李莉，徐志鵬，張錦玉

1.延邊大學(xué)附屬醫(yī)院全科醫(yī)學(xué)科，吉林延吉 133000；2.無(wú)棣縣人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)二科，山東無(wú)棣 251900

脫髓鞘腦?。╠emyelinating encephalopathy）是中樞神經(jīng)系統(tǒng)髓鞘破壞，導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)白質(zhì)髓鞘的脫失，相應(yīng)會(huì)出現(xiàn)一系列神經(jīng)功能受損的癥狀。主要包括多發(fā)性硬化、急性出血性腦炎等，其病因尚不明確。對(duì)脫髓鞘腦病這類(lèi)疾病的治療，首先應(yīng)去除誘發(fā)因素，如一氧化碳（carbonic oxide，CO）中毒、慢性酒精性中毒、感染、外傷等。脫髓鞘腦病早期癥狀、體征表現(xiàn)不具特征性，極易誤診，容易導(dǎo)致診斷和治療的延誤，現(xiàn)對(duì)1例以多誘因?qū)е碌拿撍枨誓X病臨床資料進(jìn)行回顧性分析，并結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行復(fù)習(xí)，以提高臨床工作中對(duì)這種特殊情況的認(rèn)識(shí)，報(bào)道如下。

1 臨床資料

患者，男性，63歲，以“行為異常1個(gè)月”為主訴入院。該患者1個(gè)月前醉酒后從5樓樓梯跌倒至4樓，當(dāng)時(shí)面部有多處挫裂傷，家屬發(fā)現(xiàn)后即送到當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，行頭部CT及相關(guān)化驗(yàn)后未見(jiàn)明顯異常，考慮酒精過(guò)量引起，未行特殊治療；次日始家屬發(fā)現(xiàn)患者出現(xiàn)行為異常，并有幻視，雙手震顫明顯，自行口服藥物治療（具體藥名不詳）20 d余，但癥狀逐漸加重，故又就診于延吉市腦科醫(yī)院，行相關(guān)檢查后診斷為“酒精所致震顫譫妄”，并住院治療7 d，但癥狀無(wú)明顯改善。為求進(jìn)一步診治收入本院，病程中有發(fā)熱，進(jìn)食差、睡眠多，大小便失禁。既往史：體健，否認(rèn)高血壓、糖尿病及心臟病病史，否認(rèn)肝炎、結(jié)核及其他傳染病史，否認(rèn)外傷、手術(shù)及輸血史，否認(rèn)食物、藥物過(guò)敏史。吸煙史40余年，抽卷煙，平均5～6支/d，飲酒史30余年，每日飲酒，平均每天半斤。入院查體見(jiàn)：體溫、脈搏、呼吸、血壓均正常，一般狀態(tài)可，神志清，混合性失語(yǔ)，計(jì)算力、記憶力、理解力、定向力及判斷力查不清，雙側(cè)瞳孔等大同圓、對(duì)光反射靈敏，十二對(duì)顱神經(jīng)查不清，四肢肌張力增高，呈折刀樣，雙上肢肌張力Ⅰ級(jí)、雙下肢肌力Ⅳ級(jí)，感覺(jué)系統(tǒng)及共濟(jì)運(yùn)動(dòng)查不清，雙側(cè)腱反射對(duì)稱(chēng)，病理反射未引出，項(xiàng)強(qiáng)（2指），大小便失禁。輔助檢查示：腦脊液化驗(yàn)示：測(cè)得腦脊液壓力為110 mmH2O，外觀無(wú)色透明，白細(xì)胞1個(gè)/μl，蛋白定量592 mg/L。腦脊液脫落細(xì)胞學(xué)檢查：見(jiàn)到少量蛋白樣物，未見(jiàn)腫瘤細(xì)胞。