辛海光 謝青

肝細(xì)胞肝癌(HCC)是我國(guó)常見(jiàn)的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，其年發(fā)病人數(shù)約占全球發(fā)病人數(shù)的45%，且患病率和病死率逐年上升。在我國(guó)，約80%的患者確診時(shí)已處于晚期，生存期極短[1]。有研究報(bào)道HCC患者的5年生存率僅約18%，是僅次于胰腺癌后排名第2的致死性腫瘤，遠(yuǎn)低于歐美等發(fā)達(dá)國(guó)家[2]。我國(guó)肝癌發(fā)生的主要病因包括HBV感染、丙型肝炎病毒(HCV)感染、酒精性肝病和非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)，其中病毒性肝炎特別是HBV感染是HCC的最主要病因。中晚期HCC患者因無(wú)有效根治性治療手段，故生存期較短。近年來(lái)，新型系統(tǒng)抗腫瘤藥物酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)和免疫治療藥物免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICIs)上市，為晚期HCC患者的生存帶來(lái)了福音。目前可用于中晚期HCC一線或二線治療的TKIs包括侖伐替尼、索拉非尼、多納非尼、瑞戈非尼、阿帕替尼等，ICIs包括阿替利珠單抗、卡瑞利珠單抗、信迪利單抗、替雷利珠單抗等，其他還包括細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4(CTLA-4)單抗(Tremelimumab)、針對(duì)血管生成的貝伐珠單抗及其類(lèi)似物、雷莫蘆單抗等。盡管上述藥物的抗腫瘤療效已得到證實(shí)，但因其較高的不良反應(yīng)發(fā)生率，甚至部分患者因嚴(yán)重不良反應(yīng)而出現(xiàn)不良后果，為臨床醫(yī)生及患者帶來(lái)不小挑戰(zhàn)。因此，積極識(shí)別、監(jiān)測(cè)及管理好系統(tǒng)抗腫瘤治療相關(guān)不良反應(yīng)，也是肝癌治療過(guò)程中的重要環(huán)節(jié)。

一、系統(tǒng)抗腫瘤治療相關(guān)不良反應(yīng)概述

1.TKIs藥物不良反應(yīng)概述

TKIs藥物主要通過(guò)抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(VEGFR)1～3、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(FGFR)1～4、血小板衍生生長(zhǎng)因子受體α(PDGFRα)、RET原癌基因(RET)等激酶活性，在腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖、分化過(guò)程中發(fā)揮重要作用。目前臨床常用TKIs的常見(jiàn)不良反應(yīng)發(fā)生譜相似，常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括高血壓、腹瀉、手足綜合征、乏力、食欲減退、皮疹、蛋白尿、肝功能損害、甲狀腺功能減退等，少見(jiàn)不良反應(yīng)包括聲音嘶啞、脫發(fā)、出血、血小板計(jì)數(shù)降低、發(fā)熱、口腔潰瘍等。侖伐替尼最常見(jiàn)不良反應(yīng)為高血壓、腹瀉、食欲下降及體重減輕；索拉非尼最常見(jiàn)不良反應(yīng)為腹瀉、皮膚病反應(yīng)(包括手足綜合征、皮疹、瘙癢等)[3]；瑞戈非尼、多納非尼與索拉非尼不良反應(yīng)發(fā)生譜相似，但多納非尼與索拉非尼相比，≥3級(jí)的不良反應(yīng)發(fā)生率更低(37.5%比49.7%)[4]。在不良反應(yīng)處理方面，高血壓患者應(yīng)在啟動(dòng)靶向治療前積極控制血壓。需要注意的是，盡管有些不良反應(yīng)發(fā)生率低，但臨床仍需定期監(jiān)測(cè)，否則可能造成嚴(yán)重后果，如QT間期延長(zhǎng)、血小板計(jì)數(shù)降低、出血等。另外，在進(jìn)行有創(chuàng)操作或治療前后需停用TKIs，以避免術(shù)中出血或傷口愈合不良，停藥時(shí)間取決于藥物代謝半衰期，TKIs藥物半衰期多為1～2天，因此通常推薦停藥1周[5]。

