林夢(mèng)璐 謝玉才

心房顫動(dòng)(房顫)是較為常見(jiàn)的心律失常，在成年人中的發(fā)生率為2%～4%[1]。房顫會(huì)造成血栓前狀態(tài)及高凝狀態(tài)，使患者有較高的血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)[2-4]。目前認(rèn)為房顫血栓的形成主要與左心耳的血流淤滯、內(nèi)皮損傷、血液中的無(wú)形成分（如凝血系統(tǒng)、纖溶系統(tǒng)、生長(zhǎng)因子）變化等有關(guān)[5-6]。本文介紹血液中的各種有形成分，包括血小板、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、紅細(xì)胞、粒細(xì)胞、循環(huán)微粒等對(duì)房顫血栓形成的作用。

1 血小板

血小板在血栓形成中發(fā)揮作用，但其在房顫血栓形成中的作用一直存在爭(zhēng)議。1997 年，P 選擇素和CD63 被證實(shí)與非瓣膜性房顫患者的高凝狀態(tài)和血栓形成有關(guān)[7]。2007 年Choudhury 等[8]研究發(fā)現(xiàn)，房顫患者可溶性P 選擇素和血小板顆粒的水平較竇性心律的對(duì)照組明顯升高，但與合并其他心血管疾病的患者相比無(wú)明顯差異，表明血小板活化可能是由于合并的其他心血管疾病所致，而非房顫本身。Fu 等[9]研究發(fā)現(xiàn)孤立性房顫患者可溶性P 選擇素的水平較正常對(duì)照組明顯升高。其他研究在嚴(yán)格排除可能影響血小板活化的疾病和因素后，也發(fā)現(xiàn)房顫患者血小板處于激活狀態(tài)[10]。恢復(fù)竇性心律的孤立性房顫患者血小板活性降低，進(jìn)一步證實(shí)房顫本身可以導(dǎo)致血小板活化，進(jìn)而導(dǎo)致高凝狀態(tài)和血栓形成。一項(xiàng)meta 研究納入了59 篇相關(guān)文獻(xiàn)共5 412 例房顫患者，結(jié)果顯示房顫組血小板活化相關(guān)物質(zhì)如P 選擇素、β-血小板球蛋白、血小板因子-4 的水平明顯高于對(duì)照組[11]。

在對(duì)房顫患者平均血小板體積（MPV）的研究中發(fā)現(xiàn)，房顫患者恢復(fù)竇性心律時(shí)MPV 較存在房顫心律時(shí)明顯下降[12]。1 項(xiàng)對(duì)352 例房顫患者的隨訪研究也發(fā)現(xiàn)，在MPV 較大的房顫患者中左房血栓或腦卒中的發(fā)生比例較MPV 較小的房顫患者更高，Cox 回歸分析證實(shí)MPV 是左房血栓形成的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)[13]。

目前房顫的抗血栓治療以口服抗凝藥為主，但口服抗凝藥并不能減少血小板在房顫患者中的活化程度[14-15]。而抗血小板藥物預(yù)防房顫血栓形成的效果不如抗凝藥物[16]，間接否定了血小板在房顫血栓形成中的直接作用。

盡管目前沒(méi)有明確證據(jù)顯示血小板在房顫血栓形成中發(fā)揮直接作用，但是房顫會(huì)引起血小板活化，因此認(rèn)為血小板可能間接地參與了房顫的血栓形成。

2 單核細(xì)胞

單核細(xì)胞的主要生理功能是介導(dǎo)固有免疫以及促進(jìn)巨噬細(xì)胞和樹(shù)突細(xì)胞發(fā)育，在血栓形成過(guò)程中也起到重要作用。單核細(xì)胞可以產(chǎn)生組織因子（TF），研究表明在活化的單核細(xì)胞中阻斷TF 信號(hào)通路可以減少血栓形成[17]。單核細(xì)胞-血小板計(jì)數(shù)（MPAs）是檢測(cè)單核細(xì)胞和血小板激活情況的指標(biāo)[18]。已有研究表明，MPAs 的升高與腦卒中不良預(yù)后有關(guān)[19]。Pfluecke 等[20]發(fā)現(xiàn)在房顫伴左房血栓患者中MPAs 的數(shù)量增加，單核細(xì)胞表面的CD11b 表達(dá)水平也顯著高于房顫無(wú)左房血栓患者，且MPAs 和CD11b 與左心耳血流流速呈反比。以上研究結(jié)果提示房顫、血栓和單核細(xì)胞三者之間存在密切關(guān)系。

3 巨噬細(xì)胞

研究證實(shí)巨噬細(xì)胞在房顫患者的心房中聚 集[21]，通過(guò)引起心肌纖維化導(dǎo)致心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)和電重構(gòu)，促發(fā)和維持房顫[22]。在瓣膜性房顫患者中，M1 型巨噬細(xì)胞在房顫伴血栓患者中數(shù)量增加，而M2 型巨噬細(xì)胞數(shù)量在正常對(duì)照組、房顫無(wú)血栓組、房顫有血栓組間無(wú)明顯差別。利用原位末端轉(zhuǎn)移酶標(biāo)記技術(shù)（TUNEL）分析發(fā)現(xiàn)，在有血栓的房顫患者中，心房?jī)?nèi)皮細(xì)胞凋亡程度明顯增加，巨噬細(xì)胞可能通過(guò)誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，促使房顫血栓形成[21]。

