高 軼，魏超群，彌 禹，陳 卓，葛紅巖

0引言

干眼是常見的由多因素影響的一種眼表疾病，其主要特征是淚液分泌減少、淚膜不穩(wěn)定及淚液滲透壓增加，伴有眼部舒適度降低，視覺功能受損，眼表上皮改變[1]。有報道顯示，在世界范圍內(nèi)干眼的發(fā)病率逐步升高，目前已成為眼科發(fā)病率最高的疾病之一。全球范圍內(nèi)干眼的發(fā)病率達(dá)5.5%～33.7%，我國干眼發(fā)病率達(dá)21%～30%，女性發(fā)病率高于男性，其中以圍絕經(jīng)期女性為主，發(fā)病率高達(dá)89.5%[2-3]。干眼患者由于多種原因觸發(fā)炎癥反應(yīng)，造成一系列促炎細(xì)胞因子、趨化因子、免疫細(xì)胞的變化，誘導(dǎo)固有性免疫和獲得性免疫反應(yīng)發(fā)生，導(dǎo)致干眼的發(fā)生發(fā)展。干眼造成的結(jié)膜損傷主要表現(xiàn)為鱗狀細(xì)胞化生，結(jié)膜杯狀細(xì)胞密度顯著下降[4]。本文主要從干眼相關(guān)的炎癥因子、驅(qū)動免疫的細(xì)胞群及免疫反應(yīng)進(jìn)行論述，希望了解免疫在干眼發(fā)病機(jī)制中的臨床意義。

1炎癥因子

1.1白細(xì)胞介素單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、T細(xì)胞等多種驅(qū)動免疫的細(xì)胞合成并分泌白細(xì)胞介素(IL)，由于刺激物質(zhì)不同，故而免疫活性細(xì)胞產(chǎn)生的IL種類不同。眼表多種IL在干眼的發(fā)生發(fā)展過程中起著關(guān)鍵作用。

1.1.1IL-1 IL-1由活性巨噬細(xì)胞分泌并發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)功能，是IL-6、IL-8、腫瘤壞死因子(TNF)-α的誘導(dǎo)劑，同時可促進(jìn)基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)產(chǎn)生，破壞角膜上皮屏障功能及淚膜穩(wěn)定性。IL-1受體包括信號受體(IL-1RⅠ)和誘餌受體(IL-1RⅡ)，受體由IL-1和其他因子調(diào)控[5]。相應(yīng)受體與IL-1結(jié)合激活多種信號通路，包括蛋白激酶C(PKC)通路、絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路、磷酸肌醇依賴性蛋白激酶通路及PDK通路[6]。IL-1可結(jié)合IL-1R和IL-1R3共受體或TLR2和TLR4招募MyD88，隨后磷酸化并激活核轉(zhuǎn)錄因子-κB(NF-κB)。IL-1 mRNA形成后，產(chǎn)生pro-IL-1，通過caspase-1將其轉(zhuǎn)化為成熟IL-1[7-8]。IL-1受體拮抗劑(IL-1Rα)是IL-1(包括IL-1α和IL-1β)的天然拮抗劑，抑制巨噬細(xì)胞炎癥小體活化和 IL-1β產(chǎn)生，通過降低樹突狀細(xì)胞遷移影響淋巴結(jié)數(shù)量，致使Th1、Th17細(xì)胞產(chǎn)生較少[9-10]。IL-1主要表達(dá)形式是IL-1β，IL-1β、IL-6、IL-10等細(xì)胞因子過度表達(dá)抑制乙酰膽堿和去甲腎上腺素等神經(jīng)遞質(zhì)釋放，影響眼表感覺神經(jīng)，削弱淚腺的淚液分泌，造成干眼的發(fā)生和加重[1]。高滲應(yīng)激誘導(dǎo)活性氧(ROS)產(chǎn)生致使NLRP3炎癥小體活化增加，導(dǎo)致分泌IL-1β的能力增強(qiáng)，證明ROS-NLRP3-IL-1β信號通路在干眼的發(fā)展進(jìn)程中起關(guān)鍵作用[11]。

