印國慶 車文良

冠狀動脈非阻塞性心肌梗死（MINOCA）是指符合急性心肌梗死（AMI）的診斷標準，但冠狀動脈造影（CAG）未發(fā)現(xiàn)明顯狹窄（冠狀動脈正?；颡M窄＜50%）的多病因臨床綜合征[1-3]。MINOCA 是一組異質性疾病，不同病因的預后差異很大。MINOCA 發(fā)生主要心血管不良事件（MACE）的概率與冠狀動脈阻塞性心肌梗死（MI-CAD）相似[4]。盡管近年來MINOCA 受到廣泛關注，但對其治療、預后仍缺乏深入研究，目前尚無關于MINOCA 的治療和管理的指南。本文介紹MINOCA 的預后及治療現(xiàn)狀，以提高臨床工作者對MINOCA 的認識。

1 概述

1.1 MINOCA病因

MINOCA 病因包括心外膜血管病因（冠狀動脈斑塊破裂、冠狀動脈血栓形成、冠狀動脈痙攣和自發(fā)性冠狀動脈夾層）和微血管病因（冠狀動脈栓塞、冠狀動脈微血管功能障礙和微循環(huán)痙攣）。

1.2 MINOCA臨床特征

國外研究顯示MINOCA 在AMI 患者中占1%～15%[5]。國內研究顯示MINOCA 約占AMI 的 6.3%[6]。與MI-CAD 相比，MINOCA 患者更年輕，平均年齡為55 歲，女性居多，非ST 段抬高型心肌梗死（NSTEMI）更多見，約占66%，且傳統(tǒng)心血管危險因素更少[5]。此外，焦慮和抑郁在MINOCA患者中也普遍存在[7]。

1.3 MINOCA的診斷標準

2016 年歐洲心臟病協(xié)會（ESC）首次明確提出MINOCA 這一概念。2018 年ESC 頒布的第 4 版全球心肌梗死定義中明確規(guī)定MINOCA 診斷標準[2]：（1）符合AMI 的診斷標準，即肌鈣蛋白升高超過99%上限，且伴有以下至少1 項。①急性心肌缺血的癥狀；②新的缺血性心電圖變化；③病理性Q 波；④影像學顯示存活心肌丟失或新發(fā)節(jié)段性室壁運動減弱；⑤CAG 等腔內影像學或尸檢證實的冠狀動脈內血栓。（2）冠狀動脈無明顯狹窄（正?；颡M窄＜50%）。（3）除外引起心肌酶升高的其他疾病，如心肌炎和肺栓塞等。

2019年美國心臟病協(xié)會（AHA）關于MINOCA 的學科聲明[8]中也提出相似的診斷標準，同時提醒應警惕冠狀動脈沒有明顯狹窄不等于心臟沒有問題，需要結合患者的癥狀考慮進一步的針對性檢查，明確病因，從而采取相對應的治療，減少MACE 的發(fā)生。

2 MINOCA的治療現(xiàn)狀

MINOCA 的發(fā)病率高，病因復雜，預后不佳，且無針對MINOCA 的臨床治療指南，經典的MICAD 二級預防藥物對MINOCA 患者是否有效尚不確定。

研究顯示，血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）/ 血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）、β 受體阻滯劑及他汀類藥物可使MINOCA患者獲益[9]。Choo等[10]對MINOCA 患者進行2 年隨訪，發(fā)現(xiàn)ACEI/ARB和他汀類藥物可以改善MINOCA 患者的預后。瑞典1 項大型注冊研究納入9 466 例MINOCA 住院患者，出院時分別有84.5%、64.1%、83.4%和66.4%的MINOCA 患者服用他汀類藥物、ACEI/ARB 和β 受體阻滯劑，平均隨訪4.1 年，患者發(fā)生MACE 的風險比分別為0.77（95%CI：0.68～0.87）、0.82（95%CI：0.73～0.93）和0.86（95%CI：0.74～ 1.01），接受雙聯(lián)抗血小板治療的MINOCA 患者隨訪1 年發(fā)生MACE 的風險比為0.90（95%CI：0.74～1.08）[11]。目前MINOCA 患者是否需要接受雙聯(lián)抗血小板治療仍存在爭議。Ishii 等[12]發(fā)現(xiàn)出院后長期服用阿司匹林并不能降低MINOCA 患者發(fā)生MACE 的風險。Paolisso 等[13]研究也顯示雙聯(lián)抗血小板治療未使MINOCA 患者的預后明顯改善。Bossard 等[14]研究顯示MINOCA 患者接受雙聯(lián)抗血小板治療后不能獲益，甚至預后更差。因此，對于MINOCA 患者，需要在謹慎評估后酌情采取合適的抗血小板治療方案。此外，對于他汀類藥物是否改善MINOCA 患者預后也存在分歧。Cespon等[15]對643 例MINOCA 進行了平均15 個月的隨訪，發(fā)現(xiàn)他汀類藥物并不能改善MINOCA 患者預后。