TKIs藥物大多經(jīng)肝臟代謝，因此，這類(lèi)藥物易引起肝功能異?！，F(xiàn)有研究報(bào)道的任何級(jí)別的轉(zhuǎn)氨酶升高發(fā)生率約為20%～40%，嚴(yán)重肝損害的發(fā)生率約為5%～10%，在治療過(guò)程中需定期監(jiān)測(cè)，同時(shí)需與肝臟基礎(chǔ)疾病進(jìn)展、其他藥物等引起的肝損害相鑒別。與免疫治療相關(guān)肝臟不良反應(yīng)不同，TKIs引起的肝損害在減量或停藥后經(jīng)對(duì)癥保肝治療容易更快恢復(fù)。

總體而言，不同TKI藥物的常見(jiàn)不良反應(yīng)發(fā)生率不同，不同患者的個(gè)體差異較大。在啟動(dòng)治療前需要對(duì)患者進(jìn)行全面評(píng)估，啟動(dòng)治療后的前3個(gè)月，建議對(duì)患者密切監(jiān)測(cè)，同時(shí)做好宣教，指導(dǎo)其開(kāi)展自我健康監(jiān)測(cè)，包括每日測(cè)量血壓、合理飲食、適量運(yùn)動(dòng)及定期隨訪。臨床也有提倡啟動(dòng)治療時(shí)從小劑量開(kāi)始爬坡給藥，逐步達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)劑量，以提高患者對(duì)藥物耐受性，但這種方法缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持，還需考慮療效、耐藥等問(wèn)題，仍需進(jìn)一步探索。積極研究高效、低毒的靶向藥物是肝癌治療未來(lái)進(jìn)一步努力的方向。

2.抗血管生成靶向藥物不良反應(yīng)概述

用于肝癌治療的抗血管生成的靶向藥物包括貝伐珠單抗及其類(lèi)似物、雷莫蘆單抗等，其中雷莫蘆單抗尚未在我國(guó)上市。此類(lèi)藥物通過(guò)阻斷VEGF信號(hào)傳導(dǎo)通路抑制腫瘤血管的生成從而達(dá)到抑制腫瘤生長(zhǎng)的目的，但因機(jī)體正常的血管生成也會(huì)受到一定程度地抑制，進(jìn)而出現(xiàn)一系列相關(guān)不良反應(yīng)。其中，最常見(jiàn)不良反應(yīng)包括高血壓、乏力、腹瀉或腹痛等。高血壓、蛋白尿的嚴(yán)重程度呈劑量依賴(lài)性，但某些出現(xiàn)高血壓的患者也顯示出更好的抗腫瘤效果[6]。需要注意的是，抗血管生成靶向藥物較TKIs和ICIs更易引起嚴(yán)重出血(0.4%～6.9%)、胃腸道穿孔或瘺(0.3%～3.2%)等，部分出血或胃腸道穿孔甚至是致死性的，在臨床應(yīng)用時(shí)需加強(qiáng)評(píng)估和監(jiān)測(cè)。肝癌合并肝硬化及門(mén)脈高壓的患者，需在確定使用前行胃鏡檢查對(duì)食管胃底靜脈曲張情況進(jìn)行評(píng)估，并根據(jù)情況采取相應(yīng)預(yù)防措施，必要時(shí)行內(nèi)鏡下治療，防止用藥期間出現(xiàn)消化道大出血，危及患者生命。對(duì)于近期(3個(gè)月內(nèi))有上消化道出血史的患者不宜使用，發(fā)生胃腸道穿孔須永久停用此類(lèi)藥物。對(duì)于年齡>65歲的老年患者，還應(yīng)注意動(dòng)脈血栓及心血管方面的不良反應(yīng)；既往有動(dòng)脈血栓、糖尿病、心肌梗死病史的患者需慎用。患者在治療期間如需進(jìn)行擇期手術(shù)，需停用此類(lèi)藥物至少6周，術(shù)后繼續(xù)停用6～8周方可重新開(kāi)始治療。