1.1.2IL-6 IL-6是調(diào)節(jié)T細(xì)胞和B細(xì)胞的重要因子，可加快巨噬細(xì)胞成熟，誘導(dǎo)Th17細(xì)胞分化，促進(jìn)多種趨化因子的產(chǎn)生，引起眼表炎癥發(fā)生，一般不獨(dú)立發(fā)揮作用。IL-6與其受體結(jié)合形成復(fù)合物，促使磷酸化信息傳導(dǎo)激活，引起轉(zhuǎn)錄活化因子-3(STAT-3)轉(zhuǎn)錄，使得IL-17水平升高，誘導(dǎo)干眼的發(fā)生與發(fā)展[5]。研究表明干眼患者結(jié)膜上皮及淚液中IL-1、IL-6、IL-8、IL-33表達(dá)水平升高，其中以IL-6水平升高最為顯著，并且與干眼相關(guān)的眼表參數(shù)淚膜破裂時間(TBUT)、Schirmer試驗(yàn)結(jié)果呈負(fù)相關(guān)[1]。

1.1.3IL-8 多種細(xì)胞分泌IL-8，其對淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞及嗜酸性粒細(xì)胞具有趨化作用。在干眼患者中，IL-8通過產(chǎn)生IL-17和干擾素(IFN)-γ等細(xì)胞因子促進(jìn)T淋巴細(xì)胞聚集，這些細(xì)胞可損傷眼表，且上述兩種細(xì)胞因子均與MMPs增加有關(guān)[12]。研究表明在瞼板腺功能障礙相關(guān)蒸發(fā)過強(qiáng)性干眼患者的淚液中IL-8過度表達(dá)，且與Schirmer Ⅰ試驗(yàn)結(jié)果呈負(fù)相關(guān)，且可通過細(xì)胞凋亡和細(xì)胞毒性引起淚腺和眼表組織損傷，其機(jī)制為T淋巴細(xì)胞的浸潤和激活[13]。

1.1.4IL-12 IL-12由巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞分泌，其誘導(dǎo)幼稚T細(xì)胞分化為Th-1輔助細(xì)胞，同時也是IL-6的誘導(dǎo)物。IL-6及IL-12水平在淚腺中顯著升高可激活NF-κB并啟動基因轉(zhuǎn)錄過程，發(fā)揮免疫應(yīng)答及炎癥作用，促進(jìn)靶蛋白IL-6、IL-12產(chǎn)生[14]。IL-12分為有活性形式的IL-12p70和非活性形式的IL-12p40，干眼患者中IL-12p70顯著增加。研究發(fā)現(xiàn)，在干擾素(IFN)-γ和IL-4存在的情況下，通過Toll樣受體介導(dǎo)產(chǎn)生的IL-12增加[15]。此外，有研究表明在瞼板腺功能障礙相關(guān)蒸發(fā)過強(qiáng)性干眼患者中IL-12表達(dá)水平顯著降低，與Schirmer試驗(yàn)結(jié)果呈負(fù)相關(guān)，與角膜染色評分呈弱相關(guān)性，但使用人工淚液和類固醇藥物時，IL-12水平稍有降低[16]。

1.1.5IL-17 IL-17是最近發(fā)現(xiàn)的IL家族成員之一，可在眼表募集中性粒細(xì)胞，增強(qiáng)T淋巴細(xì)胞對抗原的反應(yīng)，促進(jìn)IL-1、IL-6及TNF-α等因子的釋放。IL-17還可抑制角膜淋巴管生成。研究顯示，IL-17通過誘導(dǎo)眼表MMPs如MMP-3、MMP-9的產(chǎn)生增加角膜的不規(guī)則性及通透性，使角膜上皮功能中斷形成嚴(yán)重干眼[17]。眼表干燥應(yīng)激下角膜產(chǎn)生CCL20及IL-23受體，促進(jìn)IL-17產(chǎn)生，同時結(jié)膜上皮CD4+T細(xì)胞數(shù)量增加，且動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)在干眼小鼠模型的引流淋巴結(jié)中分離出的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)減少，Th17細(xì)胞數(shù)量增多[18-19]。另有研究發(fā)現(xiàn)在干眼小鼠模型中，B細(xì)胞受體及次級T細(xì)胞能刺激誘導(dǎo)IL-17產(chǎn)生，增強(qiáng)B細(xì)胞增殖和生發(fā)中心的形成[20]。

