徐馨 張嵐

原發(fā)性肝癌(本文指肝細(xì)胞肝癌，HCC)是目前我國第4位常見的惡性腫瘤及第2位腫瘤致死病因，嚴(yán)重威脅我國人民的生命和健康[1-2]。我國每年HCC的新發(fā)病例數(shù)約占全球的一半，且大部分患者在發(fā)現(xiàn)時已處于腫瘤的中晚期，無法接受手術(shù)、消融等根治性治療，5年總生存率不超過12.1%[3]。對于不能手術(shù)的中晚期HCC患者，系統(tǒng)治療顯得尤為重要。根據(jù)國家衛(wèi)生健康委辦公廳發(fā)布的《原發(fā)性肝癌診療指南(2022年版)》，系統(tǒng)性治療被推薦用于中國肝癌臨床分期(CNLC)Ⅲa、Ⅲb期HCC患者、不適合手術(shù)切除或肝動脈灌注化療栓塞術(shù)(TACE)治療的CNLC Ⅱb期HCC患者、TACE治療抵抗或TACE治療失敗的HCC患者[4]。巴塞羅那臨床肝癌(BCLC)分期(2022年更新)也將系統(tǒng)治療推薦用于BCLC C期或彌漫性、浸潤性、腫瘤分布于兩個肝葉的BCLC B期HCC患者[5]。近年來，HCC的系統(tǒng)治療取得了突破性的進展，隨著越來越多分子靶向藥物在HCC研究中取得成功，其靶向藥物的選擇不再是索拉非尼一枝獨秀。同時，以免疫檢查點抑制劑(ICIs)為代表的免疫治療也為HCC的治療提供了新的選擇和方向。近期，免疫聯(lián)合治療方案如ICIs和抗血管生成藥物的聯(lián)合、雙免疫治療方案相繼獲得成功，極大改變了HCC治療的格局，HCC的系統(tǒng)治療進入了免疫聯(lián)合治療的全新時代。本文對近年來中晚期HCC系統(tǒng)治療的現(xiàn)狀和未來方向進行綜述。

一、分子靶向治療

HCC是一種富血供腫瘤，在腫瘤新生血管產(chǎn)生的過程中，有許多細(xì)胞通路、細(xì)胞因子等參與其中。血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)在這一過程中起非常重要的作用。同時，在HCC腫瘤微環(huán)境中，參與腫瘤發(fā)生發(fā)展的通路還包括RAS/RAF/MEK/ERK通路、PI3K/AKT/mTOR通路、血小板源性生長因子(PDGF)通路、表皮生長因子受體(EGFR)通路等[6]。這種復(fù)雜的腫瘤微環(huán)境，使得HCC的系統(tǒng)治療一度止步不前，直到首個針對HCC的多激酶受體抑制劑索拉非尼問世，才使HCC開啟了分子靶向治療的新篇章。

索拉非尼是第一個獲批用于治療晚期HCC的分子靶向藥物[7]，被推薦用于肝功能Child-Pugh分級A級和B級的患者，但相對于肝功能Child-Pugh B級，Child-Pugh A級患者生存獲益比較明顯[8]。REFLECT研究結(jié)果顯示，侖伐替尼組總生存期(OS)對比索拉非尼組達到非劣效終點，無進展生存期(PFS)、疾病進展時間(TTP)及客觀緩解率(ORR)均優(yōu)于索拉非尼組；亞組分析發(fā)現(xiàn)，對于亞洲HCC患者，侖伐替尼組患者OS顯著長于索拉非尼組[9]。因此侖伐替尼成為第2個不可切除HCC的一線靶向藥物。以瑞戈非尼為代表的HCC二線靶向藥物的出現(xiàn)，提供了序貫性靶向治療方案。索拉非尼進展后序貫瑞戈非尼的治療為患者帶來長達26個月的生存期[10-11]。2022年9月，來自真實世界的REFINE研究[12]公布了最終結(jié)果，該研究納入RESORCE研究中未納入的肝功能較差[Child-Pugh B/C級、美國東部腫瘤協(xié)作組體能狀態(tài)(ECOG PS)評分>1分]的患者，納入人群更廣泛、更貼合臨床實際，終期結(jié)果顯示中位OS(mOS)達13.2個月；分層分析顯示一線侖伐替尼等非索拉非尼方案序貫二線瑞戈非尼治療患者的二線mOS為17.4個月；肝功能Child-Pugh A級患者的mOS相較Child-Pugh B級患者更高(15.5個月比6.3個月)。由此為瑞戈非尼用于除索拉非尼外其他一線治療方案進展后的治療選擇帶來有力證據(jù)。

