周 琦，熊 鑫，呂紅彬

0引言

糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy, DR)的發(fā)病機制尚未完全闡明且晚期治療效果不理想。目前研究發(fā)現(xiàn)基因表達異常、表觀遺傳改變、信號通路及代謝產(chǎn)物紊亂等都參與了DR進程。近年來，隨著高通量技術(shù)的發(fā)展，DR在基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、表觀遺傳組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)以及代謝組學(xué)的研究，對探索DR病理生理機制、尋找預(yù)測和診斷分子標(biāo)志物以及發(fā)現(xiàn)治療靶點等提供了新思路。本文就DR在不同組學(xué)方面的研究進展予以綜述。

1 DR與基因組學(xué)

基因組學(xué)是多組學(xué)的根基，其測序技術(shù)主要包括全基因組關(guān)聯(lián)研究(genome-wide association study, GWAS)和全外顯子測序(whole exon sequencing, WES)技術(shù)。有研究指出，DR的發(fā)生有25%～50%的遺傳可能性[1]。近年來，隨著測序技術(shù)的發(fā)展及測序成本的下降，DR的基因組學(xué)研究得到蓬勃發(fā)展。

1.1GWAS與DR遺傳風(fēng)險GWAS指將基因組中的單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide ploymorphism, SNP)作為分子遺傳標(biāo)記，再行全基因組水平上的對照或相關(guān)性分析，進而找到影響復(fù)雜性狀的基因變異并確定疾病遺傳風(fēng)險。GWAS已應(yīng)用于識別不同國家DR患者易感基因的研究中。Sheu等[2]使用GWAS比較了中國437例增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變(proliferative diabetic retinopathy, PDR)患者及570例病程大于8a的2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus, T2DM)患者，結(jié)果共發(fā)現(xiàn)了3個新基因座TBC1D4-COMMD6-UCHL3(rs9565164),LRP2-BBS5(rs1399634)以及ARL4C-SH3BP4(rs2380261)，這些基因與胰島素信號傳導(dǎo)、炎癥、脂質(zhì)代謝途徑有關(guān)，但以上基因改變沒有在患有T2DM的西班牙裔美國人群中發(fā)現(xiàn)。一項日本的研究使用GWAS分析了11 097例T2DM患者(包括5 532例DR患者及5 565例糖尿病腎病患者或無視網(wǎng)膜病變的DM患者對照)的SNP，確定了兩個新的SNP位點以及一個新的DR易感基因EHD3[3]。盡管以上研究已經(jīng)描述了DR的遺傳風(fēng)險，但結(jié)果的重復(fù)性差。還有一項研究發(fā)現(xiàn)了澳大利亞白人染色體17q25.1上GRB2附近的遺傳變異與DR有關(guān)，且該研究發(fā)現(xiàn)的遺傳風(fēng)險位點在同種族人群的1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus, T1DM)及T2DM患者及印度T2DM患者中得到復(fù)制[4]。故GWAS存在一定的局限性，首先，GWAS結(jié)果較容易呈現(xiàn)假陽性和假陰性，這也是不同研究結(jié)果不一致的原因之一。其次，GWAS發(fā)現(xiàn)的是易感位點，而并非致病基因，且多數(shù)易感位點位于非編碼區(qū)或內(nèi)含子上，給研究帶來一定困難。因此，以外顯子組為重點的檢測方法可能為尋找DR遺傳信息提供更好的指導(dǎo)。

1.2WES與DR遺傳風(fēng)險外顯子組僅占人類基因組的1%，但其涵蓋了人體85%的基因信息。Ung等[5]對57例PDR患者及13例10a以上無糖尿病視網(wǎng)膜病變(no diabetic retinopathy, NDR)的T2DM患者進行WES檢測，共篩選出44個候選基因，進一步在高糖培養(yǎng)的人視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細胞中進行驗證，發(fā)現(xiàn)VEGFB、VPS13B、PHF21A、NAT1、ZNF600、PKHD1L1表達降低，表明這6個基因可能在PDR的發(fā)展中發(fā)揮重要作用。因此，基因組學(xué)為尋找不同種族DR患者的遺傳易感基因提供了全面及客觀的研究策略，但目前的研究成果尚無法全面闡釋DR的確切遺傳方式和分子機制。