MINOCA 是一組異質性疾病，需要給予患者個體化治療。AHA 發(fā)布關于MINOCA 的科學聲明,指出應根據MINOCA 患者的不同病因進行危險分層，并選擇最優(yōu)化的個體化治療方案[8]。對于存在斑塊破裂的MINOCA 患者，建議采用與MICAD 相同的治療方案，規(guī)范雙聯(lián)抗血小板治療 1 年；對于有疑似斑塊破裂的MINOCA 患者，建議終生接受單一抗血小板治療；若患者僅有輕度動脈粥樣硬化，應使用他汀類藥物；由冠狀動脈痙攣導致的MINOCA，推薦使用鈣通道阻滯劑和硝酸酯類藥物治療；冠狀動脈夾層引起的MINOCA 通常伴有腔內并發(fā)癥，且大多數夾層與動脈粥樣硬化無關，不推薦常規(guī)使用他汀類藥物治療，應根據夾層的位置和血管的具體情況進行治療，如果沒有明顯的血流阻塞，一般建議保守治療。除了以上的常規(guī)藥物治療之外，生活方式的改善、心理情緒的健康對于MINOCA 患者的預后也起到不可忽視的作用。

3 MINOCA的預后

不同病因的MINOCA 預后差異很大，總體來說MINOCA 不是一個良性進程。一項關于老年MINOCA 患者（≥65 歲）的多中心臨床研究顯示，隨訪1 年時約20%的MINOCA 患者發(fā)生MACE[16]。雖然與MI-CAD 相比MINOCA 的預后略好，但MINOCA 患者院內死亡率及12 個月的全因死亡率高達0.9%和4.7%[5]。Gasior 等[17]研究顯示，MINOCA 患者1 年和3 年的全因死亡率分別為10.94%和16.18%。

近年研究表明，MINOCA 和MI-CAD 有相似的預后。韓國大型AMI 注冊研究經過1 年的隨訪發(fā)現(xiàn)，MINOCA 與單根血管或雙根血管狹窄的冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┗颊哳A后相似，MINOCA 患者1 年全因死亡率為2.6%[18]。另外一項研究經過平均2 年的隨訪，發(fā)現(xiàn)MINOCA 與 MI-CAD 全因死亡率無顯著差異（9.1%對8.8%，HR＝1.04，95%CI：0.74～1.45，P＝0.83），且 兩組心源性死亡、非心源性死亡和再發(fā)心肌梗死事件發(fā)生率均無顯著差異（HR＝0.82，95%CI：0.53～1.28，P＝0.38；HR＝1.55，95%CI：0.93～2.56，P＝0.09 ；HR＝1.23，95%CI ：0.65～2.31，P＝0.38）[10]。Pizzi 等[19]研究發(fā)現(xiàn)，MINOCA 患者與MI-CAD患者的預后相似，MINOCA 的1 年MACE 發(fā)生率為9.2%。加拿大多中心前瞻性注冊研究結果也顯示，雖然MINOCA 患者危險因素更少，但其與MI-CAD 患者的不良事件發(fā)生率無顯著差異，隨訪1 年MINOCA 患者MACE 發(fā)生率達14%[20]。瑞典1 項平均隨訪17 個月的大型觀察性研究發(fā)現(xiàn)，MINOCA 患者與MI-CAD 患者心源性死亡發(fā)生率相似（5.6%對7.5%，P＝0.39）[21]。美國關于性別對年輕AMI 患者預后的研究結果顯示，MINOCA 患者與MI-CAD 患者在1 個月（1.1%對1.7%，P＝0.43）和1 年（0.6% 對2.3%，P＝0.68）的隨訪中MACE 發(fā)生率均無明顯差異[4]。國內關于MINOCA 的臨床研究也得到了相似結果，MINOCA 患者與MI-CAD 患者隨訪1 年，心源性死亡率無顯著差異（3.7%對6.7%，P＝0.213）[6]。

