洪紫薇， 張帥帥， 劉金成

G蛋白偶聯(lián)受體30的特點(diǎn)及其在纖維化疾病中的作用機(jī)制*

洪紫薇， 張帥帥， 劉金成△

（空軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院心血管外科，陜西 西安 710032）

纖維化；雌激素受體；G蛋白偶聯(lián)受體30

纖維化是一種組織受到破壞后的修復(fù)反應(yīng)，主要由于炎癥因子過度刺激引發(fā)實(shí)質(zhì)細(xì)胞壞死、細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）分泌過剩，大量沉積于細(xì)胞間質(zhì)，形成膠原蛋白排列紊亂的病理表現(xiàn)，嚴(yán)重者導(dǎo)致器官結(jié)構(gòu)紊亂和功能障礙，甚至發(fā)生器官衰竭［1］。據(jù)報(bào)道，纖維化是一種不可逆的病理過程［2］，目前臨床上對纖維化疾病以干預(yù)和對癥治療為主［3］，尚無特定的治療藥物。腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和白細(xì)胞介素1β（interleukin-1β，IL-1β）［4-5］已被確定為多種纖維化疾病治療的關(guān)鍵靶點(diǎn)。那么，阻斷炎癥因子的信號(hào)途徑是否可控制纖維化的發(fā)生、發(fā)展？G蛋白偶聯(lián)受體30（G-protein-coupled receptor 30，GPR30）是一種7次跨膜雌激素受體蛋白，借助非基因組信號(hào)路徑工作，相比較于傳統(tǒng)的核受體，傳導(dǎo)速度更快［6］。雌激素具有抗氧化、抗凋亡和抗炎作用［7］，在維持女性的身體健康中發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用。當(dāng)GPR30被激活后亦可發(fā)揮類雌激素作用，通過調(diào)控細(xì)胞增殖對抗凋亡和炎癥反應(yīng)，進(jìn)而維持機(jī)體正常運(yùn)轉(zhuǎn)。本文對GPR30的特點(diǎn)及其在心肌纖維化、肝纖維化和腎纖維化病變發(fā)展的作用機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 GPR30的起源和結(jié)構(gòu)、功能特點(diǎn)

GPR30最早于1997年由Carmeci等［8］在乳腺癌細(xì)胞研究中發(fā)現(xiàn)，并鑒定為是一種7次跨膜的G蛋白偶聯(lián)孤兒受體（orphan receptor）蛋白。隨著研究的深入，研究者們在多種細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)該蛋白的存在，根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道的順序編號(hào)，將其命名為GPR30［9］。2007年國際基礎(chǔ)和臨床藥理學(xué)聯(lián)合會(huì)將該雌激素膜受體更名為G蛋白偶聯(lián)雌激素受體（G-protein-coupled estrogen receptor，GPER）［10-11］，但目前廣泛使用的名稱仍然是GPR30。

控制GPR30表達(dá)的基因定位于7p22.3，借助對375個(gè)氨基酸的編碼，形成具有高度保守區(qū)域的7次跨膜蛋白［12］，是G蛋白偶聯(lián)受體家族（G-protein-coupled receptors，GPCRs）中的一員。GPR30在體內(nèi)的分布［13］也是廣泛的，如大腦、心臟、肝臟、腎臟、骨骼、血管、皮膚、子宮、卵巢等組織器官均檢測到有GPR30表達(dá)；在細(xì)胞學(xué)水平研究表明，GPR30主要定位于細(xì)胞膜、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜、線粒體膜［14-15］；Cheng等［16］的研究結(jié)果表明，在網(wǎng)格蛋白的介導(dǎo)作用下，細(xì)胞膜上的GPR30可轉(zhuǎn)移至高爾基體膜等細(xì)胞器膜上，說明在不同條件下，GPR30在細(xì)胞膜和細(xì)胞內(nèi)存在一個(gè)動(dòng)態(tài)再分布過程。盡管目前對于GPR30明確的定位還有爭論，但也為進(jìn)一步研究提供了新的參照依據(jù)。