2 DR與轉(zhuǎn)錄組學(xué)

轉(zhuǎn)錄組學(xué)是連接基因組與蛋白質(zhì)組的紐帶，其原理是利用新一代高通量測序技術(shù)，檢測特定組織或器官在某一狀態(tài)下所能轉(zhuǎn)錄出來的所有RNA的總和。目前轉(zhuǎn)錄組學(xué)已廣泛應(yīng)用于確定DR生物標(biāo)志物、探索病理生理機制以及尋找治療靶點中。

2.1轉(zhuǎn)錄組學(xué)與DR生物標(biāo)志物張哲等[6]利用轉(zhuǎn)錄組學(xué)技術(shù)測序分析了高糖對視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細胞的影響，結(jié)果共發(fā)現(xiàn)449個差異表達的基因，差異基因主要富集在轉(zhuǎn)化生長因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)信號通路、補體通路及氨基酸相關(guān)代謝通路。劉穎等[7]將轉(zhuǎn)錄組學(xué)技術(shù)與生物信息分析相結(jié)合，前瞻性比較了DR與DM患者外周血白細胞中差異表達的基因，結(jié)果共篩選出103個差異表達的基因，且差異表達的基因在抗原提呈和處理、自然殺傷細胞介導(dǎo)的細胞毒性通路中富集。其中溶血磷脂酸受體3(lysophosphatidic acid receptor 3,LPAR3)和鈣調(diào)蛋白(calponin,CNN1)在DR組表達顯著升高，推測其分別通過影響Hippo通路、調(diào)節(jié)血管平滑肌細胞的收縮與增生參與DR發(fā)生，故LPAR3和CNN1可能是DR診斷的生物標(biāo)志物，但血糖血脂水平、合并癥、運動及感染等因素均可能影響結(jié)果，故需擴大樣本且聯(lián)合多組學(xué)進行關(guān)聯(lián)分析。Pan等[8]對20例PDR患者及20例NPDR患者進行血清轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析，共發(fā)現(xiàn)了6個基因(CCDC144NL、DYX1C1、KCNH3、LOC100506476、LOC285847和ZNF80)，其預(yù)測PDR靈敏度和特異性可達到為91.7%和91.5%，因此，以上基因可作為PDR早期診斷的潛在生物標(biāo)志物，但尚需在更大規(guī)模人群中驗證。

2.2轉(zhuǎn)錄組學(xué)與DR病理生理機制轉(zhuǎn)錄組學(xué)有助于認識DR病理過程中的基因調(diào)控機制。神經(jīng)退行性病變和神經(jīng)炎癥是DR的關(guān)鍵病理過程，但參與其過程中的膠質(zhì)細胞、神經(jīng)元及內(nèi)皮細胞如何發(fā)揮作用卻未完全研究清楚。12周Akimba(Ins2AkitaVEGF+/-)小鼠可出現(xiàn)類似于DR患者的眼底改變，包括微動脈瘤、毛細血管滲漏、神經(jīng)變性、視網(wǎng)膜水腫等，一項研究對12周Akimba小鼠視網(wǎng)膜進行單細胞RNA測序，描述了DR模型中神經(jīng)細胞、神經(jīng)膠質(zhì)細胞和免疫細胞中差異表達的基因網(wǎng)絡(luò)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)視桿細胞、視錐細胞、雙極細胞及大膠質(zhì)細胞差異表達的基因主要在細胞代謝和核糖體基因表達、神經(jīng)膠質(zhì)增生、免疫系統(tǒng)激活、金屬離子和氧化還原平衡失調(diào)，結(jié)果認為大膠質(zhì)細胞在DR早期神經(jīng)退行性過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用，但該研究無法對Müller細胞和星形膠質(zhì)細胞進行單獨解析[9]。Xiao等[10]對自發(fā)性T2DM的食蟹猴模型的視網(wǎng)膜進行單細胞RNA分析，結(jié)果顯示小膠質(zhì)細胞對高血糖最敏感且差異表達基因最多。高血糖環(huán)境下TNF-α通過自分泌方式介導(dǎo)小膠質(zhì)細胞的活化，激活的小膠質(zhì)細胞不僅通過分泌促炎因子影響神經(jīng)元功能，還可能與視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細胞相互作用后破壞血-視網(wǎng)膜屏障，從而導(dǎo)致視網(wǎng)膜血管損傷。