1.2干擾素T細(xì)胞、B細(xì)胞及自然殺傷細(xì)胞(NK)分泌IFN，其主要作用為增強(qiáng)炎癥，刺激巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞及增加組織相容性復(fù)合物(MHC)的表達(dá)。在先天性免疫反應(yīng)的早期階段，腺組織和血清中高水平的Ⅰ型IFN參與其中，而后通過B細(xì)胞分泌B細(xì)胞激活因子(BAFF)激活可產(chǎn)生Ⅰ型和Ⅱ型IFN的T細(xì)胞和B細(xì)胞，參與干眼進(jìn)展的晚期階段[21]。研究表明IFN-γ可誘導(dǎo)結(jié)膜杯狀細(xì)胞丟失，導(dǎo)致黏蛋白分泌減少，同時也可以通過激活外源性凋亡途徑誘導(dǎo)角膜上皮細(xì)胞凋亡和組織破壞[11，22]。IFN-γ與淚液滲透壓、眼表熒光染色評分、Schirmer試驗(yàn)結(jié)果等干眼相關(guān)參數(shù)密切相關(guān)[16]。

1.3TNF-α TNF-α發(fā)揮誘導(dǎo)活性氧自由基、致炎因子的作用繼而調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)相關(guān)細(xì)胞的聚集、黏附和遷移。在干眼中TNF-α、IL-1、IL-6促使未成熟的抗原呈遞細(xì)胞(APC)活化，趨化因子受體7(CCR7)誘導(dǎo)其遷移至淋巴組織[23]。TNF-α激活MMP-9，限制纖維化同時導(dǎo)致淚液產(chǎn)生減少。相關(guān)研究證實(shí)干燥綜合征(SS)患者體內(nèi)TNF-α水平升高且與Schirmer試驗(yàn)結(jié)果呈負(fù)相關(guān)；Stevens-Johnson綜合征(SJS)患者TNF-α水平降低，表明肌成纖維細(xì)胞可抑制細(xì)胞凋亡和纖維化，同時TNF-α水平與SJS嚴(yán)重程度有關(guān)[16]。

1.4基質(zhì)金屬蛋白酶MMPs是一種在傷口愈合和骨骼發(fā)育等正常生理過程中發(fā)揮細(xì)胞遷移和重塑組織作用的多結(jié)構(gòu)鈣鋅離子依賴性酶[24]。MMPs通過作用于Occudin等緊密連接蛋白和角膜上皮基底膜蛋白，降解細(xì)胞外基質(zhì)，破壞眼表上皮屏障，導(dǎo)致上皮細(xì)胞丟失和角膜表面不規(guī)則[25]。干眼患者因淚液高滲會刺激角結(jié)膜上皮分泌各型MMPs，其中MMP-9水平升高最為顯著[16]。研究證實(shí)，MMP-9是炎癥的早期標(biāo)志物，干眼患者M(jìn)MP-9水平升高且其活動性與干眼的嚴(yán)重性呈正相關(guān)[26]。淚液中的基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑(TIMP-1)是一種糖蛋白，可拮抗MMPs在細(xì)胞外基質(zhì)降解中的作用，具有抗炎作用[12]。

1.5趨化因子在角膜發(fā)生炎癥或感染狀態(tài)下由常駐和募集而來的白細(xì)胞及細(xì)胞因子激活角膜上皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞分泌趨化因子。趨化因子具有趨化特性，通過與特定的趨化因子受體結(jié)合輔助免疫細(xì)胞向淋巴組織定向遷移[27]。CCR6/CCL20軸在介導(dǎo)干眼Th17細(xì)胞遷移中起到關(guān)鍵作用，在CCL20的功能阻斷后，遷移到結(jié)膜上的Th17細(xì)胞數(shù)量減少，導(dǎo)致干眼的眼表免疫反應(yīng)及干眼癥狀的發(fā)生率明顯降低[28]。淚腺中趨化因子CCL22的釋放可抑制淚液分泌減少及杯狀細(xì)胞耗竭，致使干眼癥狀減輕，這可能與淚腺中Treg細(xì)胞的增加和Th1細(xì)胞的減少有關(guān)[29]。在干眼患者中，特別是干燥綜合征患者中CXCL9、CXCL10、CXCL11、CXCR3、CXCR5的表達(dá)增加[30]。在角膜上皮處于炎癥和干燥的情況下IL-8/CXCL8水平升高，吸引白細(xì)胞遷移到角膜，且與干眼相關(guān)參數(shù)和痛覺相關(guān)。IFN-γ刺激后誘導(dǎo)角膜上皮細(xì)胞釋放IP10/CXCL10，其被認(rèn)為是Th1細(xì)胞和NK細(xì)胞的有效化學(xué)誘導(dǎo)物。體內(nèi)活化T細(xì)胞的運(yùn)輸同樣也需要趨化因子受體，CCR5和CXCR3在Th1細(xì)胞表達(dá)，CCR4在Th2細(xì)胞表達(dá)，同時研究數(shù)據(jù)顯示干眼患者結(jié)膜上CCR5的表達(dá)顯著增加[31-32]。

