王倩 陳琳 謝克亮

作者單位：300052 天津，天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院醫(yī)學(xué)檢驗科（王倩），重癥醫(yī)學(xué)科（謝克亮）300203 天津，天津醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)技術(shù)學(xué)院（陳琳）

糖尿?。╠iabetes mellitus，DM）是21 世紀(jì)增長最快的全球性代謝疾病之一，我國DM 患者數(shù)在過去十年間由9 000 萬名增加至1.4 億名，其中2 型糖尿病患者超過90%，但是整體DM 人群的血糖控制達(dá)標(biāo)率尚不足50%［1］。血糖代謝紊亂可增加包括感染在內(nèi)的各種并發(fā)癥的發(fā)生率，升高重癥患者的發(fā)病率和病死率，延長住院時間，導(dǎo)致預(yù)后不良［2］。血糖監(jiān)測是現(xiàn)代DM 治療“五駕馬車”的重要組成部分，也是DM 綜合治療的基石［3］。精準(zhǔn)即時的血糖檢測有助于評估DM 患者的糖代謝紊亂程度、血糖波動變化及降糖治療效果等，為治療方案的調(diào)整提供實驗依據(jù)。本文就目前臨床應(yīng)用的血糖監(jiān)測技術(shù)、血糖管理指標(biāo)及未來發(fā)展方向進(jìn)行綜述。

1 血糖監(jiān)測技術(shù)

1.1 尿糖監(jiān)測 尿糖測定是人類開展DM 監(jiān)測的序章。1849 年Fehling 試劑被用于尿糖測定，1908 年Benidict 試劑的發(fā)明使尿糖測定在臨床廣泛開展，這是DM 監(jiān)測技術(shù)發(fā)展的重要里程碑。同時，科學(xué)家對試劑進(jìn)行了改良，創(chuàng)建了第一個得到廣泛認(rèn)可并應(yīng)用于臨床的血糖測定方法［4］。

1.2 毛細(xì)血管血糖監(jiān)測 毛細(xì)血管血糖測定是目前臨床最常用的血糖監(jiān)測方法之一。1969 年第一臺袖珍血糖儀問世，1979 年Ames 公司推出第一臺真正商業(yè)化的血糖儀Dextrometer。經(jīng)過不斷的升級迭代，床旁即時檢驗（point-of-care testing，POCT）血糖儀逐漸向便攜式、無線化和智能化方向轉(zhuǎn)變?；ヂ?lián)網(wǎng)技術(shù)助力信息化血糖管理，DM 患者的個體化治療及POCT 質(zhì)控體系正逐步走向規(guī)范化。

毛細(xì)血管血糖監(jiān)測包括自我血糖監(jiān)測（selfmonitoring of blood glucose，SMBG）和在醫(yī)療機(jī)構(gòu)內(nèi)進(jìn)行的POCT 兩種模式。SMBG 是DM 綜合管理和教育的重要組成部分，POCT 因便捷及易操作的特點(diǎn)在臨床被廣泛應(yīng)用，但早期操作中存在諸多不規(guī)范因素，因此加強(qiáng)POCT 的質(zhì)控管理十分重要［5］。依照《便攜式血糖儀臨床操作和質(zhì)量管理規(guī)范中國專家共識》的要求，POCT 血糖儀要做好室內(nèi)質(zhì)控和室間質(zhì)評；建議每年與本醫(yī)療機(jī)構(gòu)實驗室生化儀檢測結(jié)果進(jìn)行一次比較。只有做好檢驗分析中每一步的質(zhì)量管理，才能確保POCT 血糖儀用于院內(nèi)血糖精細(xì)化管理工作的效率及效果。