4 淋巴細(xì)胞

研究發(fā)現(xiàn)T 細(xì)胞與房顫的發(fā)生有關(guān)[23-24]。而B(niǎo) 細(xì)胞可通過(guò)產(chǎn)生自身抗體介導(dǎo)心血管疾病如房顫的發(fā)生[25-26]。

目前尚無(wú)證據(jù)表明淋巴細(xì)胞在房顫血栓形成中的直接作用，但中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值（NLR）在許多疾病如血栓栓塞性卒中、急性冠脈綜合征、主動(dòng)脈狹窄中明顯升高。Yalcin 等[27]報(bào)道NLR 與房顫左房血栓的形成有關(guān)。Kaya 等[28]報(bào)道在二尖瓣狹窄患者中，NLR 與心房?jī)?nèi)自發(fā)性云霧狀回聲有關(guān)。一項(xiàng)隊(duì)列研究也發(fā)現(xiàn)，在房顫合并腦卒中的患者中，NLR 比值顯著增加，多元Cox比例回歸模型證實(shí)NLR 是房顫合并腦卒中的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)[29]。

5 紅細(xì)胞

紅細(xì)胞在房顫血栓形成中的研究多集中于紅細(xì)胞分布寬度（RDW），該指標(biāo)反映了紅細(xì)胞形態(tài)大小和體積的異質(zhì)性。一項(xiàng)納入117 例非瓣膜性房顫患者的研究證實(shí)，房顫組RDW 水平明顯增加，線性回歸分析證實(shí)，RDW 是非瓣膜性房顫的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)[30]。另一研究發(fā)現(xiàn)RDW 水平在房顫伴左房血栓患者中明顯增加[31]。高RDW 與卒中風(fēng)險(xiǎn)有直接關(guān)系，在無(wú)貧血的房顫患者中，RDW 增大的患者CHA2DS2-VASc 評(píng)分也較高，說(shuō)明RDW水平與房顫血栓事件存在一定關(guān)系[32]。

6 中性粒細(xì)胞

1993 年，Masawa 等[33]在顯微鏡下觀察到房顫患者的心內(nèi)膜存在附壁血栓和水腫，并有中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)。多形核中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)心內(nèi)膜后可以釋放不同的細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素-6、腫瘤壞死因子、基質(zhì)金屬蛋白酶-2、髓過(guò)氧化物酶、活性氧等，這些物質(zhì)在心房重構(gòu)中發(fā)揮重要作用[34-35]，而心房重構(gòu)與房顫血栓形成相關(guān)，推測(cè)中性粒細(xì)胞可能在房顫血栓形成中起到一定的作用。

7 循環(huán)微粒

循環(huán)微粒（cMP）是從激活或凋亡細(xì)胞的細(xì)胞膜上脫落的囊泡，直徑多在100～1 000 nm 之間。cMP 被認(rèn)為在凝血和血栓形成中發(fā)揮重要作用[36-37]。2006 年就有研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮細(xì)胞來(lái)源的微粒（EMP）對(duì)急性缺血性腦卒中的作用和影響[38]。研究證實(shí)有促凝作用的cMP 在房顫患者中表達(dá)增加[39-40]。房顫本身可以導(dǎo)致左房血流淤滯、血流動(dòng)力學(xué)紊亂、氧化應(yīng)激、缺氧等病理生理反應(yīng)，引起內(nèi)皮細(xì)胞損傷和相關(guān)細(xì)胞活化，促進(jìn)cMP 釋放，這提示cMP 水平的升高可能會(huì)增加左房血栓和血栓栓塞的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[41]。

近期的臨床研究進(jìn)一步證實(shí)cMP 在房顫高凝狀態(tài)中發(fā)揮重要作用[42]，尤其是磷脂酰絲氨酸（PS）陽(yáng)性的cMP，其在房顫伴左房血栓患者中的水平明顯高于無(wú)血栓的房顫患者，PS 陽(yáng)性的cMP 會(huì)明顯縮短房顫患者的凝血時(shí)間，促進(jìn)凝血因子Ⅹ、凝血酶和纖維蛋白的生成[39]。

總之，既往研究提示血液中的無(wú)形成分對(duì)血栓形成起到了重要作用，近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)血液中相關(guān)有形成分對(duì)房顫患者的血栓形成也起到了一定作用。目前關(guān)于血液中有形成分對(duì)房顫血栓形成的研究較少，需更多更深入的研究以了解房顫血栓形成的機(jī)制，為臨床預(yù)防房顫血栓形成提供可能的監(jiān)測(cè)和干預(yù)手段。