近年來又陸續(xù)出現(xiàn)多種用于治療HCC的靶向藥物，如包括多納非尼、阿帕替尼等多靶點分子靶向藥物及血管內(nèi)皮生長因子受體2(VEGFR2)的全人源重組IgG1單克隆抗體雷莫西尤單抗等。

1.多納非尼：多納非尼是我國自主研發(fā)的多靶點多激酶類小分子靶向藥物，將索拉非尼分子上的一個甲基取代為三氘代甲基，提高了藥物的穩(wěn)定性。ZGDH3[13]是一項在中國人群中進行多納非尼對比索拉非尼一線治療晚期HCC的Ⅱ/Ⅲ期臨床研究，結(jié)果顯示，多納非尼組的OS為12.1個月，高于索拉非尼組的10.3個月；而中位PFS(mPFS)的比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義；在安全性方面，多納非尼組的不良事件發(fā)生率更低?；诖搜芯?，2021年6月多納非尼在我國獲批用于治療既往未接受過系統(tǒng)抗腫瘤治療的不可切除HCC患者。

2.甲磺酸阿帕替尼：甲磺酸阿帕替尼也是我國自主研發(fā)的新型多靶點小分子VEGFR酪氨酸酶抑制劑。

阿帕替尼二線治療晚期HCC的Ⅲ期臨床研究(AHELP)[14]結(jié)果表明,與安慰劑比較，阿帕替尼顯著延長接受二線及以上治療晚期HCC患者的mOS(8.7個月比6.8個月),死亡風(fēng)險降低21.5%，也顯著延長mPFS(4.5個月比1.9個月)，疾病進展降低52.9%。2020年12月阿帕替尼在我國獲批用于既往接受過至少一線系統(tǒng)抗腫瘤治療后失敗或不可耐受的晚期HCC患者。

3.雷莫西尤單抗：雷莫西尤單抗是一種VEGFR2單克隆抗體。REACH-2研究[15]結(jié)果顯示，在既往索拉非尼治療失敗、甲胎蛋白≥400 ng/ml的晚期HCC患者中，與安慰劑相比，雷莫西尤單抗顯著改善患者的OS(mOS：8.5個月比7.3個月，HR=0.710)和PFS(mPFS：2.8個月比1.6個月，HR=0.452)。使其于2019年5月在美國獲批HCC二線治療適應(yīng)證，并于2022年10月通過我國國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市。

4.其他靶向藥物：卡博替尼能夠抑制VEGFR1～3及MET和AXL等受體靶點，這些作用靶點與HCC進展及索拉非尼耐藥的發(fā)生密切相關(guān)。美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)卡博替尼用于治療一線全身抗腫瘤治療后進展的HCC患者[16]。鹽酸安羅替尼能夠強效抑制VEGFR、PDGF受體(PDGFR)、成纖維細(xì)胞生長因子受體(FGFR)、c-Kit等多個血管生成相關(guān)及腫瘤生長相關(guān)激酶的活性，從而抑制腫瘤血管生長及腫瘤增殖。ALTER-0802研究[17]是一項評估安羅替尼用于晚期HCC一、二線治療的安全性和有效性的單臂Ⅱ期研究，結(jié)果提示，安羅替尼一線或二線治療HCC均有效果且不良反應(yīng)可耐受。

二、免疫治療

免疫治療通過重塑腫瘤免疫微環(huán)境，抑制免疫逃逸，達到滅活腫瘤的目的。2017年，CHECKMATE-040、KEYNOTE-224的Ⅰ/Ⅱ期研究結(jié)果均表明，程序性死亡受體-1(PD-1)抑制劑(納武利尤單抗、帕博利珠單抗)在晚期HCC中有抗腫瘤作用，客觀緩解率(ORR)可達15%以上[18-19]，且安全性良好。由此開啟了HCC免疫治療的時代。

1.免疫單藥治療

(1)納武利尤單抗：基于CHECKMATE-040研究[18]結(jié)果，2017年美國FDA有條件批準(zhǔn)了納武利尤單抗二線治療HCC。但Ⅲ期研究CHECKMATE-459[20]中納武利尤單抗對比索拉非尼一線治療HCC的結(jié)果顯示，相比于索拉非尼治療組，納武利尤單抗治療組ORR(15%比7%)更高，mOS和mPFS雖有延長趨勢，但并未達到預(yù)設(shè)的終點。2021年4月美國FDA撤回納武利尤單抗二線治療HCC適應(yīng)證。

