鄭士航 張飛飛 高曼 王禹丹 李英肖 黨懿 齊曉勇

急性ST 段抬高型心肌梗死診斷和治療指 南[1]推薦對(duì)發(fā)病早期的急性ST 段抬高型心肌梗死（STEMI）患者實(shí)施直接經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)（PCI），即對(duì)梗死相關(guān)的心外膜動(dòng)脈進(jìn)行早期血運(yùn)重建。流行病學(xué)研究顯示STEMI 患者1 年心力衰竭（心衰）的發(fā)生率和全因死亡率分別高達(dá)6%和14%[2]，研究認(rèn)為直接PCI 后冠狀動(dòng)脈緩血流或無復(fù)流（NR）的發(fā)生與STEMI 患者心衰的發(fā)生率和全因死亡率密切相關(guān)。NR 被認(rèn)為是直接PCI 的不良事件，目前尚無有效的治療方法。

1 NR的發(fā)病機(jī)制

NR 的病理生理機(jī)制為冠狀動(dòng)脈微血管機(jī)械或生理紊亂。引起NR 的常見機(jī)械原因是在直接PCI 期間血栓或動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂引起微血管阻塞，進(jìn)而導(dǎo)致遠(yuǎn)端栓塞[3]。STEMI 患者冠狀動(dòng)脈缺血會(huì)產(chǎn)生各種炎性介質(zhì)，損傷血管內(nèi)皮和心肌細(xì)胞，引起NR。此外，長時(shí)間的缺血導(dǎo)致內(nèi)皮氣泡、心肌細(xì)胞腫脹和間質(zhì)性水腫，引起微血管腔外壓迫[4]。

再灌注損傷也會(huì)引起NR。在再灌注過程中，聚集的血小板或白細(xì)胞堵塞管腔，紅細(xì)胞通過受損的內(nèi)皮外滲，導(dǎo)致再灌注出血，引起管腔外阻塞[5]。再灌注期間，中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞流入管腔，引起氧自由基、蛋白水解酶和細(xì)胞因子釋放，導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙和損傷。氧自由基增多時(shí)鈣內(nèi)流增加，易發(fā)生NR[6]，內(nèi)皮功能障礙可抑制血管內(nèi)皮釋放一氧化氮，促進(jìn)內(nèi)皮素釋放，引起血管緊張度增加，加重血管收縮，提高了NR 風(fēng)險(xiǎn)。

2 NR的診斷

目前NR 常用的診斷方法是冠狀動(dòng)脈造影。在沒有局部并發(fā)癥如夾層或支架血栓形成等的情況下，NR 診斷標(biāo)準(zhǔn)為：冠狀動(dòng)脈造影中心肌梗死溶栓試驗(yàn)（TIMI）血流分級(jí)≤2 級(jí)、TIMI 心肌灌注分級(jí)＜2 級(jí)、心肌呈色分級(jí)＜2 級(jí)或校正的TIMI幀數(shù)（CTFC）升高。

3 NR的預(yù)防和治療

3.1 降低血栓負(fù)荷

3.1.1 機(jī)械策略 血栓抽吸是降低急性ST 段心肌梗死患者血栓負(fù)荷的主要策略。血栓抽吸可降低血栓負(fù)荷較重患者的心血管死亡率，減少遠(yuǎn)端血管床的栓塞[7]。然而在TAPAS 試驗(yàn)、TOTAL 試驗(yàn)和TASTE 試驗(yàn)以及上述3 項(xiàng)大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究的薈萃分析表明，常規(guī)血栓抽吸不能改善患者預(yù)后[8]。

遠(yuǎn)端栓塞保護(hù)裝置通過捕獲和去除PCI 治療過程中脫落的血栓碎片來減少遠(yuǎn)端栓塞。在DEDICATION 試驗(yàn)中，遠(yuǎn)端栓塞保護(hù)裝置在臨床實(shí)踐中并無顯著效果[9]，但對(duì)于隱靜脈移植物閉塞的患者或遠(yuǎn)端動(dòng)脈栓塞風(fēng)險(xiǎn)較高的患者可能有益[10]。

準(zhǔn)分子激光冠狀動(dòng)脈粥樣斑塊切除術(shù)可通過傳遞冠狀動(dòng)脈內(nèi)的脈沖波降低血栓負(fù)荷，可去除斑塊并蒸發(fā)微血栓。CARMEL 研究[11]、ULTRAMAN注冊中心研究[12]和LAVA 注冊中心研究[13]均發(fā)現(xiàn)使用準(zhǔn)分子激光技術(shù)的患者NR 發(fā)生率較低，但準(zhǔn)分子激光冠狀動(dòng)脈斑塊切除術(shù)在STEMI 患者中的臨床應(yīng)用尚缺乏有力證據(jù)。

