biāo)志物沒(méi)有影響，說(shuō)明SWS 的存在是睡眠狀態(tài)下大腦類淋巴系統(tǒng)功能得以活躍的關(guān)鍵一環(huán)。神經(jīng)影像學(xué)的研究表明，RDB 的嚴(yán)重程度與持續(xù)性植物狀態(tài)(persistent vegetative state, PVS) 的擴(kuò)散能力成負(fù)相關(guān)[32]。這些研究提示了RDB 等睡眠障礙可能通過(guò)影響大腦類淋巴系統(tǒng)功能進(jìn)而影響偏頭痛。

綜上所述，這些證據(jù)均支持大腦類淋巴系統(tǒng)在偏頭痛發(fā)病機(jī)制中起到了關(guān)鍵作用：CSD 作為偏頭痛先兆的基礎(chǔ)，激活了三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)，引起神經(jīng)炎癥以及CGRP 等神經(jīng)肽的釋放。CSD 導(dǎo)致的暫時(shí)性大腦類淋巴系統(tǒng)功能損傷阻滯偏頭痛相關(guān)神經(jīng)肽以及炎癥因子的清除，從而促進(jìn)偏頭痛的發(fā)生。大腦類淋巴系統(tǒng)在睡眠狀態(tài)下的清除能力增強(qiáng)，可能解釋了睡眠對(duì)急性偏頭痛的恢復(fù)作用。而睡眠中斷作為常見(jiàn)的偏頭痛誘因，引起大腦類淋巴系統(tǒng)清除障礙，可能會(huì)限制偏頭痛相關(guān)的細(xì)胞外興奮性和炎癥性化學(xué)物質(zhì)的清除并促進(jìn)其積累，從而刺激局部皮質(zhì)過(guò)度興奮，導(dǎo)致偏頭痛的病理生理學(xué)。同時(shí)偏頭痛病人經(jīng)常伴隨睡眠障礙，長(zhǎng)期睡眠障礙致使大腦類淋巴系統(tǒng)功能進(jìn)一步受損，誘導(dǎo)更多神經(jīng)毒性物質(zhì)的積累，從而加重偏頭痛甚至使頭痛慢性化。

另外有臨床研究表明，偏頭痛病人無(wú)大腦類淋巴系統(tǒng)功能障礙，有和無(wú)先兆的偏頭痛病人的類淋巴系統(tǒng)功能沒(méi)有差異[33]。但是該研究中先兆偏頭痛病人所占比例較低，可能導(dǎo)致陰性結(jié)果。此外MRI檢查在白天進(jìn)行，而清醒狀態(tài)下大腦類淋巴系統(tǒng)受到抑制，或許在睡眠狀態(tài)下偏頭痛病人與對(duì)照組的大腦類淋巴系統(tǒng)功能會(huì)存在差異。并且參與者均在發(fā)作間期進(jìn)行檢查，根據(jù)之前的實(shí)驗(yàn)，偏頭痛先兆機(jī)制CSD 在誘導(dǎo)大腦血管周圍間隙關(guān)閉后，會(huì)在一定時(shí)間內(nèi)緩慢恢復(fù)。不能排除大腦類淋巴系統(tǒng)功能因偏頭痛發(fā)作與否而不同的可能性。目前相關(guān)研究較少，偏頭痛與大腦類淋巴系統(tǒng)之間的關(guān)系需要進(jìn)一步探索與證實(shí)。

2.卒中相關(guān)性頭痛

根據(jù)ICHD-3，腦血管疾病引起的頭痛分類眾多，本文僅討論歸因于缺血性卒中 (ischemic stroke,IS) 的急性頭痛和持續(xù)性頭痛。

頭痛是腦卒中發(fā)作或發(fā)作后常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)，在6%～44%的缺血性腦卒中病人都會(huì)伴發(fā)頭痛。這種頭痛往往具有緊張型特征，中度至重度，并變成慢性[34]。但目前IS 相關(guān)性頭痛的發(fā)生仍然缺乏明確的解釋。一種機(jī)制假說(shuō)認(rèn)為：在IS 發(fā)生后，閉塞血管的供血區(qū)域出現(xiàn)局灶缺血性病變。IS 急性期細(xì)胞能量代謝障礙，ATP 水平下降，Na+/K+-ATP 酶活性降低，離子失衡，細(xì)胞外K+濃度增加。從而誘發(fā)CSD 的病理過(guò)程，引起不可逆的繼發(fā)性損傷以及神經(jīng)活動(dòng)的抑制[35,36]。CSD 激活三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)，使腦膜血管處的三叉神經(jīng)末梢釋放P 物質(zhì)及CGRP 等神經(jīng)肽，引起腦膜血管的舒張和炎癥反應(yīng)從而引發(fā)頭痛[37]。