顱腦CT示廣泛性脫髓鞘改變。顱腦MRI示：兩側(cè)基底節(jié)區(qū)、放射冠區(qū)、半卵圓中心見(jiàn)多發(fā)斑點(diǎn)及小斑片狀異常信號(hào)灶，T2WI呈高信號(hào)，T1WI呈低信號(hào)，直徑小于1.5 cm。兩側(cè)側(cè)腦室周?chē)踪|(zhì)見(jiàn)斑片狀T2高信號(hào)，雙側(cè)放射冠區(qū)及半卵圓中心見(jiàn)多發(fā)斑片狀DWI高信號(hào)。腦室擴(kuò)大，腦溝增寬。中線結(jié)構(gòu)居中。幕上幕下未見(jiàn)占位征象，彌漫性脫髓鞘改變。雙側(cè)頸動(dòng)脈彩超顯示：雙側(cè)頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成。肝膽胰脾彩超顯示：肝實(shí)質(zhì)回聲增強(qiáng)，膽囊壁偏厚，余未見(jiàn)異常。泌尿系超聲示：前列腺增生。心臟彩超顯示：射血分?jǐn)?shù)（ejection fraction，EF）60%，心內(nèi)結(jié)構(gòu)未見(jiàn)異常。血化驗(yàn)示：紅細(xì)胞沉降率（erythrocytesedimentationrate，ESR）62.2 mm/h，肌酸激酶（creatine kinase，CK）488 IU/L，C反應(yīng)性蛋白（C-reactive protein，CRP）14.3 mg/L，余未見(jiàn)明顯異常。結(jié)合患者臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室各項(xiàng)檢查結(jié)果，確診為脫髓鞘腦病。詳細(xì)追問(wèn)患者病史，患者居住環(huán)境為火炕房，且有飲酒史30余年，CO中毒遲發(fā)性腦病的MRI特征性表現(xiàn)：蒼白球?qū)ΨQ(chēng)性卵圓形長(zhǎng)T1、長(zhǎng)T2信號(hào)。同時(shí)伴隨皮層下白質(zhì)呈云霧狀、對(duì)稱(chēng)性彌漫性長(zhǎng)T1、長(zhǎng)T2信號(hào)，與一般的脫髓鞘病變不同，側(cè)腦室周?chē)?、半卵圓中心白質(zhì)也存在明顯異常信號(hào)。T2可十分靈敏地發(fā)現(xiàn)病灶，F(xiàn)LAIR序列均呈現(xiàn)為顯著高信號(hào)[1]。本病例MRI特點(diǎn)不完全符合CO中毒遲發(fā)性腦病的MRI特征性表現(xiàn)，因此暫可排除由單一CO中毒引起的遲發(fā)性腦病診斷。臨床研究表明，磁共振中DWI對(duì)CO中毒患者出現(xiàn)的腦缺氧性變化敏感性較高，其檢出病灶數(shù)量也較多、比率較高，使用DWI對(duì)CO中毒患者進(jìn)行診斷及預(yù)后評(píng)估的臨床價(jià)值十分重要；DWI還可以測(cè)量ADC值，ADC值可以量化腦組織的缺血程度，同時(shí)也可以敏感地量化CO中毒患者腦組織損傷程度，CO中毒患者DWI呈高信號(hào)；DWI信號(hào)越高，患者腦白質(zhì)脫髓鞘情況更嚴(yán)重，并發(fā)遲發(fā)性腦病的風(fēng)險(xiǎn)就越大[2]，在臨床工作中可以結(jié)合臨床表現(xiàn)及患者病情變化，酌情復(fù)查顱腦磁共振，以明確患者病情變化，排除可疑病變。