3.1.2 藥物治療 GPⅡb/Ⅲa 受體拮抗劑在減少血栓和遠(yuǎn)端栓塞方面效果明顯。在圍手術(shù)期和直接PCI 12 h 內(nèi)使用阿昔單抗可改善心肌灌注，減少梗死面積，在首次推注阿昔單抗后持續(xù)輸注 12 h，還可降低心衰的發(fā)生率[14]。AIDA STEMI試驗(yàn)顯示，還阿昔單抗通過指引導(dǎo)管冠狀動(dòng)脈內(nèi)給藥與靜脈給藥無明顯差異[13]。冠狀動(dòng)脈專用導(dǎo)管給藥可能優(yōu)于指引導(dǎo)管給藥，但仍需要進(jìn)一步的隨機(jī)試驗(yàn)證據(jù)支持其臨床應(yīng)用[15]

當(dāng)血栓負(fù)荷重時(shí)，P2Y12 抑制劑可能降低遠(yuǎn)端栓塞風(fēng)險(xiǎn)。PLEIO 研究通過測量微循環(huán)阻力指數(shù)（IMR）發(fā)現(xiàn)，與氯吡格雷相比，接受替格瑞洛治療的患者微血管功能恢復(fù)更好[16]，這與一項(xiàng)薈萃分析的結(jié)果一致[17]。說明負(fù)荷量替格瑞洛在降低NR和主要心血管不良事件發(fā)生率方面比氯吡格雷更佳，同時(shí)不會(huì)顯著增加出血風(fēng)險(xiǎn)。

冠狀動(dòng)脈內(nèi)溶栓藥物在NR 治療中的作用也正在研究中。一項(xiàng)薈萃分析表明靶向溶栓方法 安全[18]，但T-TIME 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在缺血時(shí)間≤6 h 的STEMI 中，阿替普酶組與安慰劑組的微血管功能總體上沒有差異[6]。雖然溶栓藥物可減少微血管栓塞，但它們也可能增加出血風(fēng)險(xiǎn)，因此并非所有具有微血管功能障礙的患者都適合使用這些藥物。

3.2 改善微循環(huán)功能

3.2.1 機(jī)械策略 壓力控制間歇性冠狀動(dòng)脈竇閉塞（PICSO）是在冠狀竇中放置一個(gè)周期性膨脹和收縮的球囊。PICSO 主要通過3 種機(jī)制減少梗塞面積和NR 發(fā)生：（1）將血流從遠(yuǎn)端重新分配到缺血心肌；（2）釋放球囊時(shí)產(chǎn)生抽吸效應(yīng)，改善從微血管系統(tǒng)清除有害物質(zhì)的能力（包括栓塞物質(zhì)在內(nèi)的有害物質(zhì)）；（3）使靜脈壓升高，促使血管生長因子釋放，改善側(cè)支循環(huán)[19]。一項(xiàng)納入105 例 STEMI 患者的前瞻性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，PICSO 治療可明顯改善IMR＞40 的患者在24～48 h 時(shí)的IMR，并顯著減少6 個(gè)月時(shí)的梗死面積[20]。

3.2.2 藥物策略 非二氫吡啶類鈣通道阻滯劑可減少NR 和主要不良心血管事件的發(fā)生[21]。此外，二氫吡啶類鈣通道阻滯劑也有減少NR 的證據(jù)，但是相關(guān)研究僅為小型觀察研究[22]。

腺苷的療效在幾項(xiàng)大型試驗(yàn)中并沒有得到一致的結(jié)果。REPLE-AMI 試驗(yàn)在接受直接PCI 的STEMI 患者中使用腺苷，患者充血性心衰、心肌梗死和死亡的發(fā)生率較低[23]，而在REFLO-STEMI 試驗(yàn)、AMISTAD Ⅰ和Ⅱ試驗(yàn)中使用腺苷沒有減少梗塞面積或微血管阻塞，甚至可能會(huì)對(duì)中期臨床結(jié)果產(chǎn)生不利影響[24]。

在STEMI 患者中，神經(jīng)肽Y 引起冠狀動(dòng)脈微血管收縮，并與梗死面積增加、射血分?jǐn)?shù)降低和惡性心律失常風(fēng)險(xiǎn)增加獨(dú)立相關(guān)[25-26]。因此，神經(jīng)Y 受體拮抗劑是一種有前景的治療NR 策略。