2.3轉(zhuǎn)錄組學(xué)與DR治療靶點抗VEGF治療可顯著減少PDR患者視網(wǎng)膜新生血管，但卻促進了纖維化增殖，為探究血管新生和纖維化增殖之間的關(guān)鍵調(diào)控基因，牛瑞等[11]使用抗VEGF藥物干預(yù)恒河猴視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細胞，并聯(lián)合轉(zhuǎn)錄組測序及生物信息分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)抗VEGF藥物可能導(dǎo)致鈣/鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶Ⅱβ、膠原蛋白Ⅲ型α1鏈、細胞球蛋白及前列腺素E受體2等TGF-β通路相關(guān)基因表達異常，進而加劇視網(wǎng)膜纖維化進程，因此該研究為減輕抗VEGF藥物治療后視網(wǎng)膜纖維化提供了治療切入點。Dong等[12]進一步利用轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析了高糖對視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細胞的影響，結(jié)果表明TGF-β通路成員骨形態(tài)發(fā)生蛋白4(bone morphogenetic protein 4,BMP4)和SMAD家族成員9(SMAD family member 9,SMAD9)表達升高。通過進一步體內(nèi)外實驗驗證后，研究中認為BMP4可顯著上調(diào)SMAD9的表達并促進VEGF和纖維化因子的表達，因此BMP4可能是DR病程中抗VEGF和抗纖維化的雙重治療靶點。

3 DR與表觀遺傳組學(xué)

DR發(fā)病與遺傳和環(huán)境因素密切相關(guān)，表觀遺傳學(xué)是連接基因與環(huán)境因素之間的橋梁，即在不改變DNA序列的前提下，通過影響DNA甲基化、組蛋白修飾以及非編碼RNA調(diào)控等表觀遺傳因素，改變相關(guān)基因表達，進而影響疾病的發(fā)生發(fā)展。其中，DNA甲基化是一種主要的表觀遺傳修飾方式，是在DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(DNA methyltransferase, DNMT)的催化下，以S-腺苷甲硫氨酸作為甲基供體，將活化的甲基加在胞嘧啶的5’碳端，將其修飾為5-甲基胞嘧啶(5-methylcytosine, 5mC)。5mC多位于啟動子胞嘧啶-鳥嘌呤(cytosinephosphate guanine, CpG)島，該區(qū)域高甲基化通常會導(dǎo)致基因表達的下調(diào)。目前，DNA甲基化檢測已應(yīng)用于DR預(yù)測、診斷及發(fā)病機制的探索中。

3.1DNA甲基化與DR預(yù)測和診斷Agardh等[13]對T1DM伴PDR患者血液進行了全基因組DNA甲基化檢測，總共鑒定了233個獨特基因的349個CpG位點差異，其中79%呈低甲基化，這些位點代表了與炎癥、氧化應(yīng)激等相關(guān)的基因的高表達，通路分析提示差異性甲基化基因顯著富集于自然殺傷細胞介導(dǎo)的細胞毒性通路。進一步前瞻性隊列研究確定了17個基因的28個CpG位點可以作為預(yù)測T1DM患者發(fā)生PDR的表觀遺傳標(biāo)記。Duraisamy等[14]亦研究證明，與NDR患者相比，PDR患者外周血液DNA甲基化明顯增高，提示DM患者的甲基化檢測結(jié)果可以作為診斷PDR的生物標(biāo)志物。

3.2DNA甲基化與DR發(fā)病機制臨床和實驗研究表明，DR進展并不會隨著高血糖控制而終止，這稱為“代謝記憶”現(xiàn)象，表觀遺傳學(xué)可以解釋“代謝記憶”發(fā)生的機制[15]。高血糖導(dǎo)致的線粒體DNA(mtDNA)功能障礙的惡性循環(huán)，是一系列視網(wǎng)膜病變的起端，其原因在于高糖誘導(dǎo)DNMT活性增加，導(dǎo)致mtDNA高甲基化從而損傷轉(zhuǎn)錄過程，進而產(chǎn)生線粒體功能障礙及毛細血管凋亡，對DNMT進行抑制具有恢復(fù)線粒體穩(wěn)態(tài)及延緩DR發(fā)展的潛力[16]。在DR大鼠模型中同樣觀察到，血糖控制差持續(xù)3mo的DM大鼠恢復(fù)血糖良好控制3mo后，視網(wǎng)膜DNMT1激活及5mC水平的增加并不能逆轉(zhuǎn)，但是在誘導(dǎo)DM大鼠后立即進行血糖控制則可抑制視網(wǎng)膜DNMT1激活及5mC水平的增加。該結(jié)果表明在早期DM階段進行血糖控制可以通過抑制DNA甲基化，從而維持線粒體穩(wěn)態(tài)以及抑制DR的發(fā)展[17]。因此，對DNA甲基化的干預(yù)可能對血糖控制良好，但DR仍持續(xù)進展患者的病情控制產(chǎn)生積極作用。