研究顯示，GPR30通過與配體結(jié)合后參與調(diào)節(jié)機(jī)體多種生理活動(dòng)，如調(diào)節(jié)細(xì)胞生長、糖脂質(zhì)蛋白質(zhì)代謝、免疫功能等。GPR30常見的激動(dòng)性配體有17β-雌二醇（17β-estradiol，17β-E2）、G1和他莫昔芬，拮抗性配體有G15和G36。在腦組織研究中，當(dāng)GPR30被G1激活后，由腦缺血引起的神經(jīng)元損傷癥狀減輕，認(rèn)知能力提高，學(xué)習(xí)記憶和心境情緒調(diào)節(jié)能力增強(qiáng)；相反，當(dāng)GPR30與G36結(jié)合后，上述神經(jīng)元損傷癥狀加劇，認(rèn)知障礙明顯［17］，表明GPR30被激活后發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。同樣在小動(dòng)物心肌缺血再灌注損傷模型研究［18-19］顯示，給予G1處理后GPR30表達(dá)水平上升，心肌梗死面積減少，左心室壓力負(fù)荷明顯緩解，損傷的心肌功能在一定程度上得以修復(fù)。此外，GPR30也能通過調(diào)控細(xì)胞周期相關(guān)蛋白的表達(dá)［20］，促進(jìn)或抑制不同種類細(xì)胞的增殖。

2 GPR30參與調(diào)控的主要信號(hào)通路特點(diǎn)

GPR30與配體結(jié)合后，啟動(dòng)快速信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖或凋亡等生長代謝活動(dòng)［21］。目前研究認(rèn)可的主要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑［22］有：環(huán)磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）產(chǎn)生、MEK/ERK1/2通路、磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，PKB/Akt）信號(hào)激活和Ca2+途徑等。GPR30被活化后，G蛋白的主要成分α、β和γ亞基分別發(fā)揮相應(yīng)效應(yīng)，其中α亞基能夠使腺苷酸環(huán)化酶（adenylyl cyclase，AC）激活并發(fā)揮其關(guān)鍵作用，提高AMP生成cAMP的功效，伴隨細(xì)胞內(nèi)cAMP生成數(shù)量的增加，蛋白激酶A（protein kinase A，PKA）被激活，同時(shí)激發(fā)PKA下游的多種激酶［23］，確保其功能的及時(shí)調(diào)節(jié)。其他2種游離的β、γ亞基可以使非受體酪氨酸蛋白激酶磷酸化，加快基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）產(chǎn)生，進(jìn)而保障游離的肝素結(jié)合表皮生長因子被釋放［24］，并與其特異性受體結(jié)合，引發(fā)絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases，MAPKs）、PI3K、Akt和細(xì)胞外調(diào)節(jié)通路被激活，激活的PI3K促使3，4，5-三磷酸磷脂酰肌醇積聚于細(xì)胞膜，并募集Akt在膜磷脂上完成磷酸化，從而加快一氧化氮合酶的活化［25］，促使L-精氨酸轉(zhuǎn)變?yōu)橐谎趸╪itric oxide，NO），從而維持機(jī)體器官血流量的相對穩(wěn)定作用，所以NO被視為GPR30保護(hù)心腦血管健康的核心因子。還有研究認(rèn)為，GPR30通過MAPK/ERK途徑［26］啟動(dòng)下游c-、c-基因轉(zhuǎn)錄，調(diào)節(jié)周期蛋白的表達(dá)。Hernández-Silva等［27］在體外細(xì)胞模型研究中也證實(shí)，當(dāng)GPR30被G1激活后，處于細(xì)胞周期S期的細(xì)胞數(shù)量增加，cyclin D1和表達(dá)水平升高，促進(jìn)了細(xì)胞增殖和遷徙。同時(shí)，α亞基還能夠激活磷脂酶C（phospholipase C，PLC），加快三磷酸肌醇的生成和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ca2+路徑的打開［28］，有利于通過細(xì)胞內(nèi)Ca2+含量的改變來調(diào)節(jié)生理活動(dòng)的穩(wěn)態(tài)。

3 GPR30通過ERK信號(hào)通路對抗心肌纖維化

心肌組織是維持心功能正常運(yùn)轉(zhuǎn)的重要組成部分。生理情況下，心肌成纖維細(xì)胞分泌合成ECM蛋白、MMPs、各種生長因子等成分，維持心肌的組織結(jié)構(gòu)和功能正常。但當(dāng)心室處于壓力超負(fù)荷狀態(tài)時(shí)，心肌細(xì)胞過度肥大，炎癥因子分泌增多，間質(zhì)膠原蛋白堆積［29］，形成心肌纖維化，引發(fā)心室舒縮功能異常、電信號(hào)傳導(dǎo)阻滯等，嚴(yán)重者甚至發(fā)生心律失常、心肌梗死和心源性猝死等［30-31］。因此，如何阻止成纖維化細(xì)胞異常增殖和ECM蛋白的分泌過多，成為預(yù)防和治療纖維化心臟疾病的關(guān)注熱點(diǎn)。