前列地爾也可用于治療NR，迄今為止只進(jìn)行了少量的人體研究[27]。法舒地爾是一種新型rho-激酶抑制劑和有效的血管擴(kuò)張劑，一項(xiàng)納入19 項(xiàng)研究的薈萃分析表明，法舒地爾可降低動(dòng)物模型中NR 的發(fā)生率[28]。一項(xiàng)納入36 例患者的小型回顧性分析發(fā)現(xiàn)，法舒地爾改善了TIMI 血流分級(jí)和CTFC[29]。

3.3 減輕再灌注損傷

冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建與再灌注損傷有關(guān)，在冠狀動(dòng)脈再灌注前應(yīng)用左室機(jī)械輔助裝置（DTU）可以減少梗死面積，促進(jìn)心肌恢復(fù)，因此提出門到DTU即患者從醫(yī)院大門到應(yīng)用DTU 的概念。在犬和綿羊急性心肌梗死模型研究中，DTU impella 的應(yīng)用減少了心肌耗氧量和梗死面積，延緩了心衰的進(jìn)展[30]，DTU-STEMI 試驗(yàn)顯示這種方法在人類中應(yīng)用是可行且安全的[31]。

缺血調(diào)節(jié)是有目的地暫時(shí)減少流向肢體的血流以增強(qiáng)機(jī)體對(duì)缺血的生理保護(hù)機(jī)制。遠(yuǎn)程缺血調(diào)節(jié)即暫時(shí)減少流向肢體的血流。對(duì)5 401 例STEMI 患者進(jìn)行的CONDI-2/ERIC-PPCI 多中心隨機(jī)試驗(yàn)顯示在12 個(gè)月時(shí)遠(yuǎn)程缺血調(diào)節(jié)不能降低心臟死亡率或心衰住院率[32]。局部缺血后處理是初始再灌注后短周期的球囊擴(kuò)張使梗死相關(guān)動(dòng)脈閉塞，POST試驗(yàn)、DANAMI-3-iPOST試驗(yàn)、POSTEMI 試驗(yàn)和LIPSIA CONDITIONING 試驗(yàn)均不能支持局部缺血后處理在臨床實(shí)踐中應(yīng)用[33]。

低溫療法在動(dòng)物試驗(yàn)中取得成功，但是臨床試驗(yàn)沒有得到相同結(jié)果。對(duì)120 例患者進(jìn)行的CHILL-MI 試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，靜脈內(nèi)輸注冷鹽水對(duì)梗死范圍沒有影響[34]。一項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在直接PCI 前將急性前壁心肌梗死患者體溫降低至33.3 ℃導(dǎo)致了更長的缺血時(shí)間，且與不良事件的增加有關(guān)[35]。

高氧再灌注是另一種減少NR 的方法，即在STEMI 患者接受PCI 90 min 后向梗死相關(guān)動(dòng)脈內(nèi)注入超飽和氧，該方法在AMIHOT Ⅰ試驗(yàn)研究中被證明是安全的，并在薈萃分析后建議在AMIHOTⅡ試驗(yàn)中應(yīng)用。高氧再灌注可使梗死面積減少，但出血相關(guān)不良事件發(fā)生率升高[36]。1 項(xiàng)納入100 例前壁STEMI 患者的前瞻性隊(duì)列研究表明，在左冠狀動(dòng)脈主干起始處以更高的流速和更短的持續(xù)時(shí)間輸注高氧血是安全的[37]。

3.4 誘導(dǎo)受損心肌再生

干細(xì)胞具有修復(fù)和替代缺血性損傷心肌再生的潛能。雖然一項(xiàng)包含3 365 例STEMI 患者的薈萃分析發(fā)現(xiàn)自體骨髓干細(xì)胞療法對(duì)STEMI 患者沒有益處[38]，但干細(xì)胞療法仍然是目前的研究熱點(diǎn)。低水平激光療法具有光生物刺激作用，可促進(jìn)間充質(zhì)干細(xì)胞聚集到梗死心肌中。動(dòng)物試驗(yàn)已證明低水平激光療法有心臟保護(hù)作用，并且早期人體試驗(yàn)表明，將低水平激光療法應(yīng)用于STEMI 患者的脛骨是安全可行的，不會(huì)延遲直接PCI[39]。

4 小結(jié)

最近幾十年STEMI 患者的臨床結(jié)局已有了顯著改善，對(duì)NR 的治療仍在繼續(xù)。解決該問題的策略始終在更新，但是必須權(quán)衡這些方法的益處及其潛在的危害和成本效益，因此，個(gè)體化的NR 治療策略是至關(guān)重要的。