(2)帕博利珠單抗：基于KEYNOTE-224研究結(jié)果，美國FDA也有條件批準(zhǔn)了帕博利珠單抗二線治療HCC。但Ⅲ期研究KEYNOTE-240[21]顯示，帕博利珠單抗聯(lián)合最佳支持治療對比安慰劑聯(lián)合最佳支持治療二線治療HCC，OS和PFS均有所延長，但未達到預(yù)設(shè)的終點。2021年9月，評估帕博利珠單抗與最佳支持治療對比安慰劑與最佳支持治療用于既往索拉非尼或奧沙利鉑化療經(jīng)治的晚期HCC亞洲患者的臨床研究KEYNOTE-394[22]宣布獲得陽性結(jié)果，其主要終點OS和次要終點PFS、ORR均達到陽性，與安慰劑相比，帕博利珠單抗顯著延長患者的OS(mOS：14.6個月比13.0個月，HR=0.79)。2022年10月帕博利球單抗在我國獲批HCC的二線治療適應(yīng)證。

(3)卡瑞利珠單抗：卡瑞利珠單抗在既往接受過系統(tǒng)抗腫瘤治療的中國HCC的Ⅱ期臨床研究[23]結(jié)果顯示，ORR為14.7%，6個月生存率為74.4%，12個月生存率為55.9%。在我國被批準(zhǔn)用于既往接受過索拉非尼治療和(或)含奧沙利鉑系統(tǒng)化療的晚期HCC患者的治療。

(4)替雷利珠單抗：替雷利珠單抗用于二線治療的Ⅱ期研究(RATIONALE 208)[24]結(jié)果顯示，mPFS為2.7個月，mOS為13.2個月，ORR為13.3%，使得替雷利珠單抗在我國獲批了二線治療適應(yīng)證。2022年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)術(shù)年會(ESMO)公布了RATIONALE-301[25]的結(jié)果，此項Ⅲ期臨床研究評估了替雷利珠單抗對比索拉非尼作為一線治療不可切除HCC的有效性，OS達到了非劣效性研究終點，替雷利珠單抗組和索拉非尼組的mOS分別為15.9個月和14.1個月(HR=0.85)。

(5)度伐利尤單抗：HIMALAYA研究[26]將度伐利尤單抗聯(lián)合或不聯(lián)合曲美木單抗與索拉非尼進行比較用于晚期HCC的一線治療，主要研究終點為OS，與索拉非尼比較，度伐利尤單抗達到了預(yù)設(shè)的非劣效終點(HR=0.86)。因此被2022年美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)肝癌指南作為一線治療推薦[27]。

2.免疫聯(lián)合治療

免疫單藥較傳統(tǒng)的索拉非尼靶向治療在一定程度上提高了ORR，但大部分HCC患者仍無法延長OS而受益。為了更好地控制腫瘤，延長患者的生存時間。越來越多免疫聯(lián)合治療方式進入臨床研究階段。

(1)ICIs聯(lián)合貝伐珠單抗：ICIs聯(lián)合大分子抗血管生成藥物(貝伐珠單抗或其生物類似物)一線治療晚期HCC已有兩項Ⅲ期研究(IMbrave150和0RIENT-32)取得成功。IMbrave150[28]結(jié)果顯示，阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗組(T+A)可降低死亡風(fēng)險34%，mOS達19.2個月，優(yōu)于索拉非尼組的13.4個月;T+A組疾病進展風(fēng)險降低35%,mPFS為6.8個月，索拉非尼組為4.3個月；對于中國亞組人群，T+A組與索拉非尼組相比死亡風(fēng)險降低47%，mOS達到24.0個月，索拉非尼組為11.4個月；且聯(lián)合治療延遲了患者報告的中位生活質(zhì)量惡化時間。在歐美國家和我國均獲批用于治療既往未接受過系統(tǒng)治療的不可切除HCC患者。ORIENT-32研究[29]比較了信迪利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗生物類似物(“雙達”組合)與索拉非尼在晚期HCC一線治療中的療效和安全性，結(jié)果表明，雙達組的mOS明顯長于索拉非尼組(尚未達到比10.4個月，P<0.000 1)，且降低了43%的死亡風(fēng)險及43.5%的進展風(fēng)險，雙達組的mPFS與索拉非尼相比顯著改善(4.5個月比2.8個月)。因此，“雙達”組合在我國也被推薦作為中晚期HCC患者的一線治療方案。