需要注意的是，POCT 血糖儀多采集末梢血檢測血糖，且不同型號儀器的檢驗原理不同，抗干擾能力也不同，因此臨床實際操作中影響檢測結(jié)果的因素較多。POCT 主要分為葡萄糖氧化酶法、葡萄糖脫氫酶法及改良方法。葡萄糖氧化酶法對葡萄糖具有高度特異性，但血中氧分壓會影響檢測結(jié)果，氧分壓增大則檢測值偏低，反之則偏高［6］。基于改良型葡萄糖氧化酶法原理的血糖儀在一定程度上可規(guī)避這些缺點(diǎn)，適用于高海拔地區(qū)。葡萄糖脫氫酶法不能很好地區(qū)分葡萄糖和其他糖類（如麥芽糖、木糖），可導(dǎo)致檢測值出現(xiàn)假性偏高；經(jīng)突變改良的吡咯喹啉醌-葡萄糖脫氫酶法，不受麥芽糖、木糖等糖類物質(zhì)干擾，但會受半乳糖的干擾。在POCT 血糖儀的使用中應(yīng)避免用碘伏消毒。因為碘、次氯酸等強(qiáng)氧化劑會干擾葡萄糖與醌蛋白葡萄糖脫氫酶發(fā)生反應(yīng)，影響儀器檢測結(jié)果。此外，POCT 血糖儀的系統(tǒng)準(zhǔn)確性受血細(xì)胞比容水平的影響，血細(xì)胞比容降低時血糖檢測結(jié)果偏高，反之亦然。具有血細(xì)胞比容校正功能的血糖儀在電極表面加蓋血清分離膜，可使這一差異降至最小程度。

1.3 持續(xù)葡萄糖監(jiān)測 持續(xù)葡萄糖監(jiān)測（continuous glucose monitoring，CGM）是指通過葡萄糖傳感器監(jiān)測皮下組織間液中的葡萄糖濃度而間接反映血糖水平的監(jiān)測技術(shù)。CGM 系統(tǒng)主要包括回顧式CGM、實時CGM（real time CGM，rtCGM）和掃描CGM（flash glucose monitoring，F(xiàn)GM）三大類［7］。CGM 技術(shù)為血糖監(jiān)測領(lǐng)域帶來重大革新，血糖監(jiān)測由點(diǎn)時結(jié)果轉(zhuǎn)向趨勢和曲線發(fā)展，提供更全面和豐富的指標(biāo)變化信息［8］，真正實現(xiàn)血糖水平的實時反饋。CGM 測定的是機(jī)體組織間液中的葡萄糖濃度，而POCT 和靜脈血糖檢測的是全血及血漿葡萄糖濃度。葡萄糖積聚在組織間液內(nèi)是DM 患者血糖升高的基本發(fā)病機(jī)制，組織間液中葡萄糖水平的變化與組織細(xì)胞代謝狀態(tài)的關(guān)系比血液更密切，監(jiān)測更具臨床意義［9-10］。

回顧性CGM 監(jiān)測因結(jié)果不易受患者飲食、藥物、運(yùn)動、睡眠等主觀因素干擾，所以能更客觀地反映患者血糖波動變化的規(guī)律，缺點(diǎn)是需要在佩戴期間每日輸入4 次指血血糖值進(jìn)行校正。rtCGM 可以實時顯示葡萄糖數(shù)值及葡萄糖變化方向或速率，提供高、低血糖報警、便于及時調(diào)整血糖并聯(lián)合指導(dǎo)應(yīng)用胰島素泵，實現(xiàn)“人工胰島”，顯著提高了治療方案的時效性和治療的安全性［7，10］。有研究顯示，在使用胰島素治療的DM 患者中使用rtCGM 可以顯著降低患者HbA1c 水平，減少低于目標(biāo)血糖范圍時間（time below range，TBR）和高于目標(biāo)血糖范圍時間（time above range，TAR），從而減少并發(fā)癥發(fā)生［11］。FGM 的優(yōu)勢是采用工廠校準(zhǔn)原理，避免頻繁采集末梢血給患者帶來的痛苦，提高治療依從性；FGM 的傳感器外膜技術(shù)及連線酶技術(shù)能預(yù)防潛在的干擾物發(fā)生酶促反應(yīng)，使信號更穩(wěn)定，保證了長時間佩戴的檢測準(zhǔn)確性，且可提供長達(dá)14 d 的動態(tài)葡萄糖圖譜（ambulatory glucose profile，AGP）［8］。