大腦類淋巴系統(tǒng)功能損害也貫穿IS 的整個(gè)過(guò)程：研究顯示，IS 發(fā)生后，沿腦表面動(dòng)脈周圍間隙的CSF 流入受損，大腦類淋巴系統(tǒng)的流動(dòng)路徑受到阻滯，小分子量化合物的清除率顯著降低[5]。Lin等[38]在IS 大鼠和對(duì)照組枕大池中注射釓噴替酸葡甲胺 (meglumine gadolinium pentanoate, Gd-DTPA) 后行對(duì)比增強(qiáng) MRI，評(píng)估大鼠大腦黑質(zhì) (substantia nigra,SN) 和腹側(cè)丘腦核 (ventral thalamic nucleus, VTN) 的信噪比隨時(shí)間的變化，發(fā)現(xiàn)IS 后同側(cè)SN 和VTN的類淋巴系統(tǒng)受損。IS 后腦組織水腫，腦組織長(zhǎng)時(shí)間缺氧，液化壞死形成瘢痕，這些病理改變一方面破壞大腦類淋巴系統(tǒng)的解剖結(jié)構(gòu)，延長(zhǎng)神經(jīng)毒性物質(zhì)的滯留時(shí)間，導(dǎo)致K+等的累積。另一方面，IS后出現(xiàn)CSD，會(huì)關(guān)閉PVS，引起星形膠質(zhì)細(xì)胞腫脹，阻滯大腦類淋巴系統(tǒng)的流動(dòng)。但其與偏頭痛先兆自發(fā)的CSD 不同的是，在正常組織中CSD 所誘導(dǎo)的星形膠質(zhì)細(xì)胞腫脹是短暫的，而在局灶性卒中的血栓閉塞模型中，由于代謝受損，CSD 會(huì)使星形膠質(zhì)細(xì)胞表現(xiàn)出持久的腫脹反應(yīng)，腫脹的程度與去極化的總持續(xù)時(shí)間密切相關(guān)[39]。這提示IS 后發(fā)生的CSD對(duì)大腦類淋巴系統(tǒng)功能的損害比偏頭痛更為嚴(yán)重。

綜上所述，大腦類淋巴系統(tǒng)功能障礙可能在IS相關(guān)性頭痛的發(fā)病機(jī)制中扮演了重要的角色：IS 發(fā)作后，組織水腫破壞大腦類淋巴系統(tǒng)的流入途徑，促進(jìn)K+以及神經(jīng)毒物積累。當(dāng)K+濃度超過(guò)臨界閾值時(shí)，CSD 觸發(fā)，激活三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)釋放CGRP、前列腺素及P 物質(zhì)等，刺激三叉神經(jīng)的傷害感受纖維導(dǎo)致頭痛發(fā)生。同時(shí)持久性的CSD 關(guān)閉PVS，延長(zhǎng)神經(jīng)毒性物質(zhì)的滯留，進(jìn)一步加重大腦類淋巴系統(tǒng)功能的紊亂，促進(jìn)頭痛。IS 后若組織壞死形成瘢痕，會(huì)永久性破壞局部大腦類淋巴系統(tǒng)的解剖結(jié)構(gòu)，可能與IS 相關(guān)性頭痛慢性化有關(guān)。