3.免疫治療相關(guān)不良反應(yīng)概述

免疫治療是通過(guò)激活機(jī)體內(nèi)免疫效應(yīng)細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的識(shí)別而發(fā)揮殺傷效應(yīng)，或通過(guò)激活機(jī)體內(nèi)抗腫瘤免疫應(yīng)答從而抑制腫瘤細(xì)胞的發(fā)生發(fā)展[7]。目前批準(zhǔn)用于肝癌免疫治療的藥物主要是ICIs，包括程序性死亡受體-1(PD-1)單抗(如卡瑞利珠單抗、信迪利單抗、替雷利珠單抗、帕博利珠單抗、納武利尤單抗等)、程序性死亡受體-配體1(PD-L1)單抗(如阿替利珠單抗、度伐利尤單抗)及CTLA-4單抗(曲美木單抗Tremelimumab)等。目前大多數(shù)ICIs在我國(guó)被批準(zhǔn)用于晚期HCC的二線治療，阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗被批準(zhǔn)用于一線治療，但多種以TKIs或抗血管生成靶向藥物與ICIs聯(lián)合治療的方案正在開(kāi)展臨床研究，部分方案有望成為新的一線推薦方案。ICIs激活抗腫瘤免疫的同時(shí)，也會(huì)不可避免的破壞身體原有的免疫穩(wěn)態(tài)，導(dǎo)致過(guò)度的免疫激活，對(duì)正常組織細(xì)胞產(chǎn)生破壞，產(chǎn)生類(lèi)似自身免疫性疾病的一系列特殊不良反應(yīng)，即免疫相關(guān)不良反應(yīng)(irAEs)。

irAEs幾乎涉及機(jī)體各個(gè)系統(tǒng)，最主要影響皮膚、內(nèi)分泌腺體、肺臟及消化系統(tǒng)等，其他如神經(jīng)系統(tǒng)、腎臟、血細(xì)胞、心臟和肌肉骨骼系統(tǒng)等發(fā)生率較低。有Meta分析發(fā)現(xiàn)，ICIs治療后總體不良反應(yīng)發(fā)生率為54%～76%[8]。早期最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為皮膚毒性，中位不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間為2～16周，但也有報(bào)道在首次用藥后數(shù)天內(nèi)發(fā)生[9]。皮膚不良反應(yīng)以斑丘疹、瘙癢等多見(jiàn)，一般程度較輕，但也有少數(shù)患者會(huì)迅速發(fā)展為中毒性表皮壞死綜合征或大皰性皮炎等，需引起重視。內(nèi)分泌腺毒性表現(xiàn)各異，以甲狀腺功能異常(甲狀腺功能減退)最為常見(jiàn)，其他少見(jiàn)的包括垂體炎、原發(fā)性腎上腺功能不全、Ⅰ型糖尿病等。ICIs相關(guān)腺體炎的中位發(fā)病時(shí)間較晚，甚至可在停用藥物后數(shù)月發(fā)生。ICIs相關(guān)免疫性肺炎也是較為常見(jiàn)且可致嚴(yán)重?fù)p害的不良反應(yīng)，在肺癌、伴慢性肺疾病及非感染性間質(zhì)性肺炎的患者中發(fā)生率更高，需引起足夠重視。免疫性肺炎中位發(fā)病時(shí)間約為開(kāi)始治療后2～3個(gè)月，主要表現(xiàn)為呼吸困難和干咳，嚴(yán)重者還可伴有發(fā)熱，肺部影像學(xué)檢查有助于診斷[10]。ICIs相關(guān)消化系統(tǒng)不良反應(yīng)以結(jié)腸炎、免疫性肝炎較為常見(jiàn)。水樣瀉是結(jié)腸炎最常見(jiàn)不良反應(yīng)，但也可合并膿血便、里急后重等癥狀，腸鏡檢查對(duì)于評(píng)估炎癥程度、累及范圍及鑒別診斷十分重要。免疫性肝炎表現(xiàn)輕重不一，但若不及時(shí)發(fā)現(xiàn)并進(jìn)行治療，往往會(huì)造成嚴(yán)重后果。PD-1單抗相關(guān)肝炎通常發(fā)生在治療后25～60天，40天時(shí)達(dá)高峰。CTLA-4單抗相關(guān)肝炎通常發(fā)生在治療后30～90天。PD-1單抗和CTLA-4單抗聯(lián)合應(yīng)用時(shí)肝損傷中位發(fā)生時(shí)間提前，且3級(jí)以上發(fā)生率增加[11]。此外，其他少見(jiàn)或罕見(jiàn)的irAEs還包括心肌炎、神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)(重癥肌無(wú)力、脊髓炎、腦膜炎、腦炎或格林-巴利綜合征等)、血液系統(tǒng)不良反應(yīng)(免疫性溶血性貧血、免疫性血小板減少等)及風(fēng)濕性不良反應(yīng)(肌炎、關(guān)節(jié)炎)等?？傮w而言，irEAs與化療或其他聯(lián)合方案治療的不良事件相比，發(fā)生致死性毒性、不良事件和停藥不良事件的風(fēng)險(xiǎn)分別下降61%、52%和58%，仍有較好的安全性[12]。但由于ICIs引起的不良反應(yīng)特別是內(nèi)分泌腺不良反應(yīng)起病隱匿，易與患者基礎(chǔ)疾病相關(guān)癥狀混淆，若未及時(shí)發(fā)現(xiàn)，則可能會(huì)出現(xiàn)致死性嚴(yán)重后果，因此在用藥期間仍需密切監(jiān)測(cè)。

