賀育華 楊婕

(四川大學(xué)華西護理學(xué)院/四川大學(xué)華西醫(yī)院胃腸外科，四川 成都 610041)

肌肉減少癥是一種以肌肉質(zhì)量和力量喪失為特征的綜合征[1]。這種骨骼肌的改變在臨床上常表現(xiàn)為機體功能的障礙并因此影響到患者的活動能力，增加跌倒和骨折等意外傷害風(fēng)險，同時減緩了患者的康復(fù)過程，增加醫(yī)療成本[2]?，F(xiàn)階段，醫(yī)學(xué)界對于肌肉減少癥的關(guān)注主要集中于老年患者[3-4]。事實上，腫瘤患者因持續(xù)的慢性炎癥反應(yīng)易發(fā)癌性惡液質(zhì)，機體轉(zhuǎn)變?yōu)榈秃铣?高分解代謝狀態(tài)，致使肌肉減少癥在癌癥患者中流行[5]。結(jié)直腸癌患者還常合并有消化吸收及營養(yǎng)不良等問題[6-7]，致使肌肉減少癥的發(fā)生率更高。數(shù)據(jù)[8-10]顯示，結(jié)直腸癌患者已成為肌肉減少癥的高發(fā)人群，其術(shù)前肌肉減少癥的發(fā)生率為15%～60%。截至目前，國外學(xué)者就結(jié)直腸癌肌肉減少癥已開展了大量的相關(guān)研究，而國內(nèi)尚未引起足夠重視。鑒于此，本文就肌肉減少癥的定義、評估及診斷標(biāo)準(zhǔn)、不同國家和地區(qū)結(jié)直腸癌患者術(shù)前肌肉減少癥的發(fā)生現(xiàn)狀，以及肌肉減少癥對結(jié)直腸癌手術(shù)患者預(yù)后的影響等進行梳理和綜述，旨在明確肌肉減少癥評估在結(jié)直腸癌患者中的重要臨床價值，為后續(xù)開展肌肉減少癥的篩查及管理提供實證依據(jù)。

1 肌肉減少癥的定義

“sarcopenia”一詞最早源于希臘語“sarx”和“penia”，意為肌肉流失。受翻譯的影響，醫(yī)學(xué)界最初對于肌肉減少癥的認(rèn)識局限于肌肉力量的減弱。事實上，僅憑肌肉力量來定義這一疾病是片面的。隨著人口老齡化進程以及腫瘤疾病的發(fā)生發(fā)展，學(xué)者們對肌肉減少癥有了更為深入的研究。2010 年，歐洲老年人肌肉減少癥工作組(European Working Group on Sarcopenia in Older People，EWGSOP)提出了肌肉減少癥定義的歐洲共識：即肌肉減少癥是進行性與廣泛性的骨骼肌質(zhì)量及力量下降，以及由此導(dǎo)致的身體殘疾、生活質(zhì)量下降及死亡等不良后果的綜合征[1]。2019 年，肌肉減少癥亞洲工作組(Asian Working Group on Sarcopenia in Older People，AWGSOP)也明確強調(diào)同時還要存在肌肉力量和/或軀體功能下降。

2 肌肉減少癥的評估及診斷

肌肉減少癥的診斷，需基于對個體肌肉量、肌力以及身體功能3個方面的評估。

2.1肌肉量的評估 對于肌肉量的評估可選用雙能X線吸收法(dualenergy X-ray absorptiometry，DXA) 、CT法、核磁法和生物電阻抗方法(bioelectrical impedance analysis，BIA)。其中， DXA是公認(rèn)的篩查肌肉減少癥的方法之一；CT法較DXA更為準(zhǔn)確、可靠，但是費用成本增高，對患者的輻射也更大，對操作者的專業(yè)要求度較高；核磁法對軟組織有較高的分辨率，因而作為骨骼肌形態(tài)學(xué)測量和成分分析的金標(biāo)準(zhǔn)，但佩戴有金屬裝置會限制其使用。BIA屬于非侵入性的人體成分分析方法，其優(yōu)勢在于設(shè)備便攜、價格低廉和無輻射，但易受到機體含水量的影響。

2.2肌力的評估 肌力的評估方法包括膝曲伸試驗、手握力以及呼氣流速峰值等[11]。其中手握力測定最為簡便，使用也最為廣泛。

2.3身體功能的評估 可采用4 m或6 m常態(tài)步速測定(日常步速行走4 m或6 m計算其平均步速)、倚立測試(30 s內(nèi)在椅子上站起-坐下的次數(shù))、起立行走測試(站起-行走3 m后-轉(zhuǎn)身-走回-坐下的用時)、簡易體能狀況量表( Short Physical PerformanceBattery，SPPB)及400 m步行測試(以最快速度完成400 m步行所用的時間)等方法測定[1]。其中，4 m或6 m常態(tài)步速測定是目前使用最為廣泛的身體功能評估方法。