CGM 系統(tǒng)在急危重癥患者血糖監(jiān)測中有重要的應(yīng)用價值，可及時反映應(yīng)激性高血糖、無癥狀低血糖和血糖大幅度波動。急危重癥常導(dǎo)致嚴(yán)重的應(yīng)激反應(yīng)，應(yīng)激性高血糖是重癥腦血管病［12］、顱腦外傷［13］、嚴(yán)重膿毒性休克［14］等危重癥預(yù)后不良的重要信號，單純應(yīng)激性高血糖的炎癥擴(kuò)散更為失控，可相繼發(fā)生脂肪、蛋白質(zhì)和電解質(zhì)的代謝紊亂，導(dǎo)致危重患者病死率顯著升高。危重癥患者如果處于昏迷狀態(tài)，低血糖癥狀不易被發(fā)現(xiàn)，患者的死亡風(fēng)險顯著升高。血糖水平劇烈波動可通過影響煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸、細(xì)胞因子等途徑增加氧化應(yīng)激，誘導(dǎo)神經(jīng)元損傷、線粒體損傷和凝血功能異常，對器官功能和預(yù)后危害也較大［15］。早期的血糖波動是危重患者入重癥監(jiān)護(hù)病房（intensive care unit，ICU）28 d 死亡的獨(dú)立危險因素，因此將血糖控制在目標(biāo)范圍內(nèi)及降低血糖的波動范圍對降低并發(fā)癥的發(fā)生率和病死率，改善患者預(yù)后尤為重要［16-17］。動態(tài)監(jiān)測和積極控制血糖水平是DM 治療的關(guān)鍵因素之一［18］。影響危重癥患者血糖水平的因素較多，如疾病嚴(yán)重程度、胰島素抵抗程度、營養(yǎng)方式等，可造成皮下注射胰島素吸收不穩(wěn)定，因此有效控制血糖比較困難；反映血糖波動的指標(biāo)在計算時比較復(fù)雜，如血糖變動的標(biāo)準(zhǔn)差（glucose standard deviation，GluSD）、血糖變異系數(shù)（glucose coefficient of variation，GluCV）、血糖不穩(wěn)定指數(shù)（glycemic lability index，GLI）、平均血糖波動幅度（mean amplitude of glycemic excursions，MAGE）等。臨床研究顯示，應(yīng)用rtCGM系統(tǒng)模擬人工胰腺可安全有效地調(diào)控危重癥患者的應(yīng)激性高血糖［19-20］；AGP 能把所有血糖波動指標(biāo)提供給醫(yī)護(hù)人員，指導(dǎo)其進(jìn)行及時準(zhǔn)確的臨床決策，最終達(dá)到減少患者ICU 不良預(yù)后、縮短ICU 住院時間、提升患者生存質(zhì)量的目的。值得注意的是，危重癥患者普遍存在組織水腫、低體溫、低血壓、應(yīng)用血管活性藥物等因素，可能影響組織與血液間葡萄糖的擴(kuò)散，因此測量組織間液中的葡萄糖水平很可能與真實血糖水平有出入，此時必須關(guān)注不同組織灌注水平的危重癥患者組織間液葡萄糖與動脈血糖水平的差異［14］。余潔等［21］利用危重患者的動脈導(dǎo)管裝置巧妙地設(shè)計了從動脈采血的連續(xù)動脈血糖監(jiān)測設(shè)備，獲得準(zhǔn)確、連續(xù)、動態(tài)的血糖水平變化，為臨床決策提供準(zhǔn)確依據(jù)。

新型冠狀病毒肺炎（新冠肺炎）自2019 年底開始在全球范圍內(nèi)大肆傳播。中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會發(fā)布的“糖尿病患者合并新型冠狀病毒肺炎的管理建議”中提出，住院治療的新冠肺炎合并DM 或高血糖患者入院后應(yīng)首先檢測血糖和（或）糖化血紅蛋白（glycated hemoglobin A1c，HbA1c）以及尿酮體。DM 合并新冠肺炎患者在負(fù)壓隔離病房住院期間，應(yīng)用POCT 血糖儀監(jiān)測血糖時醫(yī)護(hù)人員需多次出入隔離病房，存在職業(yè)暴露的風(fēng)險；而且頻繁檢測會加重患者的焦慮、恐慌情緒。2021 年美國食品藥品監(jiān)督局允許在隔離病房中使用CGM 進(jìn)行血糖監(jiān)測［22］，以此減少職業(yè)暴露的風(fēng)險，且有益于DM 患者管理。張磊等［23］在武漢雷神山醫(yī)院隔離病房工作時建立了基于FGM 和云平臺聯(lián)網(wǎng)系統(tǒng)的隔離病房血糖監(jiān)測及管理新模式。該模式在院內(nèi)實現(xiàn)多科室合作，從而顯著提高治療效果。由于實行遠(yuǎn)程監(jiān)管有助于降低院內(nèi)交叉感染的風(fēng)險，應(yīng)用FGM 管理的新冠肺炎合并DM 患者的臨床不良結(jié)局發(fā)生率顯著低于應(yīng)用POCT 管理的患者［24］。CGM 技術(shù)在疫情救治中起到了積極作用。