1.6細(xì)胞黏附因子細(xì)胞間黏附分子-1(ICAM-1)屬于免疫球蛋白超蛋白家族，作為白細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的歸巢受體，通過與β2整合素淋巴細(xì)胞功能相關(guān)抗原-1(LFA-1，αLβ2或CD11α/CD18)和巨噬細(xì)胞1抗原相互作用，參與淋巴細(xì)胞遷移、T細(xì)胞和B細(xì)胞的共激活及白細(xì)胞外滲到淋巴組織和炎癥非淋巴組織[33]。LFA-1與ICAM-1二者結(jié)合過程尚未完全闡明，但現(xiàn)有研究證實(shí)通過促炎細(xì)胞因子和趨化因子的膜受體接受刺激及外源性抗原激活T細(xì)胞受體誘導(dǎo)磷脂酶C及鈣信號的傳導(dǎo)，致使LFA-1細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域構(gòu)象發(fā)生改變。ICAM-1與LFA-1結(jié)合使T細(xì)胞受體(TCR)與MHC在T細(xì)胞和APC之間形成免疫突觸，免疫突觸的核心是TCR/MHC，周圍是ICAM-1/LFA-1，T細(xì)胞和APC在這兩者的作用下觸發(fā)T細(xì)胞的增殖與分化。同時研究證明LFA-1與ICAM-1相互作用在樹突細(xì)胞向淋巴結(jié)歸巢、樹突細(xì)胞與T細(xì)胞相互作用、T細(xì)胞活化、T細(xì)胞遷移到眼表和眼表T細(xì)胞的二次激活等過程中起到關(guān)鍵作用[34-35]。2016-07，5% Liftgrast滴眼液成為美國食品和藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)的第二種用于治療干眼的免疫抑制劑滴眼液，可抑制T細(xì)胞活化及細(xì)胞因子的產(chǎn)生，其可阻斷ICAM-1與LFA-1之間的相互作用，降低干眼發(fā)生率[36]。

2驅(qū)動免疫的細(xì)胞群

固有性免疫和獲得性免疫共同參與干眼的發(fā)生發(fā)展。固有性免疫屬于先天性免疫，是由糖萼、結(jié)膜上皮、黏蛋白、角膜及淚液中的一系列抗菌防御蛋白組成的天然防線。獲得性免疫又稱為適應(yīng)性免疫，一般指針對病原微生物入侵后的免疫過程，在這個階段，眼表T細(xì)胞增殖引起損傷，重新啟動急性促炎先天反應(yīng)，并隨著免疫調(diào)節(jié)的喪失，引起病理性免疫反應(yīng)的惡性循環(huán)[37]。干眼患者結(jié)膜中樹突狀細(xì)胞增多且表達(dá)樹突狀成熟的標(biāo)記物HLA-DR的比例較高。成熟的樹突狀細(xì)胞在結(jié)膜淋巴細(xì)胞中誘導(dǎo)Th1、Th17細(xì)胞產(chǎn)生，由二者產(chǎn)生的IFN-γ和IL-17是診斷干眼的關(guān)鍵炎癥因子。同時免疫耐受性的破壞及效應(yīng)T細(xì)胞的產(chǎn)生表明Treg細(xì)胞對其抑制不足[38]。在該過程中，巨噬細(xì)胞及NK細(xì)胞通過分泌相關(guān)細(xì)胞因子參與干眼的發(fā)生發(fā)展過程。

