申妮睿 王青婷 李滿祥

肺動(dòng)脈高壓（PAH）是指靜息狀態(tài)下，經(jīng)右心導(dǎo)管測(cè)得的平均肺動(dòng)脈壓力＞20 mmHg（1 mmHg＝ 0.133 kPa）。世界衛(wèi)生組織將PAH 按病理生理、血流動(dòng)力學(xué)和臨床特征分為五大類：特發(fā)性PAH、左心疾病相關(guān)性PAH、慢性肺疾病/低氧相關(guān)性PAH、慢性血栓栓塞性PAH、不明/混合原因PAH[1]。PAH 的病理特征是漸進(jìn)性肺血管收縮、肺血管重構(gòu)和原位微血栓形成，導(dǎo)致不可逆的管腔狹窄、血管壁纖維化，最終造成右心功能 衰竭[2]。

1 內(nèi)皮素及其受體

內(nèi)皮素（ET）是由血管平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、腎髓質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的一種具有血管收縮功能的多肽，目前研究的內(nèi)皮素有3 種（ET-1、ET-2、ET-3），其中ET-1 及其受體在血管內(nèi)皮和血管平滑肌細(xì)胞中高表達(dá)，對(duì)血流動(dòng)力學(xué)動(dòng)態(tài)平衡起重要的調(diào)節(jié)作用。ET-1 是包含21 個(gè)氨基酸的肽類，能夠不可逆地與其受體結(jié)合，是目前最強(qiáng)的、持續(xù)時(shí)間最長(zhǎng)的血管收縮劑。它有A 和B 兩種受體（ETA和ETB），分布于全身血管，在肺組織中分布最多[3]。在肺血管中，ETA主要分布于血管平滑肌細(xì)胞，ET-1 與ETA結(jié)合后可通過(guò)調(diào)控電壓門控鈣通道激活細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路，介導(dǎo)血管收縮，也可誘導(dǎo)產(chǎn)生多種生長(zhǎng)因子，調(diào)控內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞的增殖。ETB主要分布于血管內(nèi)皮細(xì)胞，與反饋性血管舒張、ET-1 的清理相關(guān)，約15%的ETB分布在血管平滑肌細(xì)胞，可能參與血管收縮[4]。

2 ET-1在PAH中的作用

2.1 血管內(nèi)皮細(xì)胞

肺血管內(nèi)膜主要由一層血管內(nèi)皮細(xì)胞組成，血管內(nèi)皮細(xì)胞能夠感知血液成分和血流動(dòng)力學(xué)的變化并做出一系列適應(yīng)性反應(yīng)[5]。ET-1 能通過(guò)還原型輔酶1、2 信號(hào)通路刺激內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生過(guò)量的活性氧（ROS）損傷內(nèi)皮細(xì)胞，受損的內(nèi)皮細(xì)胞合成、分泌一氧化氮（NO）減少，促進(jìn)炎性細(xì)胞和血小板黏附，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖。NO 和ET-1 不平衡是引起內(nèi)皮損傷的重要始動(dòng)因素[6]，ET-1 能誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)和分泌基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）-2、低氧誘導(dǎo)因子（HIF）-α、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF），促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移、基底膜降解、細(xì)胞外基質(zhì)溶解，最終形成局部新生血管[5]。研究表明ET-1 能夠誘導(dǎo)肺血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生微顆粒，促進(jìn)炎性反應(yīng)，減少NO 表達(dá)進(jìn)而損傷內(nèi)皮細(xì)胞[7]。

2.2 血管平滑肌細(xì)胞

ET-1 引起肺血管平滑肌細(xì)胞過(guò)度收縮導(dǎo)致肺血管重構(gòu)是PAH 的突出特征[8]。ET-1 與ETA結(jié)合后，通過(guò)磷酸化調(diào)節(jié)多種信號(hào)通路如絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）、磷脂酰肌醇3 激酶（PI3K）/蛋白激酶B，激活下游鈣調(diào)蛋白，使鈣離子通道開(kāi)放增加，引起迅速、持續(xù)的血管平滑肌收縮，同時(shí)，這些信號(hào)通路也間接調(diào)控平滑肌細(xì)胞增殖、肥大[9]；NO 是最重要的血管舒張因子，損傷的內(nèi)皮細(xì)胞生成NO 明顯減少。此外，過(guò)量的ET-1 能夠通過(guò)蛋白激酶C/內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）通路下調(diào)eNOS 表達(dá)，使NO 水平進(jìn)一步降低[10]。ET-1 與ETB結(jié)合后，也具有促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增殖、遷移以及促進(jìn)炎性分子黏附的作用，ETB的功能仍需要進(jìn)一步研究[11]。ET-1 與ETA結(jié)合后，激活細(xì)胞周期基因c-fos/c-jun，促進(jìn)肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞增殖，也能通過(guò)刺激ROS 產(chǎn)生、MAPK、細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶信號(hào)通路誘導(dǎo)肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞增殖、肥大、凋亡受阻[12]。結(jié)締組織生長(zhǎng)因子（CTGF）調(diào)控細(xì)胞外基質(zhì)的合成和分泌，在血管重構(gòu)中有著重要的作用。ET-1 能夠上調(diào)CTGF 的表達(dá)，誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞合成、分泌細(xì)胞外基質(zhì)（如1 型膠原和纖維黏連蛋白），導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)組分改變[13]。異常的細(xì)胞外基質(zhì)使平滑肌細(xì)胞從收縮型向合成型轉(zhuǎn)化，出現(xiàn)增殖遷移，對(duì)生長(zhǎng)因子反應(yīng)性提高，合成細(xì)胞外基質(zhì)，加速血管重構(gòu)[14]。