臨床還應(yīng)注意，不同ICIs引起的不良反應(yīng)存在差異，甚至同一類(lèi)ICIs中，不同產(chǎn)品的irAEs也會(huì)不同。如卡瑞利珠單抗具有一種特殊irAEs，即反應(yīng)性毛細(xì)血管增生癥(RCCEP)，且RCCEP的不良反應(yīng)也與抗腫瘤療效具有一定相關(guān)性；CTLA-4單抗最常見(jiàn)的irAEs為胃腸道不良反應(yīng)、皮疹和腎損害；帕博利珠單抗為關(guān)節(jié)痛、肺炎和肝臟不良反應(yīng)；納武利尤單抗為內(nèi)分泌系統(tǒng)不良反應(yīng)；阿替利珠單抗致肺炎發(fā)生率低、甲狀腺功能減退發(fā)生率高[9]。CTLA-4單抗相關(guān)結(jié)腸炎的發(fā)生率為12%，高于PD-1單抗[13]。

盡管irAEs的發(fā)生一定程度上影響抗腫瘤治療，但有Meta分析發(fā)現(xiàn)，不論腫瘤類(lèi)型、ICIs種類(lèi)及irAEs類(lèi)型，在接受ICIs治療的患者中，irAEs的發(fā)生與腫瘤客觀緩解率(ORR)、疾病無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)及總生存期(OS)均呈正相關(guān)，3級(jí)或更高的不良反應(yīng)會(huì)獲得更好的ORR，但OS縮短[14]。例如，有臨床研究發(fā)現(xiàn)，在黑色素瘤患者中，免疫治療相關(guān)皮疹和白癜風(fēng)的發(fā)生與更好的OS相關(guān)[15]。胃腸道不良反應(yīng)(如腹瀉或結(jié)腸炎)與更好的OS、PFS相關(guān)，但免疫性肝炎的發(fā)生未顯示出生存獲益[16]。而在一項(xiàng)伊匹木單抗聯(lián)合PD-1單抗治療黑色素瘤的研究中卻發(fā)現(xiàn)皮疹與患者生存獲益不但無(wú)相關(guān)性，反而此類(lèi)患者病死率更高，這可能是由于雙抗聯(lián)合治療中不存在白癜風(fēng)的不良反應(yīng)(白癜風(fēng)與更好的生存相關(guān))，與雙抗聯(lián)合治療方式本身有關(guān)[17]。因此，irAEs與療效的關(guān)系仍受較多因素影響，需要更多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。