3. 腦外傷后頭痛

創(chuàng)傷性腦損傷(traumatic brain injury, TBI)發(fā)生率逐漸增高,睡眠障礙和頭痛是TBI 病人最常見(jiàn)的兩個(gè)問(wèn)題[40,41]，并且常同時(shí)存在。盡管臨床觀察到了這些關(guān)聯(lián)，但具體的機(jī)制，以及TBI、睡眠障礙和頭痛三者之間的關(guān)系尚未闡明。大腦類淋巴系統(tǒng)功能損害可能是三者之間聯(lián)系的關(guān)鍵。在 TBI 的實(shí)驗(yàn)小鼠模型中已證明，TBI 相關(guān)的生物標(biāo)志物如S100β、膠質(zhì)纖維酸性蛋白 (glial fibrillary acidic protein, GFAP) 和神經(jīng)元特異性烯醇化酶 (neuron-specific enolase, NSE) 是由CSF 通過(guò)大腦類淋巴系統(tǒng)運(yùn)輸?shù)筋i部淋巴管，從而進(jìn)入血液中[42]。同時(shí)TBI 會(huì)導(dǎo)致大腦類淋巴系統(tǒng)流動(dòng)減少以及AQP4 的錯(cuò)誤定位，使皮質(zhì)內(nèi)注射的放射性示蹤劑從腦間質(zhì)清除受損。輕度形式的腦外傷即可導(dǎo)致腦膜淋巴引流嚴(yán)重缺陷。腦膜淋巴引流功能的恢復(fù)則可以改善 TBI 誘導(dǎo)的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞增生[6,16,43]。睡眠障礙在TBI 病人中表現(xiàn)為睡眠失調(diào)（如睡眠-覺(jué)醒節(jié)律障礙等）、睡眠失常等[44,45]。睡眠與大腦類淋巴系統(tǒng)的關(guān)系在前文中已經(jīng)敘述，睡眠障礙會(huì)損害大腦類淋巴系統(tǒng)的正常功能。與TBI 有關(guān)的睡眠障礙，如睡眠剝奪，抑制了大腦中TBI 生物標(biāo)志物的清除[42]。同時(shí)，CGRP等神經(jīng)肽被認(rèn)為在腦外傷后頭痛的發(fā)病機(jī)制中起到了重要作用[46]，并且極有可能由大腦類淋巴系統(tǒng)清除。此外，CSD 是創(chuàng)傷性腦損傷后常見(jiàn)的癥狀[47]，CSD 幾乎完全消除了通過(guò)皮質(zhì)的淋巴交換，會(huì)加劇對(duì)TBI 后神經(jīng)肽清除的影響，促進(jìn)神經(jīng)興奮性物質(zhì)的積累。因此與頭痛相關(guān)神經(jīng)肽的清除障礙可能是腦外傷后頭痛的潛在機(jī)制。

TBI、睡眠障礙、頭痛在臨床上常共同出現(xiàn)，大腦類淋巴系統(tǒng)損害為它們之間的聯(lián)系提供了一種可靠的解釋：TBI 帶來(lái)的病理?yè)p傷可以直接破壞大腦類淋巴系統(tǒng)，同時(shí)TBI 后所發(fā)生的睡眠障礙可以進(jìn)一步損害大腦類淋巴系統(tǒng)的功能，縮短大腦類淋巴系統(tǒng)活躍的時(shí)間，使創(chuàng)傷后頭痛相關(guān)神經(jīng)肽（如CGRP）等的清除受損，大腦內(nèi)興奮性物質(zhì)堆積，誘發(fā)頭痛。

三、總結(jié)與展望

大腦類淋巴系統(tǒng)在神經(jīng)病學(xué)領(lǐng)域引起廣泛關(guān)注，在大腦的代謝、廢物清除以及免疫調(diào)節(jié)中扮演著重要的角色。雖然大腦類淋巴系統(tǒng)功能與頭痛之間的關(guān)系仍未明確，但它為頭痛病理生理機(jī)制的解讀提供了新的方向。大腦類淋巴系統(tǒng)清除功能受損，導(dǎo)致神經(jīng)興奮性物質(zhì)的積累，可能是偏頭痛、卒中相關(guān)性頭痛、腦外傷后頭痛的共同潛在機(jī)制，圖2總結(jié)了大腦類淋巴系統(tǒng)功能損害在此三種頭痛中可能扮演的角色。此外，有臨床研究發(fā)現(xiàn)叢集性頭痛病人的DTI-ALPS 低于健康對(duì)照組，表明叢集性頭痛病人的大腦類淋巴系統(tǒng)功能障礙, 目前尚不清楚這種變化是叢集性頭痛的結(jié)果還是原因[48]。睡眠障礙與頭痛之間的關(guān)系并不局限于上述頭痛，其他慢性原發(fā)性頭痛都可以影響睡眠，進(jìn)而導(dǎo)致大腦類淋巴系統(tǒng)功能障礙。因此大腦類淋巴系統(tǒng)功能損害可能參與多種頭痛的病理生理學(xué)機(jī)制。但目前關(guān)于大腦類淋巴系統(tǒng)的研究主要在嚙齒類動(dòng)物模型上進(jìn)行，在人體中還未得到強(qiáng)有力的證實(shí)。不同類型頭痛與大腦類淋巴系統(tǒng)的關(guān)系還有待探索。對(duì)于大腦類淋巴系統(tǒng)在（如兒童、老年人、妊娠婦女等）特異人群的頭痛病人中的研究也尚未涉及。盡管如此，大腦類淋巴系統(tǒng)的當(dāng)前研究進(jìn)展已提示其功能損害是頭痛的潛在機(jī)制，為頭痛的研究與治療開(kāi)辟了新的道路。

圖2 大腦類淋巴系統(tǒng)功能損害作為頭痛的潛在機(jī)制

利益沖突聲明：作者聲明本文無(wú)利益沖突。