張航 安景輝 石鳳梧

經(jīng)導(dǎo)管主動脈瓣置換術(shù)（TAVR）是治療主動脈瓣疾病的重要方法。全球已成功開展的TAVR超過40 余萬例，但其術(shù)后仍存在較高的血栓與出血事件的風(fēng)險。因此，TAVR 后如何選擇最佳的抗栓策略，實現(xiàn)凝與非凝的最佳平衡，是當(dāng)前亟待解決的重要問題。

1 雙聯(lián)抗血小板抗栓策略

TAVR 的介入瓣膜材料主要來源于動物的心包，因此，生物瓣膜在完成內(nèi)皮化之前的任何階段都存在血栓形成的風(fēng)險[1]。目前，全球各大心血管中心在TAVR 術(shù)后抗栓治療方面尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。2017 年美國心臟病學(xué)/美國心臟協(xié)會在更新的指南中指出，對于無需終身抗凝治療的患者，可以使用雙聯(lián)抗血小板治療（DAPT）即阿司匹林75～100 mg/d，終身服用，氯吡格雷75 mg/d，服用3～6 個月（C 級證據(jù)，Ⅱb 級推薦）。對于無需終身抗凝且出血風(fēng)險較低的患者，TAVR 后可考慮使用維生素K 拮抗劑治療至少3 個月，使國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）維持在2.5 左右，以預(yù)防瓣葉血栓的形成；對于出血風(fēng)險較高的患者，行6 個月DAPT后改為長期單藥抗血小板治療（SAPT，阿司匹林75～100 mg/d）治療[2]。2017 年歐洲心臟病學(xué)會/歐洲心胸外科協(xié)會在心臟瓣膜管理指南指南中指出，對于無需終身抗凝且出血風(fēng)險較低的患者，在TAVR 后的3～6 個月內(nèi)建議采用DAPT，后長期行SAPT（Ⅱa 級推薦）；出血風(fēng)險較高者可使用SAPT（Ⅱb 級推薦）[3]。2020 年中國醫(yī)師協(xié)會心血管內(nèi)科醫(yī)師分會結(jié)構(gòu)性心臟病專業(yè)委員會更新了2015 版國內(nèi)經(jīng)導(dǎo)管主動脈瓣置換術(shù)專家共識，推薦TAVR 后可使用DAPT（阿司匹林 100 mg/d＋ 氯吡格雷75 mg/d）治療3～6 個月，之后改為SAPT（阿司匹林100 mg/d）長期治療的抗栓策略[4]。結(jié)合全球目前TAVR 后抗栓治療策略總體情況，絕大部分的主動脈瓣疾病患者在行TAVR 后接受的是以阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷的雙重抗血小板治療為主的抗栓治療策略[5]。

2 單藥抗血小板抗栓策略

Aryal 等[6]檢索有關(guān)TAVR 后接受DAPT 抗栓治療與SAPT 抗栓治療的隨機對照研究及觀察性研究，納入640 例患者（DAPT 組286 例，SAPT 組354 例），對術(shù)后30 d 死亡、卒中、心肌梗死及出血事件進行meta 分析，結(jié)果表明，DAPT 組與SAPT組在死亡、心肌梗死、腦卒中發(fā)生率中無顯著差異，但DAPT 治療組的出血事件發(fā)生率高于SAPT 治療組（17.27%對7.11%，P＝0.0006）。

Piayda 等[7]開展的1 項隨機對照研究共納入了222 例接受TAVR 術(shù)的主動脈瓣疾病患者，將患者分為SAPT 組（阿司匹林80 或100 mg/d 至少6 個月）或DAPT 組（阿司匹林80 或100 mg/d 至少6個月并聯(lián)合氯吡格雷 75 mg/d 至少3 個月）。DAPT組中接受經(jīng)股動脈路徑的患者，氯吡格雷在術(shù)前24 h 內(nèi)開始服用，其他路徑患者術(shù)后24 h 開始服用氯吡格雷，氯吡格雷首次服用劑量均為300 mg，后改為75 mg/d，并持續(xù)至少3 個月。研究結(jié)果顯示，與DAPT 組相比，SAPT 組顯著降低了90 d 大出血發(fā)生率（3.6%對10.8%，P＝0.038）。同時，在預(yù)防血栓栓塞并發(fā)癥方面，SAPT 表現(xiàn)出與DAPT類似的抗栓效果。另一項DAPT 與SAPT 抗栓治療對比研究亦得出了相似的結(jié)論[8]。因此，部分專家認為SAPT 抗栓治療策略療效優(yōu)于DAPT。