少數研究結果顯示MINOCA 的預后比MI-CAD更差。日本1 項納入13 022 例MINOCA 患者的大型回顧性臨床研究結果顯示，MINOCA 患者院內死亡率和30 d 全因死亡率均高于MI-CAD 患者[22]。此外，部分研究發(fā)現(xiàn)MINOCA 患者發(fā)生MACE 風險顯著高于無冠狀動脈疾病人群。Williams 等[23]研究顯示，MINOCA 患者發(fā)生MACE 的風險比無冠狀動脈疾病組高4.64 倍（HR＝4.64，95%CI：3.54～6.10，P＜0.0001）。瑞典關于AMI的大型回顧性研究也表明，中位數隨訪時間3.8 年，MINOCA 組發(fā)生MACE（包括全因死亡、再發(fā)心肌梗死、心力衰竭再入院和腦卒中）的風險較無冠狀動脈疾病組高2.12 倍[24]。

在MINOCA 患者中，冠狀動脈正常（無狹窄）與輕度冠狀動脈狹窄（狹窄0～50%）患者的預后沒有差異。Bainey 等[25]發(fā)現(xiàn)，MINOCA 患者中冠狀動脈正常與輕度狹窄患者的院內死亡率和1 年心血管死亡率無顯著差異。Williams 等[23]對MINOCA 患者進行了2 年隨訪，也得到了相似結果。

盡管冠狀動脈造影證實MINOCA 沒有明顯的冠狀動脈阻塞，但MINOCA 的預后并不樂觀。MINOCA 發(fā)生MACE 的風險高于無冠狀動脈疾病人群，需要給予充分的關注。

4 MINOCA預后的危險因素

關于MINOCA 預后危險因素的研究較多，目前尚無統(tǒng)一、明確的觀點。1 項納入150 例MINOCA 患者的回顧性研究顯示，3 支病變或者左主干病變（HR＝23.5，95%CI：2.59～173.49，P＝0.001）和入院時C 反應蛋白升高（HR＝1.47，95%CI：1.06～2.07，P＝0.005）是MINOCA 患者發(fā)生不良預后的獨立危險因素[26]。Pelliccia 等[27]研究發(fā)現(xiàn)左室射血分數（LVEF）降低、冠狀動脈輕度狹窄和入院心電圖ST 段壓低是MINOCA 患者長期預后不良的獨立危險因素。瑞典的AMI 相關研究結果表明，高敏肌鈣蛋白升高是MINOCA患者預后不良的獨立危險因素[28]。Choo 等[10]發(fā)現(xiàn)，未服用ACEI/ARB 類藥物及他汀類藥物是MINOCA 患者發(fā)生MACE 的獨立危險因素。此外，1 項納入9 092 例MINOCA 患者的回顧性研究，對患者平均隨訪4.5 年，結果顯示年齡、吸煙、糖尿病、腫瘤、慢性阻塞性肺疾病、既往腦卒中、LVEF 降低、總膽固醇水平降低、肌酐升高和C 反應蛋白水平升高是MINOCA 患者發(fā)生MACE 的獨立危險因素[29]。國內關于MINOCA 的研究結果顯示，高齡（≥60 歲）、女性、心房顫動及LEVF 降低是MINOCA 患者隨訪1 年發(fā)生MACE（心源性死亡、非致命性心肌梗死、腦卒中和心源性再入院）的獨立危險因素[6]。此外，國內研究提示，MINOCA中急性ST 段抬高型心肌梗死患者預后的危險因素為LVEF 降低和糖尿病，而MINOCA 中NSTEMI患者預后的危險因素為高齡、高血壓、總膽固醇升高及吸煙史[30]。

以上研究結果表明，MINOCA 患者預后的獨立危險因素與既往冠心病的傳統(tǒng)危險因素不完全相同，但目前仍無定論，關于MINOCA 患者預后的危險因素需要大型前瞻性臨床研究進一步明確。

5 小結

與MI-CAD 相比，MINOCA 患者更年輕，女性比例高，多表現(xiàn)為NSTEMI，較少合并冠心病的傳統(tǒng)危險因素，但預后并不樂觀，需要在明確具體病因后制定優(yōu)化的個體化治療方案，以降低MACE發(fā)生，改善預后。