周 華

（安徽醫(yī)學(xué)高等專(zhuān)科學(xué)校生理教研室，安徽 合肥 230601）

冠狀病毒是大型包膜RNA 病毒，可引起人類(lèi)廣泛的呼吸系統(tǒng)疾病，包括自愈性上呼吸道感染和嚴(yán)重的肺炎。目前已經(jīng)確定了7種感染人類(lèi)的冠狀病毒，稱(chēng)為人類(lèi)冠狀病毒（Human coronavirus，CoVh）。包括α冠狀病毒，分別為229E和NL63；β冠狀病毒，分 別 為OC43、HKU1、SARS-CoV、SARS-CoV-2 和MERS-CoV。新型冠狀病毒肺炎（Corona virus dis‐ease 2019，COVID-19）是一種由SARS-CoV-2引起的傳染性疾病，呼吸系統(tǒng)是其主要靶點(diǎn)，引起肺損傷和功能障礙，導(dǎo)致致命性肺炎，其主要臨床癥狀有發(fā)燒、咳嗽、肌痛、疲勞、腹瀉等，嚴(yán)重者表現(xiàn)為急性肺損傷（Acute lung injury，ALT）、急性呼吸窘迫綜合征（Acute respiratory distress syndrome，ARDS）、呼吸衰竭、心力衰竭、膿毒癥、心臟驟停等［1］。COVID-19 持續(xù)流行主要通過(guò)咳嗽或打噴嚏產(chǎn)生的飛沫或直接與受感染個(gè)體接觸而在人與人之間發(fā)生傳播。各國(guó)為了控制COVID-19 大流行采取了一些預(yù)防措施，例如隔離和城市封鎖等。但是，這些措施不足以控制SARS-CoV-2 在某些地區(qū)傳播，嚴(yán)重威脅全球范圍內(nèi)的公共衛(wèi)生，給人類(lèi)健康和世界經(jīng)濟(jì)發(fā)展造成極大影響。特定有效的疫苗是結(jié)束這一致命大流行的最佳方法，但需要長(zhǎng)時(shí)間地準(zhǔn)備及臨床試驗(yàn)，因此目前迫切需要有效的預(yù)防/治療藥物應(yīng)對(duì)SARS-CoV-2的快速傳播。

已有很多科研團(tuán)隊(duì)在探索冠狀病毒的遺傳密碼以及由SARS-CoV-2 導(dǎo)致機(jī)體損傷的潛在機(jī)制，以幫助尋找潛在的靶點(diǎn)和/或治療藥物，從而使病毒失活并降低其破壞性。有文獻(xiàn)報(bào)道［2］，p21活化激酶（p21-activated kinases，PAKs）是幾種重要致病性人類(lèi)病毒（如HIV、HBV、SARS-CoV 等）生命周期的核心，PAKs通過(guò)調(diào)節(jié)許多細(xì)胞生物學(xué)過(guò)程影響病毒進(jìn)入、繁殖和出口，這些致病性病毒可以利用PAKs 功能來(lái)獲取細(xì)胞并影響功能。因此推測(cè)抑制PAKs 功能可作為一種新的抗病毒治療靶點(diǎn)。

1 PAKs

1994 年，發(fā)現(xiàn)哺乳動(dòng)物體內(nèi)存在PAKs，在過(guò)去的十年中，PAKs因其涉及對(duì)多種細(xì)胞功能的調(diào)節(jié)而在醫(yī)學(xué)上獲得了極大的關(guān)注。PAKs 是絲氨酸/蘇氨酸特異性蛋白激酶家族，是小GTP 酶CDC42 和RAC的下游效應(yīng)器，位于幾個(gè)信號(hào)通路的交匯口，在細(xì)胞生長(zhǎng)、細(xì)胞存活、細(xì)胞骨架、細(xì)胞遷移和細(xì)胞形態(tài)中起著核心作用。迄今為止，在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中已發(fā)現(xiàn)了6個(gè)PAKs家族成員，并根據(jù)其結(jié)構(gòu)和功能相似性分為Ⅰ組（PAK1～PAK3）和Ⅱ組（PAK4～PAK6）［3］。