POPular 試驗比較了TAVR 術(shù)后單用阿司匹林或口服抗凝藥與聯(lián)合氯吡格雷對減少患者出血、增加臨床凈獲益的作用。該研究將無需長期抗凝治療的患者納入A 隊列（n＝684），需長期抗凝治療的患者納入B 隊列（n＝316）。兩組患者按1∶1隨機分配至單用阿司匹林組和阿司匹林聯(lián)合3 個月氯吡格雷組。主要研究終點為1 年時全因出血和非手術(shù)相關(guān)出血，次要終點為臨床凈獲益復(fù)合終點（1 年時心血管死亡、非手術(shù)相關(guān)出血、心肌梗死和腦卒中）和主要不良缺血事件復(fù)合終點（1 年內(nèi)心血管死亡、缺血性腦卒中、心肌梗死）。2020 年 3 月B 組結(jié)果顯示，口服抗凝藥組全因出血事件的發(fā)生率為21.7%，明顯低于口服抗凝藥聯(lián)合氯吡 格雷組的34.6%（RR＝0.63，95%CI：0.43～0.90，P＝0.01）。兩組非手術(shù)相關(guān)出血事件的發(fā)生率分別為21.7%和34.0%（RR＝0.64，95%CI：0.44～0.92，P＝0.02）。在次要終點方面，口服抗凝藥組臨床凈獲益復(fù)合終點事件的發(fā)生率明顯低于口服抗凝藥聯(lián)合氯吡格雷組[9]。2020 年8 月歐洲心臟病學(xué)會年會上公布了POPular TAVR 研究的A 隊列結(jié)果。1 年隨訪時，單用阿司匹林組全因出血事件發(fā)生 率（RR＝0.57，95%CI：0.42～0.77，P＝0.001）及非手術(shù)相關(guān)出血發(fā)生率（RR＝0.61，95%CI：0.44～0.83；P＝0.005）均明顯低于阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷組。次要終點方面，單用阿司匹林組和阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷組臨床凈獲益復(fù)合終點事件發(fā)生率分別為23.0%和31.1%，達到非劣效性和優(yōu)效性標(biāo)準(zhǔn)。兩組主要不良缺血事件復(fù)合終點事件的發(fā)生率分別為9.7%和9.9%，達到非劣效性標(biāo)準(zhǔn)，未達到優(yōu)效性標(biāo)準(zhǔn)[10]。該項研究進一步明確了TAVR后抗栓治療領(lǐng)域的“應(yīng)簡就簡，能單用就不聯(lián)用”的原則，對日后TAVR 術(shù)后抗栓治療策略的制定具有一定指導(dǎo)意義。

3 亞臨床瓣膜血栓抗栓策略

POPular TAVR 研究雖進一步肯定了SAPT 抗栓治療的地位和價值，但該項研究未納入亞臨床瓣膜血栓這一重要觀察指標(biāo)。Makkar 等[11]在2015 年 首次提出亞臨床瓣膜血栓的概念，多層螺旋CT 檢出瓣膜血栓的敏感性較超聲心動圖（UCG）更高，在多層螺旋CT 下瓣膜血栓常表現(xiàn)為瓣葉活動減低，提示存在亞臨床血栓的形成。雖然經(jīng)導(dǎo)管主動脈瓣置換術(shù)后可引起明顯臨床癥狀的瓣膜血栓較為罕見，但亞臨床瓣膜血栓的發(fā)病率卻達10%～15%[12]。亞臨床瓣膜血栓可使正常的瓣葉變薄并進展為更嚴重的低衰減運動階段，最終導(dǎo)致心力衰竭等惡性心血管事件[13]。因此，預(yù)防亞臨床瓣膜血栓的形成是當(dāng)前TAVR 后抗栓治療的重要 目標(biāo)。

大量臨床試驗研究表明，亞臨床瓣膜血栓多對抗凝治療較為敏感，即抗凝治療對預(yù)防絕大多數(shù)的亞臨床瓣膜血栓是行之有效的[14-16]。此外，Sondergaard 等[17]在研究亞臨床瓣膜血栓發(fā)展進程時發(fā)現(xiàn)，與抗血小板治療相比，抗凝治療在預(yù)防亞臨床瓣膜血栓形成方面療效更優(yōu)。GALILEO 試驗評估了TAVR 后應(yīng)用利伐沙班栓塞事件的發(fā)生率[18]，共納入了1 644 例接受TAVR、無明確抗凝治療適應(yīng)證的患者，并隨機分為抗血小板治療組（阿司匹林75～ 100 mg/d，前3 個月聯(lián)合應(yīng)用氯吡格雷75 mg/d）及抗凝治療組（前3 個月聯(lián)合應(yīng)用阿司匹林75～ 100 mg/d）,中位隨訪17 個月，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與抗血小板治療組相比，抗凝治療組死亡或血栓栓塞并發(fā)癥發(fā)生率增加35%，殘疾或危及生命的出血事件發(fā)生率、死亡率增加50%、69%。出于安全考慮，GALILEO 研究于2018 年8 月提前終止[19]。但該研究結(jié)果顯示，出血高風(fēng)險并非抗凝治療組死亡率增加的主要原因，而多為停藥一段時間后的突發(fā)性非心血管疾病或不明原因的猝死，僅有一小部分患者在死亡前30 d 發(fā)生過心血管事件[20]。同時,GALILEO 研究的子項目從影像學(xué)角度發(fā)現(xiàn)，與抗血小板治療組相比，抗凝治療組亞臨床瓣膜血栓形成及瓣葉活動功能異常的發(fā)生率明顯降低[19]，進一步證實抗凝治療能較好地預(yù)防亞臨床瓣膜血栓形成。

4 小結(jié)

當(dāng)前，由于TAVR 后生物瓣膜血栓及亞臨床血栓的具體形成機制尚未明確，TAVR 后抗栓策略的選擇仍然存在較多的問題。但大量的臨床試驗與研究顯示SAPT 抗栓療效優(yōu)于DAPT，抗凝治療可有效預(yù)防亞臨床瓣膜血栓的形成，可為患者帶來較好的臨床獲益。