髓鞘堿性蛋白（myelin basic protein，MBP）是與顱腦損傷具有密切聯(lián)系的指標(biāo)，可反映神經(jīng)細(xì)胞的凋亡程度，常在CO中毒患者的血清中呈異常表達(dá)；基質(zhì)金屬蛋白酶9（matrix metalloproteinase 9，MMP9）是一種蛋白溶解酶，可引起神經(jīng)元細(xì)胞的凋亡，與神經(jīng)系統(tǒng)損傷程度具有密切聯(lián)系，二者均可能與CO中毒后遲發(fā)性腦病的發(fā)生存在一定的聯(lián)系。膽堿化合物/肌酸（choline/creatine，Cho/Cr）作為磁共振檢查的一項(xiàng)指標(biāo)，已被研究證實(shí)在CO中毒后遲發(fā)性腦病患者中存在明顯升高，可用于預(yù)測(cè)CO中毒后遲發(fā)性腦病的發(fā)生。最新研究表明，血清MBP、MMP9水平及Cho/Cr與接觸CO時(shí)間的聯(lián)合應(yīng)用對(duì)于CO中毒后遲發(fā)性腦病的預(yù)測(cè)價(jià)值更高，可作為臨床上預(yù)測(cè)CO中毒后遲發(fā)性腦病的新指標(biāo)[3]，因此可完善相關(guān)指標(biāo)檢查進(jìn)一步明確脫髓鞘腦病診斷。慢性酒精中毒性腦病MRI表現(xiàn)無(wú)特異性，呈多樣化，多表現(xiàn)為腦萎縮、腦梗死、腦白質(zhì)脫髓鞘、韋尼克腦病、胼胝體變性、小腦變性及橋腦中央髓橋溶解癥[4]，MRI具體表現(xiàn)如下：①腦萎縮：腦皮質(zhì)萎縮多為早期影像學(xué)表現(xiàn)。②腦白質(zhì)脫髓鞘：表現(xiàn)為皮質(zhì)下白質(zhì)、雙側(cè)側(cè)腦室旁白質(zhì)區(qū)，彌漫性對(duì)稱(chēng)或不對(duì)稱(chēng)斑片狀，或大片狀長(zhǎng)T1、長(zhǎng)T2信號(hào)影，邊界較清晰，可同時(shí)存在其他影像學(xué)表現(xiàn)。③胼胝體變性：MRI表現(xiàn)為胼胝體對(duì)稱(chēng)性、彌漫性腫脹，以膝部及壓部呈長(zhǎng)T1、長(zhǎng)T2信號(hào)最為多見(jiàn)。④韋尼克腦?。菏菄?yán)重的代謝腦病，是由硫胺缺乏所致，MRI表現(xiàn)為第三、四腦室旁、中腦導(dǎo)水管周?chē)?、乳頭體、丘腦、四疊體等對(duì)稱(chēng)性長(zhǎng)T1、長(zhǎng)T2信號(hào)影。⑤小腦變性：慢性酒精中毒特征性改變表現(xiàn)為以蚓部小腦萎縮為主，鄰近環(huán)池、小腦上池及枕大池?cái)U(kuò)大，而且常合并大腦萎縮。⑥橋腦中央髓橋溶解癥：腦橋及基底節(jié)同時(shí)受累為其特征性征象。CT或MRI表現(xiàn)為橋腦中央對(duì)稱(chēng)性病灶，一般不累及皮質(zhì)脊髓束和周?chē)鷺蚰X組織。⑦腦梗死：酒精作用于纖溶酶原激活物使其失活為其病理改變，進(jìn)而血液中纖維蛋白原濃度相應(yīng)升高，易導(dǎo)致腦梗死[5]。因此，本病例可考慮為由多因素作用引起的脫髓鞘病變。在治療方面給予氧氣吸入、大劑量激素、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、補(bǔ)充大量B族維生素及對(duì)癥支持治療。經(jīng)治療后，患者精神狀態(tài)較前明顯好轉(zhuǎn)，對(duì)周?chē)挛镉蟹磻?yīng)，可自行進(jìn)食，四肢肌張力增高，雙上肢肌張力Ⅱ級(jí)、雙下肢肌力Ⅳ級(jí)。