2.4評估結(jié)果與診斷標(biāo)準(zhǔn) 目前各機構(gòu)對于肌肉量下降、肌力下降以及身體功能下降的具體界定尚缺乏通用標(biāo)準(zhǔn)。而即便是同一機構(gòu)，其診斷標(biāo)準(zhǔn)也在不斷更新。根據(jù)最新的2019亞洲肌肉減少癥診斷與治療共識[12]，肌肉量下降的標(biāo)準(zhǔn)：(1)四肢骨骼肌指數(shù)。男性≤7.0 kg/m2，女性≤5.4 kg/m2。(2)BIA：男性≤7.0 kg/m2，女性≤5.7 kg/m2。肌力下降的判定標(biāo)準(zhǔn)：手握力男性<28 kg(2014年的標(biāo)準(zhǔn)為<24 kg)，女性<18 kg。身體功能下降的判定標(biāo)準(zhǔn)為：6 m步速<1.0 m/s(14年的標(biāo)準(zhǔn)為<0.8 m/s)或5次起坐時間≥12 s，或簡易體能測量表得分≤9分。根據(jù)肌肉量、肌力以及身體功能評估的結(jié)果，可將肌肉減少癥分為 2期:(1)肌肉減少癥期：肌肉量減少，同時伴有肌力下降或身體功能下降。(2)重度肌肉減少癥期:肌肉量、肌力以及身體功能均下降。而2018年歐洲老年人肌肉減少癥工作組2次會議提出，肌肉量下降的標(biāo)準(zhǔn)為四肢骨骼肌含量男性<20 kg，女性<15 kg；或四肢骨骼肌指數(shù)男性≤7.0 kg/m2，女性≤6.0 kg/m2。肌力下降的判定標(biāo)準(zhǔn)為：手握力男性<27 kg，女性<16 kg；或倚立測試5次>15 s。身體功能下降的判定標(biāo)準(zhǔn)為：6 m步速(男性)<0.8 m/s或簡易體能測量表得分≤8分或女性起立-行走測試≥20 s或400 m步行測試未完成或超過6 min。根據(jù)上述評估結(jié)果，僅肌力低下時認(rèn)為可能存在肌肉減少癥；肌力下降同時伴有肌肉量下降，可診斷肌肉減少癥；肌力、肌量以及功能均下降，則有嚴(yán)重的肌肉減少癥[2]。

3 結(jié)直腸癌患者肌肉減少癥的發(fā)生率

回顧國內(nèi)外文獻(xiàn)[8-10,13-17]發(fā)現(xiàn)，目前對于結(jié)直腸癌患者肌肉減少癥的報道多集中于術(shù)前階段。選擇這一時間窗的原因是：(1)結(jié)直腸癌術(shù)前均需進行CT檢查以幫助明確腫瘤分期，因此，研究者們可利用術(shù)前CT成像數(shù)據(jù)，輔以軟件勾勒出四肢骨骼肌，計算并獲得四肢骨骼肌含量，從而明確有無肌肉含量的減少。(2)術(shù)前相對于術(shù)后可干預(yù)性更強，對于術(shù)前存在肌肉減少癥的患者或許可以通過預(yù)康復(fù)加以調(diào)整。而關(guān)于術(shù)前肌肉減少癥的發(fā)生率，并不樂觀。一項日本的研究[9]顯示，結(jié)直腸癌患者術(shù)前肌肉減少癥的發(fā)生率高達(dá)25%～60%[10]，來自巴西國家癌癥研究所的數(shù)據(jù)[8]顯示，術(shù)前肌肉減少癥發(fā)生率為15%。美國加利福尼亞州以及美國癌癥治療中心肌肉減少癥的發(fā)生率分別為為46%[13]和41.49%[14]。英國佩斯利皇家亞歷山大醫(yī)院術(shù)前肌肉減少癥的發(fā)生率為19.6%[15]。芬蘭為59.8%[16]。而在中國，溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院報道的發(fā)生率為24.5%[17]。

4 肌肉減少癥對結(jié)直腸癌手術(shù)患者預(yù)后的影響

4.1對術(shù)后并發(fā)癥的影響 肌肉減少癥是術(shù)后總的并發(fā)癥發(fā)生率的獨立危險因素[9，17-20]。而關(guān)于肌肉減少癥與某一具體并發(fā)癥的關(guān)系，存在不同的觀點。Olmez等[21]的研究發(fā)現(xiàn)，肌肉減少癥與手術(shù)部位感染無相關(guān)性。盡管也有研究[22]提出，肌減少癥對手術(shù)部位感染有負(fù)面影響，但其機制并沒有合理的解釋。與之相反，肌肉減少癥與術(shù)后非手術(shù)部位感染顯著相關(guān)[9]。其可能的機制是，細(xì)胞因子白介素-15(IL-15)在骨骼肌組織中高度表達(dá)，是自然殺傷細(xì)胞發(fā)育和生存所必需的。IL-15水平的降低導(dǎo)致免疫衰老，并被認(rèn)為導(dǎo)致肌肉呈減少狀態(tài)[23]。肌肉減少導(dǎo)致腸水腫，從而影響營養(yǎng)素的吸收和代謝，導(dǎo)致營養(yǎng)不良及其固有的感染風(fēng)險增加[24-25]。研究[16]顯示，肌肉減少癥結(jié)腸癌患者術(shù)后心肺并發(fā)癥發(fā)生率高于非肌肉減少癥患者(6.3% VS 0.0%)，而肌肉減少癥直腸癌患者術(shù)后肺炎的發(fā)生率更高(8.5% VS 0.0%)，可能與呼吸肌萎縮有關(guān)。而就術(shù)后吻合口瘺的發(fā)生率方面，最新的一項系統(tǒng)評價證實，肌肉減少癥與吻合口瘺的發(fā)生沒有明顯關(guān)系[26]。此外，肌肉減少癥是術(shù)后敗血癥的預(yù)測因素[19]。