PAKs 功能異常已被證明涉及影響人類(lèi)健康的3 個(gè)重要領(lǐng)域，即癌癥、腦功能和病毒感染，其中PAK1 是主要的“致病”激酶，PAK1 過(guò)度激活與多種疾病有關(guān)，如衰老、炎癥、瘧疾、癌癥、病毒感染等［4］。研究發(fā)現(xiàn)，一種缺乏PAK1 的秀麗隱桿線蟲(chóng)突變體的壽命比野生型長(zhǎng)60%，說(shuō)明即使是正常水平的PAK1 也足以縮短機(jī)體壽命［5］。另外，PAK1 參與多種癌癥生長(zhǎng)和/或轉(zhuǎn)移，包括腦癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、胃癌、結(jié)腸癌/直腸癌、肝癌和胰腺癌；PAK1 還涉及胰腺癌、結(jié)腸癌和肺癌的治療抵抗，PAK1 現(xiàn)在被認(rèn)為是治療不同類(lèi)型癌癥的主要治療靶點(diǎn)［6］，且已有證據(jù)表明，PAK1 是一個(gè)安全的治療靶點(diǎn)，HUYNH N 等發(fā)現(xiàn)抑制PAK1 表達(dá)不僅可以抑制腸道腫瘤的進(jìn)展，還可以通過(guò)上調(diào)免疫系統(tǒng)來(lái)刺激機(jī)體免疫反應(yīng)［7］。

2 PAK1在病毒感染中的潛在作用

致病性人類(lèi)病毒感染細(xì)胞進(jìn)行復(fù)制和傳播，必須利用宿主的信號(hào)機(jī)制。大量的宿主信號(hào)蛋白參與這些過(guò)程，但最新研究表明幾個(gè)進(jìn)化上不同的病毒家族成員在其復(fù)制周期的一個(gè)或多個(gè)階段都有與PAKs 相互作用，且絕大多數(shù)這些相互作用促進(jìn)病毒復(fù)制、傳播和/或免疫逃避［8］。

CHANG H等發(fā)現(xiàn)，在血吸蟲(chóng)感染期間，PAK1過(guò)度表達(dá)與嚴(yán)重的肝臟病理學(xué)有關(guān)［9］。CD4+T 細(xì)胞不同的亞集群包括：Th1、Th2、Th17 和Treg，它們對(duì)宿主防御病原體感染和炎癥性疾病時(shí)的免疫反應(yīng)至關(guān)重要。PAK1 通過(guò)誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子IL-6，進(jìn)而激活抗原呈遞細(xì)胞（Antigen-presen‐tiong cells，APC）促使CD4+T細(xì)胞向Th17細(xì)胞分化，抑制其向Treg 細(xì)胞分化，從而進(jìn)一步促進(jìn)肝臟肉芽腫和肝臟纖維化的發(fā)展。而且，PAK1 缺失可上調(diào)Treg 細(xì)胞，在血吸蟲(chóng)感染期間，能減弱局部炎癥反應(yīng)，改善感染期間肝臟免疫病理學(xué)發(fā)展。

人類(lèi)免疫缺陷病毒（Human immunodeficiency virus，HIV）是一種慢病毒，屬于逆轉(zhuǎn)錄病毒亞群。HIV 感染會(huì)導(dǎo)致機(jī)體免疫細(xì)胞遭到破壞，從而導(dǎo)致機(jī)體對(duì)多種感染和疾病的易感性。HIV在感染過(guò)程中會(huì)激活宿主細(xì)胞中的PAK1，PAK1 抑制T 細(xì)胞發(fā)育/遷移、T 細(xì)胞受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和B 細(xì)胞免疫球蛋白同型轉(zhuǎn)換，從而引起機(jī)體免疫系統(tǒng)抑制或缺陷，增強(qiáng)病毒感染。因此推測(cè)抑制PAK1 可對(duì)抗病毒感染，上調(diào)免疫系統(tǒng)并逆轉(zhuǎn)免疫系統(tǒng)的缺陷［10］。

最新研究表明，PAK1 也參與了由冠狀病毒引起的肺纖維化/肺炎癥的發(fā)展［11］。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2（Angiotensin-converting enzyme 2，ACE2）已被證明是SARS-CoV-2 進(jìn)入宿主靶細(xì)胞的功能受體。SARS-CoV-2 通過(guò)病毒刺突蛋白（S 蛋白）與細(xì)胞膜上ACE2 結(jié)合，附著于靶細(xì)胞上，后在細(xì)胞表面蛋白酶TMPRSS2介導(dǎo)下，病毒與細(xì)胞膜融合通過(guò)入胞的方式進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，導(dǎo)致病毒在靶細(xì)胞內(nèi)復(fù)制，病毒通過(guò)激活酪蛋白激酶Ⅱ（Casein kinaseII，CKⅡ）介導(dǎo)ACE2 磷酸化，誘導(dǎo)ACE2 下游的CKII/RASPAK1-RAF-AP1信號(hào)傳導(dǎo)通路引起PAK1過(guò)度激活，導(dǎo)致AP-1 生成增加。AP-1 被認(rèn)為是CCL2 的主要轉(zhuǎn)錄激活因子，AP-1 涉及SARS-CoV-2 誘導(dǎo)的CCL2表達(dá)增加，導(dǎo)致COVID-19 患者肺部炎癥、肺纖維化［12］。