4 DR與蛋白組學(xué)

蛋白組學(xué)是指一個細胞或者組織基因組所表達的全部蛋白組，即從整體的角度分析細胞或者組織動態(tài)變化的蛋白質(zhì)的組成成分、表達水平、翻譯后修飾狀態(tài)以及蛋白質(zhì)之間的相互規(guī)律，進而了解疾病的發(fā)生發(fā)展。目前蛋白組學(xué)已應(yīng)用于DR篩查、發(fā)病機制以及治療的研究中。

4.1蛋白組學(xué)與生物標(biāo)志物DR患者的玻璃體、房水、淚液以及唾液的蛋白組學(xué)研究為DR篩查提供了可能的生物標(biāo)志物。Balaiya等[18]運用蛋白組學(xué)分析了PDR患者與視網(wǎng)膜前膜或黃斑裂孔患者的玻璃體液，在PDR患者玻璃體液中共發(fā)現(xiàn)了16種獨特的蛋白質(zhì)，這些蛋白質(zhì)功能與凝血、補體和激肽釋放酶-激肽系統(tǒng)相關(guān)，并可能成為PDR的生物標(biāo)志物。PDR患者房水中與玻璃體中差異表達的蛋白類似，其原因可能在于玻璃體中蛋白突破玻璃體-房水屏障或血-房水屏障滲透至房水中。相關(guān)研究進一步比較PDR患者與年齡相關(guān)性白內(nèi)障患者房水中的蛋白表達，共發(fā)現(xiàn)有191個蛋白改變，其中111個表達下調(diào)，80個表達上調(diào)，差異表達的蛋白主要在補體和凝血級聯(lián)反應(yīng)、PI3K/Akt信號通路以及膽固醇代謝通路富集[19]。DR患者淚液中脂質(zhì)運載蛋白1、乳鐵蛋白、催淚蛋白、溶菌酶C、親脂蛋白A和免疫球蛋白λ鏈C區(qū)等具有更高的表達水平[20]。在DR篩查中，將淚液蛋白組學(xué)與眼底照相相結(jié)合，獲得了較高的敏感性和特異性(0.93/0.78)[21]。唾液的收集更加簡單無創(chuàng)且具可重復(fù)性，Chee等[22]比較了T2DM伴PDR、NPDR和NDR患者的唾液蛋白組學(xué)結(jié)果，共發(fā)現(xiàn)了119種差異表達的蛋白，其中PDR組中增加最多的是與免疫炎性反應(yīng)相關(guān)的防御蛋白和代謝蛋白，這也意味著差異表達的蛋白質(zhì)可能成為NDPR進展到PDR的生物標(biāo)志物。

4.2蛋白組學(xué)與DR發(fā)病機制2007年，首次有研究采用蛋白組學(xué)技術(shù)比較了正常大鼠及DM大鼠視網(wǎng)膜差異性蛋白譜[23]。在DR體外研究中，Chen等[24]在高糖培養(yǎng)的視網(wǎng)膜色素上皮細胞中鑒定出多種參與細胞代謝、細胞凋亡、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、基因調(diào)控和轉(zhuǎn)運的蛋白，并通過進一步在DR患者血漿中進行驗證后得出結(jié)論，DR體外模型中存在完整的蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)并可能在DR發(fā)展中發(fā)揮作用。DR體內(nèi)體外實驗僅能用于早期DR的研究，目前仍缺乏晚期DR動物模型。隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展，越來越多的研究集中于玻璃體液的蛋白組學(xué)研究，原因在于玻璃體液作為一種能通過手術(shù)獲得的視網(wǎng)膜近端生物流體，可用以識別視網(wǎng)膜疾病的蛋白質(zhì)和通路改變。李志琛等[25]比較了14例DR患者與6例NDR患者的血漿蛋白組學(xué)，共篩選出41個差異表達蛋白，其可能通過促進新生血管形成、影響凝血系統(tǒng)和血小板活性等多種機制參與DR發(fā)病。Weber等[26]應(yīng)用蛋白組學(xué)分析了PDR患者與黃斑裂孔或視網(wǎng)膜前膜患者玻璃體液的蛋白質(zhì)改變并進行通路分析，結(jié)果證實PDR患者玻璃體液中表現(xiàn)出顯著的代謝通路的激活及神經(jīng)保護通路的抑制。另有研究首先通過比較PDR與孔源性視網(wǎng)膜脫離患者玻璃體液蛋白組學(xué)，發(fā)現(xiàn)PDR患者玻璃體液中組織蛋白酶B、D和L顯著下調(diào)，進一步在高糖誘導(dǎo)的視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細胞模型中進行驗證后證實，下調(diào)的組織蛋白酶B、D和L會通過降低自噬從而增加細胞凋亡[27]。