4.2對生存率影響 DA Cunga LP等[27]對轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者進行研究，發(fā)現(xiàn)肌肉減少癥患者的中位無進展生存期為7.2個月，非肌肉減少癥患者為15.2個月，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。在調(diào)整了轉(zhuǎn)移病灶的數(shù)目、轉(zhuǎn)移切除術(shù)和表現(xiàn)狀態(tài)后，肌肉減少癥患者的中位生存期為12.5個月，而非肌肉減少癥患者的中位生存期為為36.7個月。其他類似研究[10,14-15,19,28-30]也多認(rèn)為，肌肉減少癥會降低患者生存期，增加術(shù)后死亡率。其可能的原因是：肌肉減少癥表明患者的身體能力較差，使其對手術(shù)生理壓力的適應(yīng)能力下降，更容易發(fā)生并發(fā)癥[31]。此外，肌肉減少癥和虛弱之間的關(guān)系已經(jīng)有了較好的記錄[32]。低骨骼肌密度已被證明會促進更高的全身炎癥(高中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞占比率和低白蛋白)，從而刺激腫瘤細(xì)胞增殖并導(dǎo)致更差的生存率[33]。

4.3對化療毒性反應(yīng)的影響 Chemama等[34]記錄了97例連續(xù)接受腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)(Cytoreductive Surgery,CRS)聯(lián)合腹腔熱灌注化療(Hyperthermic Introperitoneal,HIPEC)患者的數(shù)據(jù)，在手術(shù)前2個月，通過計算機斷層掃描使用L3肌肉指數(shù)對肌肉減少癥進行評估，并記錄這些患者在CRS-HIPEC之后的化療毒性反應(yīng)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與非肌肉減少癥患者相比，肌肉減少癥患者的化療毒性(57% VS 26%；P=0.004)，尤其是中性粒細(xì)胞減少癥(36%VS 17%；P=0.04)的化療毒性更為明顯。Yang J等[35]也證實,肌肉減少癥會增加轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者接受雷戈拉非尼治療的劑量限制性毒性反應(yīng)。上述研究對于如何減少化療藥物毒性反應(yīng)具有很好的啟示作用。傳統(tǒng)的化療藥物化療劑量計算方式多參考體表面積進行計算。未來，或?qū)⑥D(zhuǎn)化為利用骨骼肌質(zhì)量計算化療藥物劑量，而對于合并肌肉減少癥的患者或許可以通過注射白細(xì)胞生長因子予以早期干預(yù)，以減少化療的毒性反應(yīng)。

綜上所述，肌肉減少癥在結(jié)直腸癌術(shù)前患者中的發(fā)生率較高，對患者預(yù)后具有顯著的負(fù)性影響，包括增加患者術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率，降低患者生存期以及增加化療毒性反應(yīng)。可見，肌肉減少癥評估在結(jié)直腸癌患者中具有重要的臨床價值。遺憾的是，國內(nèi)學(xué)者目前對于結(jié)直腸癌肌肉減少癥的關(guān)注度仍然較少，其中還不乏僅根據(jù)四肢骨骼肌含量來診斷肌肉減少癥的情況，忽視了對受試者肌力以及身體功能狀態(tài)的評估。因此，在未來研究以及臨床實踐中：(1)應(yīng)參考EWGSOP 或 AWGSOP的推薦建議，規(guī)范各醫(yī)療機構(gòu)對于肌肉減少癥的篩查及診療路徑。(2)應(yīng)積極開展肌肉減少癥的早期干預(yù)，特別是對于一些可逆性原因引起的肌肉減少癥，應(yīng)盡早糾正。已有研究[36]證實體育鍛煉是肌肉減少癥治療的有效方法之一，通過術(shù)前預(yù)康復(fù)，如術(shù)前鍛煉，可干預(yù)肌肉減少癥并改善患者的臨床結(jié)局[37]。(3)除影像學(xué)手段外，基于肌肉減少癥病理生理機制的生物學(xué)標(biāo)志物的探索，或許可為肌肉減少癥的評估與監(jiān)測提供新思路。有研究者提出了肌萎縮指數(shù)[即血清肌酐(Scr)×胱抑素((C)為基礎(chǔ)的腎小球濾過率]的概念，并證實該指數(shù)與四肢骨骼肌質(zhì)量有較強的相關(guān)性(r=0.537，P<0.001)，是大腸癌術(shù)后30 d并發(fā)癥的獨立危險因素。但相關(guān)生物學(xué)標(biāo)志物的研究尚在處于初步探索階段，有待于進一步考究。