診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]：（1）臨床表現(xiàn)：患者首次突發(fā)發(fā)熱、嘔吐等常見(jiàn)非特異性癥狀，伴隨神經(jīng)系統(tǒng)病變，如行為異常、意識(shí)障礙等，試用糖皮質(zhì)激素時(shí)臨床癥狀有緩解?；颊呒韧鶡o(wú)脫髓鞘腦病病史，排除其他病因?qū)е碌纳窠?jīng)損傷或顱腦損傷后，若3個(gè)月內(nèi)臨床癥狀加重，也診斷為該病。（2）影像學(xué)表現(xiàn)：①CT：大腦白質(zhì)單個(gè)或多處病灶，且不是陳舊性大腦白質(zhì)損傷病灶；②MRI：大腦幕上或者幕下范圍內(nèi)白質(zhì)和(或)灰質(zhì)存有大且部位多的病灶，基底節(jié)和丘腦部位病灶多見(jiàn)，部分患者則為一個(gè)大病灶。脊髓內(nèi)存在強(qiáng)度不同的異常信號(hào)。

2 討論

脫髓鞘腦病屬于一種自身免疫性疾病，但其遺傳和病因均不十分明確，臨床表現(xiàn)復(fù)雜多變，主要表現(xiàn)為發(fā)病前存在誘因，存在腦實(shí)質(zhì)損害，且伴有精神異常、意識(shí)障礙等。臨床研究發(fā)現(xiàn)，免疫機(jī)制較大程度參與急性脫髓鞘腦病的發(fā)生，有時(shí)，最初的臨床表現(xiàn)可能會(huì)重疊，如果沒(méi)有替代標(biāo)記物，就很難做出準(zhǔn)確的診斷。近年來(lái)，自身抗體已成為診斷越來(lái)越多疾病的重要生物標(biāo)志物[7]。髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白（myelin oligodendrocyte glyco-protein，MOG）是一種次要的髓鞘蛋白，表達(dá)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)髓鞘表面，在炎癥性脫髓鞘患者的血清中發(fā)現(xiàn)抗MOG的免疫球蛋白G（Immunoglobulin G1，IgG1）亞類(lèi)抗體[8]。部分抗髓鞘少突膠質(zhì)糖蛋白抗體患者顱內(nèi)壓、腦脊液蛋白和白細(xì)胞升高，提示活動(dòng)期鞘內(nèi)炎癥明顯[9]。多數(shù)研究表明，血清MOG抗體陽(yáng)性率更高，腦脊液抗體滴度常低于血清滴度，所以血清MOG抗體陽(yáng)性在診斷MOG抗體相關(guān)脫髓鞘病方面更有意義[10]。本病例患者腦脊液檢查示蛋白計(jì)數(shù)增加，提示蛋白細(xì)胞分離現(xiàn)象，因此可進(jìn)一步完善MOG抗體檢查以鑒別診斷。髓鞘堿性蛋白(myelin basic protein，MBP)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)髓鞘的重要組成部分，在髓鞘的形成和維持中起著至關(guān)重要的作用。神經(jīng)纖維被MBP包繞可減少周?chē)M織對(duì)神經(jīng)沖動(dòng)傳導(dǎo)時(shí)的干擾，提高傳導(dǎo)速度，有維持髓鞘功能及結(jié)構(gòu)穩(wěn)定的作用。當(dāng)神經(jīng)系統(tǒng)遭到破壞、損傷時(shí)，神經(jīng)元出現(xiàn)缺氧、缺血表現(xiàn)，隨后髓鞘崩解，大量MBP經(jīng)過(guò)受損的血腦屏障進(jìn)入血液，血清MBP的水平越高代表腦組織受損程度越重[11]。研究表明，少突膠質(zhì)前體細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞在神經(jīng)保護(hù)和髓鞘再生中起重要作用。星形膠質(zhì)細(xì)胞不但可以直接引起炎癥反應(yīng)，也可以調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞的增殖、遷移、激活，從而進(jìn)一步擴(kuò)大炎癥反應(yīng)[12]。能引起炎癥反應(yīng)的T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞位于腦膜中，在大多數(shù)情況下，皮質(zhì)內(nèi)的主動(dòng)脫髓鞘可以激活遠(yuǎn)離適應(yīng)性免疫反應(yīng)細(xì)胞處的小膠質(zhì)細(xì)胞。對(duì)這種組織損傷模式的最好解釋是腦膜炎癥浸潤(rùn)中產(chǎn)生可溶性因子，這些因子擴(kuò)散到皮層，通過(guò)激活小膠質(zhì)細(xì)胞直接或間接誘導(dǎo)脫髓鞘[13]。另一項(xiàng)臨床研究表明，髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白抗體廣泛存在于多種脫髓鞘疾病中。抗髓鞘少突膠質(zhì)糖蛋白抗體患者可以在視神經(jīng)、脊髓核白質(zhì)病變前出現(xiàn)類(lèi)似先兆癥狀的顱內(nèi)感染。因此，即使在無(wú)脫髓鞘損傷的情況下，臨床醫(yī)生也應(yīng)謹(jǐn)慎、全面地檢測(cè)自身免疫性腦炎抗體和脫髓鞘疾病抗體[14]。臨床中要全面結(jié)合病史、腦脊液分析、免疫學(xué)及影像學(xué)輔助檢查明確診斷。