4.聯(lián)合治療相關(guān)不良反應(yīng)概述

近年來(lái)，以靶向藥物聯(lián)合ICIs的治療方案在臨床逐步顯示出兩藥療效大于單藥的優(yōu)勢(shì)。多種聯(lián)合方案(包括TKI聯(lián)合ICIs、ICIs聯(lián)合抗血管靶向藥物及抗CTLA-4聯(lián)合PD-1/PD-L1單抗等)目前正在開(kāi)展Ⅱ期或Ⅲ期臨床研究。部分研究中期結(jié)果令人鼓舞。但聯(lián)合治療是否會(huì)增加不良反應(yīng)發(fā)生率，甚至出現(xiàn)新的不良反應(yīng)，目前不同方案間仍有差異。如侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗的Ⅲ期臨床研究(LEAP-002)未發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療組與侖伐替尼單藥組的不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[18]。但卡瑞麗珠單抗聯(lián)合阿帕替尼的治療相關(guān)不良反應(yīng)及3級(jí)以上嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率均高于索拉非尼單藥，高血壓、AST升高、血小板計(jì)數(shù)減少的發(fā)生率分別為37.5%比14.9%、16.5%比5.2%、11.8%比1.5%[19]。相比于ICIs單藥治療，PD-1/PD-L1單抗與CTLA-4單抗聯(lián)合治療導(dǎo)致的致命性irAEs發(fā)生率更高，且在治療過(guò)程的早期迅速發(fā)展(發(fā)生致命毒性事件平均時(shí)間約14.5天)，而對(duì)于接受ICIs單藥治療的患者，此類(lèi)事件的發(fā)生往往延遲至40天[20]。納武利尤單抗和伊匹木單抗(CTLA-4單抗)聯(lián)合使用比單獨(dú)使用納武利尤單抗提高了黑色素瘤患者的療效，同時(shí)也增加了不良反應(yīng)，特別是在結(jié)腸炎、肝功能異常、甲狀腺功能異常等方面發(fā)生率明顯高于單藥組[21]。阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗及信迪利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗的臨床研究也顯示其出現(xiàn)嚴(yán)重治療相關(guān)不良反應(yīng)的比例均高于索拉非尼組[22]。但以度伐利尤單抗聯(lián)合曲美木單抗與索拉非尼進(jìn)行對(duì)照治療晚期HCC的HIMALAYA研究初步報(bào)告未出現(xiàn)更高的不良反應(yīng)發(fā)生率[23]?？梢?jiàn)，聯(lián)合治療的不良反應(yīng)也因具體藥物及聯(lián)合方案而定，對(duì)于聯(lián)合治療方案的不良反應(yīng)是否也與患者更好的生存相關(guān)，仍缺乏充分的證據(jù)。

在聯(lián)合治療不良反應(yīng)發(fā)生譜方面，仍以納差、高血壓、腹瀉、乏力和皮疹為主，一般及時(shí)預(yù)防均能有效緩解。與靶向藥物聯(lián)合治療中常見(jiàn)的3級(jí)或更高級(jí)別不良事件最常見(jiàn)的仍為高血壓[24]。所以建議在聯(lián)合治療前后均需監(jiān)測(cè)血壓，用藥前服用降壓藥物后1周再進(jìn)行聯(lián)合治療，若降壓藥物無(wú)效，可減少聯(lián)合用藥劑量甚至終止治療。腹瀉同樣是聯(lián)合治療后常見(jiàn)的不良事件[24]。

對(duì)于聯(lián)合治療時(shí)不良反應(yīng)存在重疊的情況[如腹瀉、蛋白尿和(或)血肌酐升高、皮疹等]，治療以停用可疑藥物為主，可先停用半衰期短的藥物如靶向藥物，對(duì)癥治療并觀察不良反應(yīng)恢復(fù)情況，同時(shí)應(yīng)做好與ICIs相關(guān)不良反應(yīng)的鑒別，對(duì)糖皮質(zhì)激素治療敏感是鑒別irAEs的重要條件。

當(dāng)前，以ICIs為基礎(chǔ)的系統(tǒng)抗腫瘤治療方案尚處于初始探索階段，針對(duì)相關(guān)不良反應(yīng)仍有很多問(wèn)題待解決，如irAEs何時(shí)發(fā)生、有無(wú)預(yù)測(cè)irAEs的生物標(biāo)志物、免疫抑制劑(糖皮質(zhì)激素)治療irAEs是否影響抗腫瘤療效、糖皮質(zhì)激素治療irAEs是否出現(xiàn)非預(yù)期效應(yīng)、有irAEs潛在風(fēng)險(xiǎn)加重的患者可否使用ICIs、聯(lián)合治療的不良反應(yīng)是否與更好的生存相關(guān)等等，這些仍需臨床醫(yī)生不斷積累總結(jié)。

二、肝癌系統(tǒng)抗腫瘤藥物不良反應(yīng)的管理

在肝癌的系統(tǒng)抗腫瘤治療過(guò)程中，不能及時(shí)識(shí)別相關(guān)不良反應(yīng)會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重并發(fā)癥，從而被迫中斷抗腫瘤治療，甚至?xí)虼宋＜吧?。所以，加?qiáng)對(duì)肝癌系統(tǒng)抗腫瘤治療藥物不良反應(yīng)的管理尤為重要。