CKⅡ是一種普遍表達(dá)的蛋白激酶，生理狀態(tài)下調(diào)節(jié)多種生物過(guò)程，包括細(xì)胞生長(zhǎng)和存活、基因表達(dá)和肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架。研究也發(fā)現(xiàn)，CKⅡ在癌細(xì)胞中過(guò)度表達(dá)，它通過(guò)調(diào)節(jié)腫瘤抑制因子的穩(wěn)定性和/或活性以及通過(guò)維持多個(gè)細(xì)胞存活信號(hào)通路來(lái)促進(jìn)腫瘤發(fā)生。SHIN Y J 等發(fā)現(xiàn)CKⅡ激酶在調(diào)節(jié)PAK1 活性中也發(fā)揮著關(guān)鍵作用，它通過(guò)磷酸化PAK1，使PAK1 構(gòu)象發(fā)生改變，使其從無(wú)活性的非二聚體轉(zhuǎn)變?yōu)橛谢钚缘膯误w，從而激活PAK1［13］。

CCL2 被稱(chēng)為單核細(xì)胞趨化蛋白-1（Monocyte chemotactic protein-1，MCP-1），屬于CC 趨化因子家族，它是一種有效的單核細(xì)胞趨化因子，可吸引單核細(xì)胞、記憶T淋巴細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞，參與許多生物過(guò)程，包括炎癥、血管生成和凝血。它的合成是由炎癥過(guò)程中損傷部位誘導(dǎo)的，通過(guò)指導(dǎo)先天免疫細(xì)胞，包括單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞在感染和損傷部位遷移和浸潤(rùn)，這些細(xì)胞可以通過(guò)表達(dá)組織因子（Tissue factor，TF）進(jìn)而激活凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)。凝血因子通過(guò)與免疫細(xì)胞上的蛋白酶激活受體相互作用而參與炎癥和抗炎反應(yīng)，炎癥和凝血之間的復(fù)雜串?dāng)_被稱(chēng)為血栓性炎癥。對(duì)由冠狀病毒引起的ARDS的研究已經(jīng)證實(shí)了CCL2 在急性肺損傷的病理生理學(xué)中的重要性，它與感染SARS-CoV-2 后機(jī)體血栓炎性事件有關(guān)，并在最嚴(yán)重形式的呼吸衰竭的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮相關(guān)作用，這些炎性事件和肺浸潤(rùn)是導(dǎo)致COVID-19 患者進(jìn)行性呼吸衰竭和死亡的主要原因［14］。在COVID-19 患者中觀察到CCL2 水平升高，CCL2 與凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)的紊亂/呼吸損傷嚴(yán)重程度密切相關(guān)，高水平的CCL2 已被認(rèn)為是COVID-19 的潛在預(yù)后標(biāo)志物［15］。

另有文獻(xiàn)報(bào)道，與輕癥患者相比，重癥COVID-19患者的血清中促炎細(xì)胞因子（IL-6、IL-1和TNF-α）水平更高。SARS-CoV-2 感染導(dǎo)致PAK1 在肺組織中過(guò)度表達(dá)，它是細(xì)胞因子風(fēng)暴的關(guān)鍵介質(zhì)，細(xì)胞因子風(fēng)暴已被證明是SARS-CoV-2 感染重癥患者主要的死亡原因［16］。過(guò)度炎癥、免疫系統(tǒng)抑制和激活細(xì)胞因子風(fēng)暴促進(jìn)COVID-19 的發(fā)病機(jī)制，PAK1 過(guò)度激活均涉及其中，表明抑制PAK1 激活理論上可用于抵御SARS-CoV-2 感染，且PAK1 對(duì)細(xì)胞正常生長(zhǎng)并不重要［17］，因此高度特異性的PAK1 抑制劑不會(huì)引起嚴(yán)重的不良反應(yīng)。