2.3 血管成纖維細(xì)胞

當(dāng)肺血管受損時(shí)，成纖維細(xì)胞迅速活化、增殖、發(fā)生表型轉(zhuǎn)化，發(fā)揮血管修復(fù)作用，但過(guò)度的損傷、修復(fù)將導(dǎo)致肺組織發(fā)生不可逆的纖維化[15]。ET-1 通過(guò)PI3K、p38MAPK 信號(hào)通路募集成纖維細(xì)胞到損傷部位，誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞增殖、活化、凋亡受阻，活化后的成纖維細(xì)胞合成分泌過(guò)量的細(xì)胞外基質(zhì)[16]。肌成纖維細(xì)胞是血管外膜組織修復(fù)過(guò)程中的重要參與者，具有收縮性和活躍的合成分泌功能[17]。ET-1能夠通過(guò)核因子（NF）-κB 介導(dǎo)的局部成纖維細(xì)胞途徑、內(nèi)皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化途徑、上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化途徑、周細(xì)胞轉(zhuǎn)化途徑、骨髓來(lái)源的歸巢細(xì)胞途徑使其他細(xì)胞發(fā)生向肌成纖維細(xì)胞的表型轉(zhuǎn)化[18-20]。

3 炎性反應(yīng)與免疫

炎性反應(yīng)與免疫異常在PAH 的病理表現(xiàn)中發(fā)揮重要作用。損傷部位的炎性反應(yīng)與免疫異常表現(xiàn)為大量巨噬細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、B 細(xì)胞浸潤(rùn)并損傷血管壁，炎性因子如白細(xì)胞介素（IL）-6 過(guò)表 達(dá)[21]。巨噬細(xì)胞在PAH 血管重構(gòu)和PAH 的進(jìn)展中起著重要作用，ET-1 可經(jīng)鈣離子通道、蛋白磷酸化、ROS 途徑募集激活巨噬細(xì)胞，促進(jìn)巨噬細(xì)胞向具有更強(qiáng)的促炎和促增殖作用的M2 型轉(zhuǎn)化[22-23]。炎性細(xì)胞和損傷的內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)巨噬細(xì)胞遷移抑制因子（MIF）增加，使巨噬細(xì)胞在局部聚集，釋放大量細(xì)胞因子和趨化因子（如1 型膠原、平滑肌肌動(dòng)蛋白α、白三烯B4），促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞損傷、肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞增殖、細(xì)胞外基質(zhì)合成，加速肺動(dòng)脈管壁重構(gòu)硬化[24-25]。IL-6 在PAH 患者中明顯升高，在PAH 的病理中起著重要的促進(jìn)作用，與PAH 患者的預(yù)后、死亡率密切相關(guān)。ET-1 通過(guò)NF-κB 通路刺激單核細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞釋放IL-6。IL-6 能夠上調(diào)VEGF 表達(dá)，促進(jìn)肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞和肺動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞增殖，在PAH 和右室重構(gòu)中起著重要 作用[26-27]。

單核/巨噬細(xì)胞在PAH 中介導(dǎo)多種復(fù)雜的炎性反應(yīng)。在MIF 拮抗藥物ISO-1 處理的PAH 小鼠模型中，PAH 的進(jìn)展得到了控制，同時(shí)肺動(dòng)脈局部的炎性浸潤(rùn)顯著減輕，未來(lái)MIF 抑制劑也許能夠用于PAH 的抗炎治療[22]。在一項(xiàng)ET-1 雙受體阻斷藥物馬西替坦治療PAH 的臨床實(shí)驗(yàn)中，患者的IL-6 水平明顯降低，延緩了PAH 的進(jìn)展。ET-1 在巨噬細(xì)胞的活化和IL-6 的產(chǎn)生中均起著調(diào)控作用，ET-1 受體拮抗劑聯(lián)合抗炎治療有望成為臨床治療PAH 的新靶點(diǎn)[28]。

4 線粒體代謝

線粒體代謝在PAH 的發(fā)生機(jī)制中起著重要的作用[29]。PAH 患者損傷部位的血管內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、右心室肌細(xì)胞的線粒體都發(fā)生了結(jié)構(gòu)和功能改變，如線粒體膜功能異常、線粒體DNA 損傷、線粒體異常融合等[30]。這些細(xì)胞的糖代謝由氧化磷酸化轉(zhuǎn)變?yōu)闊o(wú)氧糖酵解，電壓門控鉀通道開(kāi)放減少，細(xì)胞內(nèi)鈣離子含量增加，促進(jìn)HIF-1α 的表達(dá)，使細(xì)胞過(guò)度增殖，凋亡受阻，加速肺血管重構(gòu)[31]。在血管平滑肌細(xì)胞中，ET-1 通過(guò)表皮生長(zhǎng)因子受體、PI3K 信號(hào)通路損害線粒體的功能；在血管內(nèi)皮細(xì)胞中，ET-1 能夠通過(guò)減少線粒體數(shù)量、改變eNOS 的分布破壞線粒體的膜功能。線粒體靶向藥物的開(kāi)發(fā)可能為PAH 的治療提供新的方法[32-34]。

5 小結(jié)

ET-1 在PAH 的發(fā)病機(jī)制中起重要作用，ET-1受體抑制劑已經(jīng)成為臨床治療PAH 的標(biāo)準(zhǔn)藥物。PAH 的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，涉及多種信號(hào)通路，與炎性反應(yīng)、線粒體代謝密切相關(guān)，研究炎性反應(yīng)和線粒體在PAH 中的作用機(jī)制和信號(hào)通路有助于揭示PAH 的發(fā)病機(jī)制，優(yōu)化PAH 患者的管理。