1.不良反應(yīng)的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)及處理原則

目前國(guó)際通用不良反應(yīng)的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)主要包括WHO不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)和美國(guó)國(guó)立癌癥研究院的不良反應(yīng)通用術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)(NCI-CTCAE),相對(duì)于前者,后者更加全面,因此應(yīng)用較廣泛。目前,NCI-CTCAE已更新到5.0版本，我國(guó)肝癌指南也據(jù)此對(duì)不良反應(yīng)進(jìn)行分級(jí)：1級(jí)為輕度不良反應(yīng)，通常無(wú)需特殊治療，無(wú)需停用相關(guān)藥物，但需密切觀察；2級(jí)不良反應(yīng)則需暫停相關(guān)藥物，根據(jù)情況采取適當(dāng)針對(duì)性治療，直至緩解到1級(jí)以下，可考慮再次使用相關(guān)藥物；3～4級(jí)不良反應(yīng)則需立刻停藥，啟動(dòng)挽救治療，對(duì)于irAEs則需使用類(lèi)固醇激素治療；5級(jí)為死亡。由于靶向或免疫藥物的不良反應(yīng)涉及多個(gè)器官，因此在處理過(guò)程中應(yīng)及時(shí)邀請(qǐng)相應(yīng)專(zhuān)科醫(yī)生協(xié)助，嚴(yán)重的不良反應(yīng)需轉(zhuǎn)至專(zhuān)科進(jìn)行救治。

針對(duì)irAEs的治療有別于靶向藥物，更為復(fù)雜，使用類(lèi)固醇激素治療是主要手段。藥物選擇上，以靜脈注射甲基潑尼松龍、口服潑尼松這類(lèi)中長(zhǎng)效糖皮質(zhì)激素為首選[25-26]。通常2級(jí)irAEs可給予口服糖皮質(zhì)激素進(jìn)行治療，3級(jí)以上則需以1～2 mg/kg潑尼松等效劑量的糖皮質(zhì)激素靜脈注射作為起始治療，并根據(jù)應(yīng)答情況調(diào)整治療方案。若在治療2～3天后開(kāi)始好轉(zhuǎn)，可按此劑量逐步減量直至停藥，通常療程為4～6周。對(duì)于難治性的irAEs，在糖皮質(zhì)激素治療的基礎(chǔ)上可考慮聯(lián)合使用嗎替麥考酚酯、抗腫瘤壞死因子(TNF)單抗或其他免疫抑制單抗如利妥昔單抗、托珠單抗等進(jìn)行治療。嗎替麥考酚酯可用于治療類(lèi)固醇難治性免疫相關(guān)肝炎、腎病、胰腺炎和葡萄膜炎等，英孚利昔單抗主要用于嚴(yán)重、難治性的結(jié)腸炎、皮炎及類(lèi)風(fēng)濕不良反應(yīng)(關(guān)節(jié)炎)等，1次劑量注射即可，無(wú)需重復(fù)，但需注意防止發(fā)生感染或慢性感染(結(jié)核)再激活的情況[27]；其他還包括抗整合素α4β7的單抗維多珠單抗用于代替英夫利西治療免疫性結(jié)腸炎[28]；抗IL-6受體抗體托珠單抗及利妥昔單抗在腦炎、肺炎、大泡性皮炎中也顯示出一定效果。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)很多專(zhuān)家共識(shí)和指南都對(duì)相關(guān)不良反應(yīng)提出了分級(jí)管理指導(dǎo)意見(jiàn)，臨床實(shí)踐中可參考執(zhí)行[25-26,29]。

2.系統(tǒng)抗腫瘤治療不良反應(yīng)的管理策略

(1)治療前評(píng)估：在開(kāi)始抗腫瘤治療前應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行詳細(xì)的治療前評(píng)估及處理。具體包括詳細(xì)詢(xún)問(wèn)病史，評(píng)估相關(guān)不良反應(yīng)危險(xiǎn)因素，如活動(dòng)性自身免疫性疾病、血栓、慢性阻塞性肺疾病、高血壓、糖尿病、結(jié)腸炎等；仔細(xì)的體格檢查；全面的器官功能評(píng)估，特別是內(nèi)分泌腺體功能如甲狀腺、垂體、腎上腺、性腺、胰腺等。若合并其他疾病，還需做針對(duì)性檢查。根據(jù)評(píng)估結(jié)果，結(jié)合患者實(shí)際制定個(gè)體化治療方案。另外，在治療前應(yīng)提前開(kāi)始合并癥治療，如控制血糖、血壓，保護(hù)手足皮膚，保障器官功能，以最大限度降低后續(xù)不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