目前臨床對(duì)脫髓鞘腦病無(wú)療效特別明顯的藥物。超生理劑量使用糖皮質(zhì)激素可以作為強(qiáng)力的免疫抑制劑，其在抗炎、抗病毒方面有很好的作用[15]。在本例患者中，使用甲潑尼龍琥珀酸鈉1 000 mg/d，靜脈滴注3 d后患者反應(yīng)可，病情較前明顯好轉(zhuǎn)，為預(yù)防大劑量應(yīng)用糖皮質(zhì)激素后的不良反應(yīng)，加用泮托拉唑靜脈滴注保護(hù)胃黏膜治療，過(guò)程中無(wú)不良反應(yīng)發(fā)生，根據(jù)病情，激素逐漸減量。目前臨床治療以糖皮質(zhì)激素為主，但療程長(zhǎng)且療效不佳[16]，研究表明，使用類(lèi)固醇皮質(zhì)激素，預(yù)后較好，部分危重患者可加用大劑量丙種球蛋白治療，危重患者的病情均可得到緩解[17]。對(duì)慢性復(fù)發(fā)性且使用類(lèi)固醇皮質(zhì)激素治療效果較差者可采用免疫抑制劑治療，如環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、環(huán)孢素A等藥物[18]。血液凈化療法在臨床治療脫髓鞘腦病方面總結(jié)如下：①血漿置換：應(yīng)用于尿毒癥、血液病、消化疾病及神經(jīng)系統(tǒng)疾病(吉蘭巴雷綜合征、重癥肌無(wú)力等)。②免疫吸附法：目前應(yīng)用于狼瘡腎炎、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（antineutrophil cytoplasmic antibody，ANCA）相關(guān)性血管炎、血友病等，也可用治療膿毒血癥及重癥肌無(wú)力[19]。如果脈沖類(lèi)固醇治療不完全，血漿置換可促進(jìn)與多發(fā)性硬化、視神經(jīng)脊髓炎譜系障礙、橫貫性脊髓炎、急性播散性腦脊髓炎和MOG抗體相關(guān)性脫髓鞘相關(guān)的急性中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘事件的恢復(fù)[20]。對(duì)本病例可以采用血漿置換或免疫吸附法，且大量臨床研究表明，這兩種治療脫髓鞘腦病均優(yōu)于常規(guī)治療。研究表明，少突膠質(zhì)細(xì)胞在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的保護(hù)及髓鞘再生中起到重要作用，亦可維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)的正常功能。少突膠質(zhì)前體細(xì)胞具備成熟少突膠質(zhì)細(xì)胞所不具備的一些優(yōu)點(diǎn)，其具有高度的遷移性、活躍的增殖能力、機(jī)械耐受力和強(qiáng)大的髓鞘形成能力，故可以借助藥物治療直接在患者體內(nèi)活化少突膠質(zhì)前體細(xì)胞，促進(jìn)其分化和髓鞘生成[21]。醫(yī)學(xué)進(jìn)步發(fā)展使我們可以多學(xué)科、多方位考察一個(gè)疾病的診療過(guò)程，在臨床診治過(guò)程中，中醫(yī)藥顯現(xiàn)出其獨(dú)特的一面，其在脫髓鞘腦病緩解期治療中亦具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，主要體現(xiàn)在能夠有效緩解癥狀而提高生活質(zhì)量。在緩解期以“補(bǔ)益精氣、固護(hù)正氣為主，兼托邪外出以防復(fù)發(fā)”，初步構(gòu)建該病的中醫(yī)防治體系[22]。

綜上所述，盡管脫髓鞘腦病屬于自身免疫性疾病，其發(fā)病機(jī)制及治療方案尚不明確，對(duì)急性脫髓鞘腦病患者伴隨一系列神經(jīng)系統(tǒng)損害癥狀就診時(shí)，臨床醫(yī)生仍需全面找出誘因使患者第一時(shí)間脫離誘因，并及時(shí)完善相關(guān)免疫組織化學(xué)、腦脊液病理學(xué)、影像學(xué)等檢查。目前有大量臨床試驗(yàn)證實(shí)幾種治療方案的有效性，如使用皮質(zhì)類(lèi)固醇激素、血漿置換等有大量臨床研究支持的治療方案。對(duì)緩解期可考慮結(jié)合中醫(yī)藥來(lái)緩解或減少患者全身不適癥狀。長(zhǎng)期跟蹤隨訪對(duì)于此類(lèi)患者至關(guān)重要，必要時(shí)反復(fù)多次免疫學(xué)檢查，進(jìn)一步調(diào)整治療方案，以便患者在日常生活中最大程度獲益。本病若有誘因、進(jìn)行性病變、精神異常、意識(shí)障礙、痙攣性癱瘓、智力明顯衰退等典型臨床癥狀時(shí)，不難明確診斷。但在發(fā)病初期，若患者僅有精神異?；蝮w征不典型，應(yīng)注意與精神疾病相鑒別，影像學(xué)MRI仍可作為有效且確切的診斷依據(jù)。