2.1抗原呈遞細(xì)胞APC在免疫過程中起到重要作用，通過捕獲、處理和呈遞抗原協(xié)調(diào)免疫能力。骨髓衍生的APC包括樹突狀細(xì)胞(DC)、巨噬細(xì)胞和B細(xì)胞。DC是目前已知最強(qiáng)大的APC，是連接固有性免疫和獲得性免疫的紐帶，朗格漢斯細(xì)胞(LCs)是角膜中的一種DC，可以作為APC[39]。炎癥期間，未成熟的基質(zhì)和上皮駐留DC可將表型改變?yōu)槟芨弑磉_(dá)MHC Ⅱ類和共刺激分子CD80和CD86的成熟DC，同時激活T細(xì)胞的能力增強(qiáng)[40]。DC包括髓樣細(xì)胞(DC1)和淋巴細(xì)胞(DC2)。DC1和DC2結(jié)合IL和TNF，導(dǎo)致炎癥受體水平增高[37]。干眼發(fā)生發(fā)展過程中主要由DC2參與。適當(dāng)?shù)拇碳ば盘栂翧PC可以捕獲、處理和呈遞抗原并在CCR7介導(dǎo)下從角膜遷移到引流淋巴結(jié)(DLN)，在該處與MHC Ⅱ一起呈遞給幼稚T細(xì)胞促進(jìn)其分化為致病性效應(yīng)細(xì)胞，包括分泌IFN-γ的Th1細(xì)胞和分泌IL-17的Th17細(xì)胞，釋放IL-1β、粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子、TNF-α等促炎因子[41]。研究表明，干眼發(fā)病的關(guān)鍵是DC和CD4+T，常駐DC可以介導(dǎo)CD4+T細(xì)胞的二次激活，因此樹突狀細(xì)胞的局部消耗可以抑制已被激活的CD4+T細(xì)胞在眼表中的積累[34]。巨噬細(xì)胞是先天免疫細(xì)胞，可識別、清除病原體并激活、極化適應(yīng)性免疫細(xì)胞。巨噬細(xì)胞具有高度可塑性，可在Th1、Th2細(xì)胞產(chǎn)生的不同環(huán)境下發(fā)生不同反應(yīng)。巨噬細(xì)胞通過獲得極化表型促進(jìn)免疫反應(yīng)譜，其表型可分為經(jīng)典激活(M1)巨噬細(xì)胞和交替激活(M2)巨噬細(xì)胞[40]。M1巨噬細(xì)胞表達(dá)促炎細(xì)胞因子、T細(xì)胞極化細(xì)胞因子(IL-1β、IL-12、IL-23和TNF-α)及趨化因子(CXCL9、CXCL10)，同時也與Th17細(xì)胞的發(fā)育、眼表炎癥及組織損傷有關(guān)。M2巨噬細(xì)胞產(chǎn)生IL-10和甘露醇受體(CD2006)，可發(fā)揮減輕炎癥和重塑組織的作用[42]。研究表明眼表暴露在干燥環(huán)境下，巨噬細(xì)胞數(shù)量早期無明顯變化，但能促使其向M1轉(zhuǎn)變。其中結(jié)膜中M1巨噬細(xì)胞標(biāo)記物水平隨著干燥應(yīng)激水平提高而增加，這可能與IFN-γ的產(chǎn)生增加、誘導(dǎo)Th1細(xì)胞的反應(yīng)發(fā)生相關(guān)。

2.2淋巴細(xì)胞T淋巴細(xì)胞和產(chǎn)生抗體的B淋巴細(xì)胞是適應(yīng)性免疫的主要組成細(xì)胞。T淋巴細(xì)胞可以分化為許多亞群，其中最具特征的是CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞。研究表明，CD4+T細(xì)胞和整合素對于T淋巴細(xì)胞的遷移、增殖及分化有積極作用。眼表組織中大量CD4+T細(xì)胞的積累表明T淋巴細(xì)胞的積累是維持干眼炎癥反應(yīng)的重要過程。B淋巴細(xì)胞可以分泌細(xì)胞因子及作為APC發(fā)揮作用。有證據(jù)表明干眼中IL-17可誘導(dǎo)B細(xì)胞增殖，中和IL-17減少生發(fā)中心的形成并轉(zhuǎn)移B細(xì)胞的致病性，證明B細(xì)胞可能參與干眼的發(fā)生發(fā)展過程[40]。NK細(xì)胞區(qū)別于T細(xì)胞、B細(xì)胞，是一類通過直接殺死細(xì)胞或分泌細(xì)胞因子及其他趨化因子影響炎癥免疫反應(yīng)的淋巴細(xì)胞，同時激活臨近細(xì)胞群，如巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞，從而提供保護(hù)。研究表明角膜和結(jié)膜中存在NK細(xì)胞，在實(shí)驗(yàn)誘導(dǎo)下NK細(xì)胞是干眼早期分泌IFN-γ的重要來源，對Th1細(xì)胞的分化極為重要。為了證實(shí)NK細(xì)胞在Th17細(xì)胞擴(kuò)增中的作用，將從脾臟和淋巴結(jié)中收集的Th17細(xì)胞轉(zhuǎn)移到NK細(xì)胞耗盡的小鼠中，其角膜屏障未受到破壞，而在NK細(xì)胞完整的基礎(chǔ)下轉(zhuǎn)移Th17細(xì)胞會使得小鼠眼表受到損害，這表明NK細(xì)胞與Th17細(xì)胞的極化有關(guān)。NKT細(xì)胞是表達(dá)T細(xì)胞受體(TCR)的NK細(xì)胞，其分泌的IL-13在維持結(jié)膜穩(wěn)態(tài)方面有重要作用，同時也有助于募集嗜中性粒細(xì)胞到眼部。通過動物干眼模型研究顯示NK細(xì)胞數(shù)量減少，NKT細(xì)胞數(shù)量增加[40,43]。

