王麗娜 雷明君 王根會 李 想

河北中醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院，石家莊，050000

臨床資料患者，女，54歲。周身多發(fā)丘疹和結節(jié)5個月。5個月前無明顯誘因患者周身出現(xiàn)針尖大紅色丘疹伴瘙癢，就診于當?shù)卦\所，診斷為“濕疹”予中藥湯劑治療7天后，皮疹較前加重，融合成片，瘙癢較前加重難于入睡。隨后就診于某三甲醫(yī)院，予“除濕止癢洗劑”外用，“依巴斯汀片”、“雷公藤片”、“醋酸潑尼松片 ”口服約1個月，癥狀無明顯緩解。3個月前就診我院皮膚科，初步印象：1、角化棘皮瘤(口唇)；2、軀干四肢副銀屑?。恐委熡琛胞}酸奧洛他定片”、“阿伐斯汀膠囊”口服，“糠酸莫米松軟膏”及中藥湯劑外用。患者瘙癢較前緩解。面部出現(xiàn)數(shù)個粟粒至黃豆大的丘疹，自行用針刺破排出豆渣樣物質，唇上緣皮疹處刺破后，可見出血及膿液。皮疹瘙癢仍明顯。患者否認局部外傷史，既往史及家族史無特殊。體檢:患者一般情況好，淺表淋巴結無腫大，各系統(tǒng)檢查均未見明顯異常。皮膚科情況：面頰部、雙顳側及右眼角、軀干及四肢、頭皮可見粟粒至黃豆大丘疹，其上可見白色鱗屑不易剝除，部分皮損表面可見菜花狀改變；唇上緣可見一花生大紅色結節(jié)，邊界清晰，質地較硬，中央有“火山口”樣潰瘍，內含角質，表面可見毛細血管擴張(圖1～7)。實驗室檢查:血、尿常規(guī)，凝血五項，血糖正常，心肌酶、肝腎功異常(血管緊張素轉化酶<12.00 U/L，磷酸肌酸激酶35.00 U/L，載脂蛋白E 6.12 mg/dL,載脂蛋白A/B 0.98 g/L,載脂蛋白A 11.10 g/L,高密度膽固醇1.07 mmol/L,甘油三酯3.63 mmol/L，天門冬氨酸氨基轉移酶10.40 U/L),血涂片無異常，胃蛋白酶原三項無異常，TPPA、HBV、HCV及HIV陰性，SCC無異常，女性腫瘤全項無異常，IGE 302 IU/mL。胸部CT：左肺下葉鈣化點。唇緣皮損組織病理示:鱗狀上皮增生，棘細胞增厚，可見角化珠及角化不良細胞(圖8)；左上肢皮損組織病理示:角化亢進伴角化不全，表皮可見血痂角化層小灶可見慢性炎細胞聚集，棘細胞層增厚，表皮突向下延伸，下端增寬呈杵狀，真皮淺層毛細血管周圍可見慢性炎細胞浸潤(圖9)；右手背皮損組織病理示:角化亢進伴表面血痂形成，可見較多角栓形成，棘細胞層增厚，表皮突向下延伸，下端增寬呈杵狀(圖10)。診斷：泛發(fā)性發(fā)疹性角化棘皮瘤。治療：唇上緣皮損手術切除；阿維A膠囊 20 mg 每日1次口服，沙利度胺片25 mg 每日2次口服，他扎羅汀乳膏外用；隨診觀察2個月后皮疹明顯緩解。

圖1～3 顏面部多發(fā)紅色結節(jié)，中央凹陷，內含角質

圖4～7 頭皮、軀干、四肢散在大小不等紅色丘疹

圖8 唇上緣皮損組織病理：可見角化珠和角化不良細胞(HE,×400) 圖9 左上肢皮損組織病理：角化亢進伴角化不全，表皮可見血痂角化層小灶可見慢性炎細胞聚集，棘細胞層增厚，表皮突向下延伸，下端增寬呈杵狀，真皮淺層毛細血管周圍可見慢性炎細胞浸潤(HE,×100) 圖10 右手背皮損組織病理：角化亢進伴角化不全，炎細胞浸潤 表皮突向下延伸(HE,×400)