3 PAK1 抑制劑——抗SARS-CoV-2 感染的新治療靶點(diǎn)

SARS-CoV-2 屬于單鏈RNA 病毒，而RNA 病毒需要依賴(lài)RNA 的RNA 聚合酶（RNA-dependent RNA polymerase，RDRP）來(lái)進(jìn)行復(fù)制，理論上，COVID-19大流行可以通過(guò)一系列RDRP 抑制劑有效地治療，瑞德西韋（Remdesivir）是一種RDRP抑制劑，自2019年開(kāi)發(fā)以來(lái)，主要用于治療流感和埃博拉病毒，美國(guó)食品和藥物管理局授權(quán)緊急使用瑞德西韋治療COVID-19重癥病例［18］，但它同時(shí)也會(huì)抑制許多其他依賴(lài)ATP 的酶，例如蛋白激酶和伴侶蛋白等，從而導(dǎo)致許多不良反應(yīng)。因此，選擇針對(duì)性的藥物，針對(duì)病毒感染所必需的特定酶，減少藥物的不良反應(yīng)，是抵御SARS-CoV-2 感染的理想選擇。如前所述，PAK1 是“致病的激酶”，它是瘧疾和病毒感染的重要組成部分。目前已證明PAK1 激活可導(dǎo)致肺纖維化，是COVID-19 中病情加重的主要因素。因此，MARUTA H 等認(rèn)為在控制COVID-19 的靶標(biāo)中，主要的“致病性”激酶PAK1 是關(guān)鍵［19］。另外，機(jī)體在正常情況下，人類(lèi)的免疫系統(tǒng)通常可產(chǎn)生一系列針對(duì)病毒的特異性抗體，B 細(xì)胞和T 細(xì)胞是產(chǎn)生針對(duì)病毒和其他入侵者的特異性抗體的淋巴細(xì)胞，而PAK1 水平升高抑制B 細(xì)胞和T 細(xì)胞免疫系統(tǒng)，抑制適應(yīng)性免疫反應(yīng)，從而促進(jìn)病毒復(fù)制，因此抑制PAK1可以促進(jìn)免疫系統(tǒng)產(chǎn)生抗病毒抗體，幫助機(jī)體抵抗病毒并恢復(fù)正常的免疫反應(yīng)。故PAK1 可作為一個(gè)抗SARS-CoV-2感染的有吸引力的藥物靶點(diǎn)。

已有資料顯示，一種可抑制腫瘤的磷酸酶PTEN可使PAK1 失活，從而抑制冠狀病毒誘導(dǎo)的CCL2 依賴(lài)的肺纖維化（肺部炎癥）［20］。氯喹（Chloroquine，CQ），一種實(shí)驗(yàn)用的抗瘧疾藥物。研究發(fā)現(xiàn)，它可通過(guò)上調(diào)p21 的表達(dá)抑制細(xì)胞SARS/冠狀病毒感染，p21 是細(xì)胞周期蛋白依賴(lài)性激酶（Cyclin-dependent kinase，CDK）抑制劑，p21 的表達(dá)受到PAK1 抑制［21］。SHAHINOZZAMAN M 等研究發(fā)現(xiàn)阿特匹林C（3，5-diprenyl-4-hydroxycinnamic acid，ARC）、香豆酸的異戊二烯化衍生物，是巴西綠蜂膠的主要生物活性酚類(lèi)成分之一，ARC 具有較強(qiáng)的抗氧化、抗菌、抗炎、抗糖尿病、神經(jīng)保護(hù)、胃保護(hù)、免疫調(diào)節(jié)和抗癌作用，其作用機(jī)制是誘導(dǎo)凋亡和抑制PAK1，而PAK1 是一種涉及包括COVID-19 感染在內(nèi)的許多人類(lèi)疾病/病癥為特征的蛋白質(zhì)，因此認(rèn)為有必要對(duì)ARC 進(jìn)行進(jìn)一步的臨床前和臨床研究，以探索其干預(yù)各種疾病的潛力，包括最近的冠狀病毒感染［22］。

4 天然PAK1抑制劑

由于病毒可以迅速變化，因而開(kāi)發(fā)的疫苗和靶向抗病毒藥物的功效，使病毒對(duì)機(jī)體的影響可能會(huì)有很大差異，包括對(duì)免疫系統(tǒng)的影響。因此，開(kāi)發(fā)任何可以更廣泛地限制病毒影響的物質(zhì)非常重要，使用或開(kāi)發(fā)更通用的抗病毒藥物是一項(xiàng)重大挑戰(zhàn)。