1.4 呼氣分析監(jiān)測 血糖水平的波動伴隨著糖代謝產(chǎn)物代謝組學(xué)的變化，從而改變?nèi)梭w內(nèi)揮發(fā)性有機(jī)化合物的組成，而揮發(fā)性有機(jī)化合物可在呼氣中被檢測到。呼氣成分檢測基于質(zhì)譜技術(shù)，被用來診斷代謝性疾病，如糖代謝、脂肪水解異常等。研究表明，呼氣中的有機(jī)化合物與血糖水平存在顯著的相關(guān)性。丙酮、一氧化碳、乙醇、乙苯、間/對二甲苯、甲醇、鄰二甲苯、丙烷均與血糖水平有關(guān)。有幾種潛在的效果調(diào)節(jié)劑被確定用于ICU 患者。實驗也證實了呼氣分析用于監(jiān)測ICU 患者血糖水平的臨床有效性［25-26］。

1.5 無創(chuàng)血糖監(jiān)測 近年無創(chuàng)血糖監(jiān)測也受到研究者的不斷關(guān)注［27］。無創(chuàng)血糖監(jiān)測就是在不對機(jī)體造成傷害的前提下，通過間接計算得到體內(nèi)血糖水平，獲得結(jié)果具有一定滯后性。無創(chuàng)檢測血糖的方法很多，一般分為近紅外光譜技術(shù)、拉曼光譜、經(jīng)皮透析技術(shù)、通過測量視網(wǎng)膜血管和淚液葡萄糖含量的眼部測量技術(shù)、采用多種傳感器間接計算的代謝熱整合法等［28］。開發(fā)和突破新型無痛無壓無創(chuàng)血糖監(jiān)測技術(shù)和精準(zhǔn)閉環(huán)給藥系統(tǒng)，可以避免采血造成的痛苦，直接造福數(shù)億患者，是非常具有前景和實用價值的研究。未來隨著可穿戴技術(shù)和透皮生物傳感技術(shù)的飛速發(fā)展，無創(chuàng)血糖監(jiān)測將在市場上變得更高效且更具競爭力［29］。

2 血糖監(jiān)測指標(biāo)

2.1 HbA1c 1969 年，Samuel Rahbar 等首次在DM患者中發(fā)現(xiàn)HbA1c 水平升高，1976 年，Koenig 提出用HbA1c 來監(jiān)測DM 患者的葡萄糖代謝控制程度。HbA1c 監(jiān)測可忽略采血、患者進(jìn)食情況以及服用藥物的影響，是一種穩(wěn)態(tài)的生物標(biāo)志物［30］。《中國2 型糖尿病防治指南（2020 年版）》將HbA1c 首次正式納入到DM 診斷標(biāo)準(zhǔn)中，把HbA1c≥0.065 作為確診DM 的依據(jù)。

由于糖基化主要位點(diǎn)的生化性質(zhì)、臨床需求和管理的多樣性，常用的HbA1c測定方法超過30種［31］，質(zhì)譜法和毛細(xì)管電泳法是通過美國糖化血紅蛋白標(biāo)準(zhǔn)化計劃組織（National Glycohemoglobin Standardization Program，NGSP）和國際臨床化學(xué)聯(lián)合會（International Federation of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine，IFCC）認(rèn)證的HbA1c 一級參考方法。

2.2 1, 5-脫水葡萄糖醇（1, 5-anhydroglucitol，1, 5-AG） 1, 5-AG 以呋喃葡萄糖的C-1 脫氧形式存在，除葡萄糖外，1, 5-AG 在多元醇糖類中含量最高。1,5-AG 是評估血糖變異性短期范圍變化的相關(guān)標(biāo)志物，反映過去3～7 d 內(nèi)血糖的暫時性升高。糖化白蛋白（glycated albumin，GA）、HbA1c 很難反映短暫的血糖峰值，因此血清1, 5-AG水平可以對其他兩個指標(biāo)進(jìn)行合理補(bǔ)充，其血清濃度可作為血糖監(jiān)測的一種新標(biāo)志物，對評估DM 患者的血糖波動可能具有一定的臨床意義，用于指導(dǎo)治療方案的調(diào)整［32］。