(2)侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗：2018年美國臨床腫瘤學(xué)會(ASCO)會議上首次公布了帕博利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼(“可樂組合”)一線治療不可切除HCC的Ⅰb期研究結(jié)果[30]，總體ORR為36.0%，mOS可達22個月。由此靶向和免疫聯(lián)合治療成為了HCC系統(tǒng)治療的新方向。令人遺憾的是，2022年最新公布的侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗與侖伐替尼聯(lián)合安慰劑作對比的Ⅲ期臨床試驗(LEAP-002)[31]結(jié)果顯示，帕博利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼治療組和侖伐替尼單藥組的mOS分別達到21.2個月和19.0個月(HR=0.84)，PFS分別為8.2個月和8.0個月(HR=0.867)，未達到研究的主要研究終點。

(3)卡博替尼聯(lián)合阿替利珠單抗：另一項靶向聯(lián)合免疫治療臨床研究COSMIC-312[32]旨在評估卡博替尼聯(lián)合阿替利珠單抗對比索拉非尼一線治療晚期HCC的有效性和安全性，結(jié)果表明，聯(lián)合治療組mOS(中期分析)為15.4個月，索拉非尼組為15.5個月(HR=0.90)，聯(lián)合治療組OS沒有改善；但與索拉非尼組比較，聯(lián)合治療組mPFS顯著延長，達到6.8個月，而索拉非尼組為4.2個月(HR=0.63)。

(4)甲磺酸阿帕替尼聯(lián)合卡瑞利珠單抗：RESCUE研究[33]數(shù)據(jù)表明，卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼在晚期HCC二線治療方面的ORR為22.5%；mPFS為5.5個月；mOS為21.8個月[34]。使其在我國被推薦用于HCC的二線治療。2022年ESMO會議上公布了其用于晚期HCC一線治療的數(shù)據(jù)(SHR-1210-Ⅲ-310)[35]，一線使用卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼的組合與索拉非尼對比可顯著延長患者的PFS及OS，且可改善ORR，成為第一個一線靶向聯(lián)合PD-1抗體在HCC患者中獲得陽性結(jié)果的臨床研究。

(5)雙免疫治療：細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4(CTLA-4)和PD-1/程序性死亡受體-配體1(PD-L1)在抗腫瘤免疫反應(yīng)的不同階段發(fā)揮作用。CTLA-4可與B7-1/B7-2配體結(jié)合，其發(fā)揮作用是在T細(xì)胞與抗原呈遞細(xì)胞接觸后的初始活化階段；而PD-1發(fā)揮作用是在效應(yīng)T細(xì)胞識別周圍組織細(xì)胞抗原的階段，因此，PD-1/PD-L1抗體與CTLA-4抗體的聯(lián)合并非簡單的相加，疊加使用后有“1+1>2”的效應(yīng)[36]?；贑HECKMATE-040隊列4[37]的結(jié)果，納武利尤單抗和伊匹木單抗聯(lián)合給藥二線治療的ORR可達到32%，目前該組合也被多部指南推薦作為二線治療方案[27,38]。在HIMALAYA研究中，STRIDE組(曲美木單抗300 mg×1次劑量+度伐利尤單抗1 500 mg每4周1次)與索拉非尼組對比，顯著延長患者的OS，mOS為16.4個月比13.8個月(HR=0.78)，達到了主要研究終點，且具有良好的安全性，不會增加嚴(yán)重的肝毒性。單次高劑量CTLA-4抑制劑的給藥方式可在激活T細(xì)胞的同時，降低雙免疫治療方案的不良反應(yīng)，被中國臨床腫瘤學(xué)會(CSCO)指南做為一線推薦用藥[38]。PD-1/PD-L1單抗聯(lián)合CTLA-4抑制劑的雙免疫治療成為HCC新的免疫聯(lián)合治療方向。靶向PD-1和CTLA-4受體的雙特異性抗體(如康方生物的AK104)在HCC領(lǐng)域的臨床研究也正在開展中(NCT04444167)。

除此之外，ICIs治療與靶向藥物、化療藥物等其他藥物的聯(lián)合方案仍在不斷探索中，如阿替麗珠單抗聯(lián)合侖伐替尼/索拉非尼、CS1003(PD-1單抗)聯(lián)合侖伐替尼等。