如前所述，PAK1 可作為一個(gè)抗SARS-CoV-2 感染的有吸引力的藥物靶點(diǎn)。開(kāi)發(fā)PAK1 抑制劑也一直是臨床應(yīng)用的重點(diǎn)，但在過(guò)去幾年，PAK1 抑制劑僅作為實(shí)驗(yàn)室試劑使用，因其水溶性差或細(xì)胞通透性差，在臨床上應(yīng)用較少。

自然資源代表了最古老的藥房，含有許多神奇的藥物，幾千年來(lái)一直是藥品的來(lái)源。自人類(lèi)進(jìn)化以來(lái)，大自然一直是治愈疾病的源頭，大自然也正在不斷促進(jìn)人類(lèi)生物醫(yī)學(xué)研究和技術(shù)的發(fā)展。一些細(xì)菌或植物會(huì)產(chǎn)生多種PAK1抑制劑（抗生素或植物療法），它們可能對(duì)治療PAK1依賴(lài)性疾病有用，從而延長(zhǎng)健康壽命。市場(chǎng)上存在一些容易獲得的、天然的PAK1抑制劑，具有較高的細(xì)胞通透性，或可作為“替代”或“非常規(guī)”快速?gòu)V譜治療COVID-19 和抵御SARS-CoV-2感染的分子靶點(diǎn)藥物。

4.1 蜂膠（propolis） 蜂膠是天然的寶藏，它是一種天然的抗生素，是由覓食的蜜蜂從不同植物種類(lèi)的芽和滲出物中收集的樹(shù)脂物質(zhì)，與蜜蜂唾液中的β-糖苷酶混合，加入蜂蠟形成生蜂膠。冷卻時(shí)硬而像蠟，但溫暖時(shí)非常黏，以密封蜂巢中的洞和裂縫，光滑蜂巢的內(nèi)表面，減少水分流失，保護(hù)它們免受微生物感染［23］。古埃及時(shí)代以來(lái)，它作為一種傳統(tǒng)藥物已經(jīng)使用了4 000 多年，具有抗氧化、抗微生物、抗病毒、抗寄生蟲(chóng)、抗腫瘤、抗炎、保肝及免疫調(diào)節(jié)等作用，已廣泛用于食品和化妝品行業(yè)中［24］?！皃ro”代表保護(hù)（Protection），“polis”代表蜂巢或城市。蜜蜂從植物中收集的防御物質(zhì)包括苯酚和萜類(lèi)化合物，其中有望抑制人類(lèi)冠狀病毒的植物化學(xué)物質(zhì)包括槲皮素、楊梅素和咖啡酸等。蜜蜂有選擇地收集和加工這些植物產(chǎn)品來(lái)制造蜂膠，用來(lái)保護(hù)蜂群。蜂群中能產(chǎn)生更多蜂膠的蜜蜂更健康、壽命更長(zhǎng)，且蜜蜂食用蜂膠增加了它們對(duì)細(xì)菌侵襲的免疫反應(yīng)。

研究證實(shí)，PAK1 由RAC 激活，蜂膠成分咖啡酸及其酯（Caffeic acid and its ester，CAPE）可以使RAC失活，從而可以抑制PAK1，而PAK1 或其上游的失活會(huì)潛在地減弱冠狀病毒的發(fā)病機(jī)理［25］。

蜂膠中的成分因產(chǎn)地植物不同而有差異，歐洲和亞洲溫帶地區(qū)的蜂膠通常由蜜蜂從白楊樹(shù)中收集的樹(shù)脂制成，主要含有類(lèi)黃酮化合物；巴西特有綠色蜂膠，來(lái)源于Baccharis dracunculifolia，主要含有各種類(lèi)黃酮和烯丙基苯丙烷（如Artepellin C）。成分雖有差異，但蜂膠的這些成分均可使PAK1 失活，是有效的PAK1抑制劑［26］。

蜂膠具有與SARS-CoV-2感染相關(guān)的特性，例如強(qiáng)化免疫系統(tǒng)減少病毒復(fù)制和抗炎作用等。有足夠的證據(jù)表明蜂膠和/或其成分能干擾病毒復(fù)制和感染力，由于其抗炎特性，可減少肺部炎癥，同時(shí)促進(jìn)免疫系統(tǒng)的強(qiáng)化，這些均可以幫助減輕COVID-19癥狀和有害影響。