4.3蛋白組學(xué)與治療蛋白組學(xué)用于DR藥物療效評估及治療指導(dǎo)。Ly等[28]研究發(fā)現(xiàn)使用二甲雙胍治療與未治療的T2DM(db/db)小鼠視網(wǎng)膜有63種差異表達的蛋白質(zhì)，通路富集分析表明二甲雙胍能使部分參與電子傳遞和細胞信號傳導(dǎo)的蛋白質(zhì)正常化。激光是DR的有效治療方法，研究通過比較DR大鼠激光治療前后的視網(wǎng)膜蛋白組學(xué)，證實33種蛋白質(zhì)及2條生物學(xué)通路可能發(fā)揮作用[29]。抗VEGF治療已成為中晚期DR主要方式，但仍存在療效有限、需反復(fù)注射以及注射后纖維化反應(yīng)增加等不足。有研究發(fā)現(xiàn)，PDR患者玻璃體液中補體因子及凝血調(diào)節(jié)因子的富集程度明顯增高，其可能通過誘發(fā)血栓形成、白細胞停滯和炎癥反應(yīng)，從而參與DR病理過程。而貝伐單抗玻璃體腔注射后，并未對補體因子及凝血調(diào)節(jié)因子表達水平產(chǎn)生影響，這也意味著類固醇、非甾體抗炎藥以及他汀類等藥物可能對PDR的治療產(chǎn)生積極療效[30]。近年來，越來越多的研究表明抗VEGF增加了PDR患者發(fā)生牽拉性視網(wǎng)膜脫離的風(fēng)險，但其分子機制尚未完全清楚。通過對行抗VEGF及PRP治療的PDR患者玻璃體液進行蛋白組學(xué)比較，發(fā)現(xiàn)抗VEGF誘導(dǎo)的纖連蛋白及纖維蛋白原a、b、c鏈在玻璃體內(nèi)表達增加，因此，PDR患者接受抗VEGF治療后應(yīng)及時進行玻璃體切割手術(shù)[31]。

5 DR與代謝組學(xué)

代謝組學(xué)是對氨基酸、脂肪酸、碳水化合物或其他細胞代謝產(chǎn)物的定量收集，代謝產(chǎn)物水平可反映機體代謝功能。代謝組學(xué)分析具有較高的靈敏度及特異度，且方法相對經(jīng)濟簡單并更易應(yīng)用于臨床，其提供的生物標(biāo)志物在疾病早期診斷中具有巨大潛力。代謝組學(xué)分析分為非靶向和靶向檢測，非靶向是將樣本中所有的代謝物進行識別，范圍廣，可全面尋找差異的代謝物，主要用于初步篩查，但缺點在于準(zhǔn)確性不高。靶向是對既定代謝物進行定量定性分析。代謝組學(xué)已應(yīng)用于DR篩查及發(fā)病機制的研究中。

5.1代謝組學(xué)與生物標(biāo)志物DR相關(guān)代謝組學(xué)檢測樣本多來源于患者的血漿、血清、玻璃體液或房水。2021年一篇系統(tǒng)評價納入了9項DR患者的非靶向代謝組學(xué)研究，結(jié)果總結(jié)了包括L-谷氨酰胺、L-乳酸、丙酮酸、乙酸、L-谷氨酸、D-葡萄糖、L-丙氨酸、L-蘇氨酸、瓜氨酸、L-賴氨酸和琥珀酸在內(nèi)9種DR潛在生物標(biāo)志物，提示DR患者與正常人在氨基酸代謝和能量代謝方面存在差異[32]。Curovic等[33]對不同分級的DR患者的血清脂代謝產(chǎn)物進行檢測，發(fā)現(xiàn)血清3,4二羥基丁酸(3,4 dihydroxybutyric acid, 3,4-DHBA)是DR進展的獨立風(fēng)險標(biāo)志物。