(6)其他免疫治療：除ICIs外，目前還有包括過繼性免疫細(xì)胞治療(ACT)、溶瘤病毒治療等免疫治療形式。ACT是指從自體或異體分離出免疫效應(yīng)細(xì)胞，在體外進行擴增或腫瘤抗原負(fù)載后再回輸至體內(nèi)，直接殺傷腫瘤細(xì)胞或激發(fā)機體抗腫瘤免疫反應(yīng)。目前在HCC中開展的嵌合抗原受體T細(xì)胞(CAR-T)研究即屬于ACT。研究發(fā)現(xiàn)，磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3(GPC3)在HCC組織中特異性高表達，存在于70%～80% HCC患者中，且可通過影響Wnt和YAP等信號通路而控制HCC細(xì)胞的增殖，進而影響腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移。因此，GPC3是一種潛在的HCC治療靶點[39-40]。2021年ASCO會議上公布了一項來自我國的G3-CAR-Ori2的Ⅰ期臨床研究，這是一項開放標(biāo)簽、劑量遞增的研究，在7例可評估病例中，3例達到部分緩解(PR)，2例病情穩(wěn)定(SD)，2例疾病進展(PD)，提示G3-CAR-Ori2具有安全性，并具有一定的抗腫瘤作用[41]。溶瘤病毒是一種具有復(fù)制能力的可殺傷腫瘤的病毒，能選擇性感染腫瘤細(xì)胞，在腫瘤細(xì)胞中復(fù)制、裂解腫瘤細(xì)胞，并刺激機體產(chǎn)生特異性抗腫瘤免疫反應(yīng)。不過目前開展的臨床研究提示，溶瘤病毒治療的安全性雖得到認(rèn)可，但抗腫瘤療效有待進一步提高[42]。

3.局部聯(lián)合系統(tǒng)治療

綜合治療是中晚期HCC治療的重要理念與模式。HCC的免疫抑制微環(huán)境導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞免疫逃逸，如何改善腫瘤免疫抑制狀態(tài)的微環(huán)境，使免疫治療藥物或自身免疫系統(tǒng)重新識別腫瘤細(xì)胞，進一步增強免疫治療的抗腫瘤效果，已成為未來探索的重要方向。局部治療聯(lián)合免疫治療具有協(xié)同增效機制，如TACE、肝動脈灌注化療(HAIC)、消融等局部治療手段能夠降低腫瘤負(fù)荷，破壞腫瘤生長的“土壤”，減少腫瘤耐藥，并將免疫原性低、免疫細(xì)胞浸潤少的“冷”腫瘤轉(zhuǎn)化為免疫原性高、免疫細(xì)胞浸潤多的“熱”腫瘤，從而進一步提高HCC免疫治療效果。目前系統(tǒng)治療聯(lián)合局部治療的多項臨床研究正在開展之中。

2022年由我國學(xué)者開展的一項評估侖伐替尼聯(lián)合TACE對比侖伐替尼單藥一線治療晚期HCC療效和安全性的多中心、隨機對照Ⅲ期臨床研究(LAUNCH)[43]結(jié)果的公布引發(fā)了廣泛關(guān)注，其結(jié)果顯示，侖伐替尼聯(lián)合TACE組的OS為17.8個月，單純侖伐替尼組為11.5個月(HR=0.45)；聯(lián)合治療組mPFS達到10.6個月，而單純侖伐替尼組為6.4個月(HR=0.43)。侖伐替尼聯(lián)合TACE可有效改善晚期HCC患者的臨床結(jié)局，且安全性較好，有望成為晚期HCC患者一線治療新選擇。HAIC聯(lián)合系統(tǒng)治療在中晚期HCC中同樣顯示出良好的腫瘤控制率和安全性。FOLFOX-HAIC、血管生成抑制劑和免疫聯(lián)合治療的研究結(jié)果顯示，與單一治療相比，聯(lián)合治療可獲得更好的生存獲益和疾病控制；治療的ORR可達38.0%～59.2%，mOS為15.9～18.0個月，mPFS為8.8～11.1個月[44-47]。

消融聯(lián)合系統(tǒng)治療的臨床研究也在開展中。一項隊列研究(NCT01853618)結(jié)果表明，曲美木單抗可安全有效地與消融聯(lián)合治療晚期HCC；HCC患者的CD8+T細(xì)胞數(shù)量顯著增加；6個月和12個月的PFS率分別為57.1%和33.1%，腫瘤進展的中位時間為7.4個月，mOS達到12.3個月[48]。因此，消融和免疫治療的聯(lián)合也將成為治療晚期HCC的一種潛在新療法。

在過去的10余年里，我們看到了HCC系統(tǒng)治療的突飛猛進，這些治療方式的更新大大改善了HCC患者的預(yù)后。雖然目前尚無明確的生物標(biāo)志物讓我們篩選系統(tǒng)治療敏感的人群，但隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，相信不久的將來，會有更多的分子靶向通道、免疫細(xì)胞相關(guān)治療靶點被發(fā)掘，開展更多高質(zhì)量的臨床研究，使越來越多的中晚期HCC患者獲益。