蜂膠的安全性、低成本及對(duì)健康的益處，都說(shuō)明它可成為抵御SARS-CoV-2 感染的有趣支持療法。而且，蜂膠被認(rèn)為是安全的免疫刺激劑和有效的疫苗佐劑，可誘導(dǎo)更早的免疫反應(yīng)并提供更長(zhǎng)的保護(hù)期，LIMA W G 等發(fā)現(xiàn)蜂膠在針對(duì)犬冠狀病毒的疫苗中產(chǎn)生了積極的輔助作用［27］。

4.2 褪黑素（Melatonin） 褪黑素是一種在晝夜循環(huán)的黑夜時(shí)期中由松果體合成和分泌的多功能激素，是具有一系列促進(jìn)健康特性的生物活性分子，它具有抗氧化、抗炎、抗興奮、睡眠啟動(dòng)和免疫調(diào)節(jié)等多種特性，還可有效地治療睡眠障礙、心血管疾病、眼部疾病和其他疾病等。晝夜節(jié)律的紊亂會(huì)干擾夜間褪黑素的產(chǎn)生，從而導(dǎo)致細(xì)胞功能損傷和內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)失衡，誘導(dǎo)疾病的產(chǎn)生。

褪黑素具有抗病毒作用，在人類(lèi)和植物的病毒感染病例中表現(xiàn)出有效的抑制病理表現(xiàn)作用。它作為一種抗氧化和抗炎劑，可以對(duì)抗病毒和細(xì)菌感染引起的急性肺損傷（ALI）/急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）。褪黑素不是殺病毒的，但由于其抗炎、抗氧化和增強(qiáng)免疫的特性，使其具有間接的抗病毒作用。如：在中樞神經(jīng)系統(tǒng)被病毒感染（如腦炎）的小鼠中，使用褪黑素可減少病毒血癥、麻痹和死亡并降低病毒載體數(shù)；在呼吸道合胞病毒模型中，褪黑素能緩解急性肺氧化損傷、下調(diào)促炎細(xì)胞因子釋放和炎癥細(xì)胞募集，這些發(fā)現(xiàn)支持褪黑素用于病毒性疾病的基本原理［28］。

文獻(xiàn)報(bào)道［29］，血液中褪黑素水平隨著年齡的增長(zhǎng)而持續(xù)下降，在兒童和青年時(shí)期水平最高，在老年人中水平最低，是老年人睡眠質(zhì)量惡化的原因。維持老年人、糖尿病和肥胖者正常水平的褪黑素水平是加強(qiáng)身體防御系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)的重要策略。這解釋了老年人感染SARS-CoV-2 的數(shù)量高于年輕人的原因，且老年人感染的數(shù)量、易感性和COVID-19 癥狀的嚴(yán)重程度相匹配。臨床數(shù)據(jù)也證實(shí)褪黑素在緩解由病毒、細(xì)菌、輻射等引起的急性呼吸疾病方面起積極作用；褪黑素可通過(guò)降低血管通透性、焦慮和改善睡眠質(zhì)量，對(duì)COVID-19重癥監(jiān)護(hù)患者有效［30］。

褪黑素在人體中的安全性非常高。短期使用褪黑素是安全的，即使是高劑量使用，報(bào)道的不良反應(yīng)也僅限于偶爾出現(xiàn)的頭暈、頭痛、惡心和困倦；在ALI/ARDS 動(dòng)物研究中使用褪黑素后也沒(méi)有記錄到不良反應(yīng)。因此，盡管褪黑素在COVID-19 中應(yīng)用的直接證據(jù)尚不清楚，但它在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型和人類(lèi)研究中的有效性和安全性，可以預(yù)見(jiàn)，它被COVID-19患者使用將是非常有益的［31］。

褪黑素研究的先驅(qū)者最近強(qiáng)調(diào)褪黑素在睡眠障礙、免疫系統(tǒng)效能降低、傳染病、炎癥、癌癥、疼痛等異常情況下具有重要的抗PAK1 特性，可以作為替代或佐劑納入COVID-19的治療［30］。

綜上所述，為了盡快解決COVID-19 給全球人類(lèi)健康和世界經(jīng)濟(jì)發(fā)展造成極大影響，迫切需要找到有前途的治療COVID-19 疾病的藥物。各種證據(jù)表明，“致病性”激酶PAK1 與SARS-CoV-2 感染后發(fā)病機(jī)制有關(guān)，直接或于其上游抑制PAK1 可潛在阻斷SARS-CoV-2 感染或發(fā)病。在臨床中使用PAK1抑制劑將異常激活的PAK1 降低到PAK1 依賴(lài)性疾病患者的“正?！彼?，而非“0”水平，不會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)。