5.2代謝組學(xué)與DR發(fā)病機制DR的代謝組學(xué)研究證實多不飽和脂肪酸(polyunsaturated fatty acids, PUFA)及肌酸等參與DR啟動與發(fā)展過程[34]。PUFA在血管生成、炎癥調(diào)節(jié)等方面具有關(guān)鍵作用，DR患者血清PUFA降低可能是視網(wǎng)膜病變進展的重要原因[35]。Peng等[36]亦證實血漿不飽和脂肪酸PGF2α降低是NPDR進展的危險因素，予以STZ誘導(dǎo)的DM小鼠PGF2α類似物，可減輕視網(wǎng)膜毛細血管損傷。脂質(zhì)代謝組學(xué)結(jié)合多元分析及靶點預(yù)測認為，渴絡(luò)欣膠囊可通過逆轉(zhuǎn)db/db小鼠22個關(guān)鍵脂質(zhì)分子的表達從而延遲DR，其過程涉及MAPK/NF-κB、PI3K/Akt以及MAPK/Erk通路[37]。Tomita等[38]分析了日本43例PDR患者及21例視網(wǎng)膜前膜患者玻璃體液代謝物，發(fā)現(xiàn)PDR患者肌酸水平明顯降低。進一步建立氧誘導(dǎo)小鼠視網(wǎng)膜病變模型，并在小鼠出生后12～16d予以肌酸治療，發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜新生血管出現(xiàn)閉塞，此結(jié)果證實了肌酸降低與PDR新生血管形成之間的密切關(guān)系。代謝組學(xué)可反應(yīng)機體的生理或病理狀態(tài)，但其結(jié)果可能隨年齡、性別、飲食、疾病狀態(tài)、環(huán)境變化或者治療干預(yù)等因素變化而變化。

6 DR與多組學(xué)結(jié)合

盡管以上不同組學(xué)的研究在探索DR發(fā)病機制、提供分子標(biāo)志物及尋找治療靶點等方面提供了極大的幫助，但DR發(fā)生發(fā)展涉及多系統(tǒng)、多層次的改變，從單一角度無法很好地解釋疾病的發(fā)展過程，故多組學(xué)聯(lián)合分析能從多水平、多角度地描述DR特征。Skol等[39]聯(lián)合基因組學(xué)和轉(zhuǎn)錄組學(xué)研究證實促卵泡激素基因(folliculin,FLCN)是DR的易感基因。視網(wǎng)膜激光光凝已廣泛應(yīng)用于DR的治療中，Tababat-Khani等[40]對體外培養(yǎng)的人視網(wǎng)膜色素上皮細胞進行激光光凝，聯(lián)合轉(zhuǎn)錄組學(xué)和蛋白組學(xué)進行分析表明，激光可誘導(dǎo)細胞保護性熱休克蛋白Hsp70表達，抑制血管通透性因子碳酸酐酶9的表達，從而通過參與細胞更新、修復(fù)和炎癥過程，最終改善視網(wǎng)膜缺血及血管滲漏。

7小結(jié)與展望

通過對不同組學(xué)研究結(jié)果的整合，能幫助我們?nèi)嬲J識DR的病理生理機制及生物標(biāo)志物，為尋找治療靶點提供新思路。然而，目前的研究仍存在局限性:(1)多組學(xué)之間相互調(diào)控的機制十分復(fù)雜，尚需進一步深入研究。(2)盡管生物標(biāo)志物表現(xiàn)出較好的DR診斷和預(yù)測功能，但因不同研究對象的基因表型、治療方案、血糖控制情況及隨訪時間等因素存在異質(zhì)性，生物標(biāo)志物還無法廣泛應(yīng)用于臨床。我們還需進行多中心的臨床研究，建立豐富的生物樣本庫并進行多組學(xué)檢測。相信隨著組學(xué)技術(shù)的發(fā)展和多組學(xué)的聯(lián)合應(yīng)用，DR的診治水平將得到重大提高。