討論角化棘皮瘤(keratoacanthoma，KA)是一種起源于毛囊的皮膚腫瘤[1]。其典型皮損為火山口樣結節(jié)[2]，多發(fā)于男性[3]。KA屬于一種自發(fā)性退行性良性演變[4]。泛發(fā)性發(fā)疹性KA(GEKA)是一種非常罕見的KA亞型[4]。GEKA于1950年首次被GrzyBowski描述[5]。截至2019年全球報道約40例[6]。該病多發(fā)于中老年人，無家族史，呈泛發(fā)性，皮損多為邊界清楚的小丘疹，部分中心角化，伴或不伴火山口狀結節(jié)，皮損發(fā)展呈漸進性，常累及軀干及面部，亦可有黏膜皮損；患者多伴有明顯的瘙癢癥狀；組織病理學上符合KA[6]。本例患者，老年女性，瘙癢劇烈，無家族史，皮損不僅局限于頭面四肢等暴露部位，軀干及皮膚黏膜交界處亦有累及，來診時上唇部呈典型的火山口樣外觀，軀干和四肢泛發(fā)紅色丘疹，結合病理改變，最終診斷為GEKA。

GEKA的病因尚不明確。據(jù)報道，輻射、免疫抑制、皮膚創(chuàng)傷以及使用BRAF和Sonic Hedgehog途徑抑制劑治療都是其潛在的危險因素[7]。人類乳頭瘤病毒(HPV)亦在GEKA中被檢測到[8]，Mascitti等[7]在一位80歲的GEKA患者病變組織中發(fā)現(xiàn)了HPV39的存在，但未發(fā)現(xiàn)基因改變，尤其是在鱗癌中經常改變的基因(包括NOTCH1、NOTCH2、CDKN2A、TP53)。Forslund和Stockfleth等用PCR在20%～50%的角化棘皮瘤患者的標本中檢測到HPV DNA。Rotola等[9]用巢式PCR方法對耳后皮損的皮膚活檢標本進行了HPV和可能與皮膚損害相關的特異性人類皰疹病毒(HHV)的檢測和分析，結果只發(fā)現(xiàn)了HPV-16DNA。人類乳頭狀瘤病毒屬的β、γ、μ和nu被認為與良性皮膚病有關，在皮膚癌中偶有發(fā)現(xiàn)[10]。HPV感染在GEKA中的研究一直是熱點。

組織病理學檢查是必要的，用于排除漏斗狀丘疹或結節(jié)，鑒別鱗狀細胞癌(SCC)、無色素性黑素瘤、CD30間變性淋巴瘤、巨型傳染性軟疣和增生性扁平苔蘚[7]。區(qū)分KA和SCC具有一定挑戰(zhàn)性。KA是一種外生性內生性病變，病變兩側和底部有一個內陷的角蛋白填充坑，表皮對稱性增生。與SCC不同，細胞核異型性和有絲分裂活動少見[11]。

GEKA的治療方法多樣。阿維A(0.5～1 mg/kg)通常被作為一線治療[12]。另有局部皮損內注射甲氨蝶呤、γ干擾素，外用5-氟尿嘧啶、5% 咪喹莫特乳膏，口服環(huán)磷酰胺、厄洛替尼，局部切除，光動力等治療方案[13]。有研究對15例GEKA患者進行全身性維A酸治療，結果11例患者不同程度緩解[14]。維A酸治療GEKA，不僅因為它們的抗腫瘤特性，而且還通過抗角化和抑制HPV復制顯效。與此一致，在感染的上皮細胞中觀察到維A酸濃度與HPV DNA呈負相關[15]。手術切除可用于治療孤立性KA，對于不適合手術的進展性廣泛性腫瘤，放射治療仍然是一種搶救選擇。臨床上，阿維A結合外科手術取得了不錯的效果。Mascitti等[7]用阿維A(0.5 mg/kg·d)聯(lián)合手術切除了最大的病灶成功地治療了一位80歲女性GEKA。有作者發(fā)現(xiàn)辣椒茶的敷料在GEKA治療上與5%咪喹莫特乳膏一樣有效，由于植物療法耐受性好，副作用小，其在皮膚科的局部應用，有一定的研究價值。對于本例患者，唇上緣皮損采取手術切除，由于皮疹廣泛，故采用阿維A膠囊 20 mg 每日1次口服，沙利度胺片25 mg 每日2次口服，他扎羅汀乳膏外用；隨診觀察2個月后皮疹基本消退。