2.3輔助性T細(xì)胞輔助性T細(xì)胞(Th)均表達(dá)CD4+，未受到抗原刺激的CD4+細(xì)胞為Th0細(xì)胞，其受到抗原性質(zhì)和細(xì)胞因子等因素的調(diào)節(jié)向不同譜系進(jìn)行分化，其中與干眼相關(guān)的包括Th1、Th2、Th17、Treg細(xì)胞等。Th1細(xì)胞可激活巨噬細(xì)胞，其標(biāo)志性細(xì)胞因子是TNF-α、IFN-γ和IL-2，已被證明具有誘導(dǎo)自噬的作用，分泌的IF-g可抑制杯狀細(xì)胞分泌。Th2細(xì)胞以分泌抗炎細(xì)胞因子為主，如IL-4、IL-10和IL-13等[44]。多種因素決定了T細(xì)胞分化為Th1細(xì)胞和Th2細(xì)胞，主要影響因素是APC及初始T細(xì)胞相互作用的細(xì)胞因子環(huán)境。Th17細(xì)胞分泌的IL-17可誘導(dǎo)其他促炎細(xì)胞因子及MMPs的產(chǎn)生，募集中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞，導(dǎo)致角膜上皮破壞[45]。Treg細(xì)胞是一種天然存在的抑制性T細(xì)胞群，可抑制Th1、Th2、Th17細(xì)胞，誘導(dǎo)炎癥和組織破壞。在適應(yīng)性免疫階段,成熟APC(mAPC)通過傳入臂遷移到區(qū)域淋巴結(jié)與CD4+T細(xì)胞免疫突觸結(jié)合，分泌IL-1β、IL-6和IL-23等促炎因子共同促進(jìn)CD4+T細(xì)胞向Th1、Th2、Th17、Treg細(xì)胞分化。效應(yīng)T細(xì)胞遷移至結(jié)膜基質(zhì)激活殘余APC，并通過細(xì)胞因子介導(dǎo)眼表上皮損傷及淚液功能障礙。在干燥應(yīng)激情況下，P物質(zhì)(SP)在抗原呈遞細(xì)胞成熟中起作用。SP水平增加促進(jìn)干眼Treg細(xì)胞的功能障礙，此外在干眼小鼠模型中用神經(jīng)激肽-1受體拮抗劑治療可有效恢復(fù)Treg細(xì)胞的功能，表明拮抗SP/神經(jīng)激肽-1受體可恢復(fù)干眼中Treg細(xì)胞的功能[46]。

3小結(jié)與展望

眼表炎癥反應(yīng)是干眼發(fā)病機(jī)制中最為關(guān)鍵的環(huán)節(jié)。在固有性免疫和獲得性免疫共同參與下，炎癥因子(如IL、趨化因子、MMPs等)與驅(qū)動免疫的細(xì)胞群(如APC、Th、淋巴細(xì)胞等)在干眼患者的淚液和眼表組織中顯著增加，破壞淚膜的穩(wěn)定性致使眼表結(jié)構(gòu)受到損害。目前干眼的患病率日益增高，在不同類型干眼中炎癥的參與機(jī)制和通路互有聯(lián)系且各有影響，故而需要更多的研究來闡明，同時可為干眼針對性的臨床抗炎治療提供更為有利的證據(jù)。