《中國血糖監(jiān)測臨床應(yīng)用指南（2015 年版）》［3］指出，血清1，5-AG 可以作為輔助的血糖監(jiān)測指標(biāo)。1，5-AG 在一定程度上反映DM 患者體內(nèi)氧化應(yīng)激活化程度，這為病情監(jiān)控、治療評估和預(yù)后評價提供了證據(jù)。有研究表明，DM 患者的1，5-AG 檢測結(jié)果可作為診斷依據(jù)，可靠且不受檢測條件影響［33］，但目前該指標(biāo)尚未在國內(nèi)普遍應(yīng)用，相關(guān)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)仍在尋找。1，5-AG 水平也能在一定程度上反映血脂的變化，DM 患者存在明顯的脂代謝紊亂，HbA1c、1，5-AG 與血脂（特別是總膽固醇）水平變化呈負(fù)相關(guān)。早期監(jiān)測DM 患者1，5-AG 水平對預(yù)防和診斷動脈粥樣硬化具有一定的臨床意義［34］。

2.3 目標(biāo)范圍內(nèi)時間（time in range，TIR）及血糖波動參數(shù) 在2017 年2 月糖尿病先進(jìn)技術(shù)與治療國際會議（Advanced Technologies and Treatments for Diabetes，ATTD）上制定的《CGM 臨床應(yīng)用國際專家共識》（以下簡稱共識）推薦使用AGP 作為CGM標(biāo)準(zhǔn)化的報告形式［7，35］?！吨袊掷m(xù)葡萄糖監(jiān)測臨床應(yīng)用指南（2017 年版）》推薦采用“三步法”解讀AGP。第一步要關(guān)注TIR，2019 年ATTD 召開的TIR國際專家共識會議將TIR 作為反映血糖控制和個體化血糖數(shù)據(jù)管理的主要指標(biāo)［36］。目前推薦大多數(shù)DM 患者的TIR 控制目標(biāo)（通常為3.9～10.0 mmol/L）為＞70%。TIR 與HbA1c 被證實具有較強(qiáng)的相關(guān)性，TIR 彌補(bǔ)了HbA1c 的不足，二者聯(lián)合應(yīng)用可更全面地反映患者血糖控制情況，成為評價DM 血糖管理水平的有效手段［37］。血糖波動是DM 并發(fā)癥發(fā)生的獨(dú)立危險因素，第二步要關(guān)注患者的血糖波動。共識推薦評估血糖波動的主要指標(biāo)是GluCV，以GluCV＜36%作為判定血糖穩(wěn)定與否的參考標(biāo)準(zhǔn)［38］。平均血糖標(biāo)準(zhǔn)差（standard deviation of mean level of blood glucose，SDBG）是用來評估日內(nèi)血糖波動的重要簡易參數(shù)，MAGE 是目前評價血糖波動的首選參數(shù)［39］，優(yōu)點(diǎn)在于其變化不依賴于血糖的整體水平，可以真正反映血糖波動的程度而不是離散特征。Zhou 等［40］研究表明，我國人群SDBG、MAGE 的正常參考值范圍分別為＜1.4 mmol/L 和＜3.9 mmol/L。第三步應(yīng)關(guān)注低血糖風(fēng)險即評估低血糖指數(shù)（low blood glucose index，LBGI）。CGM 系統(tǒng)提供多維、立體的血糖信息，有助于臨床醫(yī)生了解患者不同代謝狀態(tài)下的血糖情況并評價治療效果；對于危重患者及時調(diào)整降糖方案，把血糖控制在合適范圍，安全度過應(yīng)激狀態(tài)，減少低血糖發(fā)生率都有重要的臨床意義。

3 結(jié)語

血糖監(jiān)測是繼胰島素發(fā)現(xiàn)后DM 領(lǐng)域的主要成就之一［3］，新技術(shù)和新指標(biāo)的應(yīng)用為醫(yī)師臨床決策和患者自我控糖帶來了諸多便利。CGM 技術(shù)將血糖監(jiān)測帶入精準(zhǔn)數(shù)字化時代，助力血糖全面管理，未來監(jiān)測的頻率和精確度也在逐步提升。隨著人工智能技術(shù)在CGM 數(shù)據(jù)解讀領(lǐng)域的拓展，更多的血糖管理參數(shù)也會應(yīng)用于臨床，醫(yī)療決策將得到進(jìn)一步指導(dǎo)，這勢必會為DM 及危重癥的治療和護(hù)理帶來新的方向。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突