(2)患者教育：治療前應(yīng)與患者和家屬充分溝通病情及用藥方案，告知可能發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)并簽署知情同意書(shū)，以得到患者的配合和提高治療依從性。另外，在治療過(guò)程中需加強(qiáng)患者教育，可通過(guò)多種形式如健康教育手冊(cè)、科普宣傳視頻等，提高其對(duì)抗腫瘤治療不良反應(yīng)的正確認(rèn)識(shí)，但也要避免給患者造成心理負(fù)擔(dān)，從而影響治療依從性。另外，需要根據(jù)患者實(shí)際情況，指導(dǎo)其開(kāi)展自我護(hù)理及定期醫(yī)學(xué)隨訪，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)并采取措施加以改善。

(3)監(jiān)測(cè)及處理：系統(tǒng)抗腫瘤治療的不良反應(yīng)大多數(shù)出現(xiàn)在開(kāi)始用藥的前6個(gè)月內(nèi)，建議臨床醫(yī)生在用藥初期密切隨訪，對(duì)于具體隨訪時(shí)間因人而異，一般在前3個(gè)月建議每2周復(fù)診一次，根據(jù)個(gè)體化情況開(kāi)展必要的癥狀評(píng)估、實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查。如聯(lián)合免疫治療，可在每次免疫治療期間進(jìn)行評(píng)估和監(jiān)測(cè)。在開(kāi)始治療后提前進(jìn)行必要的不良反應(yīng)預(yù)防也能有效降低或延緩不良反應(yīng)的發(fā)生，如使用護(hù)手霜、穿軟底鞋減少足底壓迫等能夠改善手足綜合征；高血壓患者積極控制血壓；適當(dāng)運(yùn)動(dòng)以預(yù)防乏力；調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)預(yù)防體重下降等。

對(duì)于2級(jí)以上不良反應(yīng)，特別涉及不同器官損害的處理，建議邀請(qǐng)相應(yīng)專(zhuān)科醫(yī)生協(xié)助開(kāi)展治療，必要時(shí)進(jìn)行多學(xué)科會(huì)診(MDT)確定治療方案。近年來(lái)，MDT模式在肝癌的診治中被廣泛應(yīng)用，已被證實(shí)能夠顯著提高患者生存獲益。韓國(guó)的一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，采用MDT模式的HCC患者5年生存率顯著高于未采用MDT的患者(71.4%比58.7%,P<0.001)[30]。德國(guó)的一項(xiàng)大型回顧性研究也發(fā)現(xiàn)，不論巴塞羅那臨床肝癌(BCLC)分期如何，接受MDT模式的患者較單一治療模式患者的生存期均明顯延長(zhǎng)，而中晚期HCC的中位OS從7個(gè)月延長(zhǎng)至17個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[31]。可見(jiàn)，對(duì)于HCC抗腫瘤治療過(guò)程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)也可通過(guò)MDT形式加以管理，既有利于提高患者生存獲益，也有利于臨床醫(yī)生診治水平的提高，值得推廣。

總之，近十年來(lái)，HCC的系統(tǒng)抗腫瘤治療顯著提高了患者生存和生活質(zhì)量，但其相關(guān)不良反應(yīng)仍是導(dǎo)致治療失敗甚至治療相關(guān)性死亡的主要原因，應(yīng)引起重視。目前抗腫瘤治療相關(guān)不良反應(yīng)的診斷缺乏金標(biāo)準(zhǔn)，臨床對(duì)其認(rèn)識(shí)、處理仍面臨諸多挑戰(zhàn)。因此，加強(qiáng)對(duì)其科學(xué)化監(jiān)測(cè)管理，通過(guò)多學(xué)科協(xié)作的形式，早期發(fā)現(xiàn)、正確鑒別、有效治療，同時(shí)不斷積累中國(guó)人群的數(shù)據(jù)，才能最大程度使腫瘤患者獲得更好的生存和生活質(zhì)量。