流行病學(xué)調(diào)查表明，相比同年齡段的男性，女性在絕經(jīng)前發(fā)生心血管疾病的概率有所降低，間接反映出雌激素對女性身體健康的保護(hù)效應(yīng)。根據(jù)流調(diào)結(jié)果，研究人員考慮通過補(bǔ)充外源性雌激素來降低絕經(jīng)后女性心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但結(jié)果并不如人意，甚至還升高了深靜脈血栓、卒中等［32］疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，這就亟待更加深入探討雌激素在心血管疾病發(fā)生中的作用機(jī)制。雌激素對心肌的保護(hù)作用除了經(jīng)典的核受體（ERα和ERβ）發(fā)揮作用外，新型雌激素膜受體GPR30在心肌中也有表達(dá)且對心肌有保護(hù)作用。研究表明，當(dāng)GPR30被G1激活后，患有高血壓性心肌病和充血性心力衰竭動(dòng)物的心功能明顯改善［33-34］，心肌梗死面積減少，從而緩解了心肌缺血/再灌注損傷后的心臟重構(gòu)［35］，說明激活GPR30對心肌組織有保護(hù)作用。

GPR30發(fā)揮心肌保護(hù)作用的機(jī)理有：當(dāng)GPR30被激活后，通過絲裂原激活MAP/ERK/GSK-3β路徑［36］降低線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔活性，減少炎癥因子TNF-α、ILs等分泌，使心臟細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶1（cyclin-dependent kinase 1，CDK1）的表達(dá)水平下降，cyclin B1含量減少，阻礙成纖維細(xì)胞的增殖［37］，最終抑制纖維瘢痕組織的產(chǎn)生，緩解因雌激素流失所造成的心室重構(gòu)與舒張功能減退。Wang等［38］的研究表明，GPR30被G1激活通過抑制ERK介導(dǎo)的MMP-9和TGF-β1表達(dá)來抑制心肌纖維化并保持心臟功能。因此，選用GPR30激動(dòng)劑進(jìn)行替代治療不僅可避免激素替代療法誘發(fā)的生殖系統(tǒng)腫瘤發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，未來在預(yù)防和治療心血管疾病還可以選擇GPR30作為新藥開發(fā)的靶點(diǎn)。

4 GPR30通過RhoA/肌球蛋白信號(hào)抑制肝纖維化發(fā)展

肝纖維化可見于多種慢性肝臟疾病，主要表現(xiàn)為肝細(xì)胞外基質(zhì)蛋白分泌過多，伴有肝細(xì)胞增生、炎癥等一系列不可逆的修復(fù)過程［39］，嚴(yán)重者可發(fā)展為肝硬化，甚至肝癌。研究顯示，排除患者自身原因的免疫性肝炎，在大部分肝硬化患者中，男性所占比例較高，而且纖維化病情發(fā)展速度更快、個(gè)體生存壽命縮短；而發(fā)生肝纖維化的女性患者有明顯的年齡特點(diǎn)，集中表現(xiàn)在絕經(jīng)期后的年齡段，育齡期患者較少［40-41］。這些資料提示雌激素可能在肝纖維化發(fā)展中發(fā)揮抑制效應(yīng)。

Gong等［42］的研究表明，處于活動(dòng)期的肝星狀細(xì)胞（hepatic stellate cells，HSC）可加快肝纖維化發(fā)生；而靜息狀態(tài)的HSC通過調(diào)節(jié)血流量、儲(chǔ)存維生素A等作用維持肝功能正常運(yùn)轉(zhuǎn)。當(dāng)肝臟受到損傷時(shí)，原本處于靜息狀態(tài)的HSC被炎癥因子等激活［43］，轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂猩砘钚缘募〕衫w維細(xì)胞（myofibroblast，MFB），同時(shí)在病變部位附近釋放α-平滑肌肌動(dòng)蛋白，形成以Ⅰ、Ⅲ型膠原蛋白為主要成份的ECM，過量的ECM堆積、無法被降解代謝，形成肝纖維化。

雌激素及其衍生物作為有效的內(nèi)源性抗氧化劑，能減少肝臟和血液中脂質(zhì)過氧化物的含量。Cortes等［44］的研究觀察到，GPR30激動(dòng)劑他莫昔芬可抑制HSC向MFB轉(zhuǎn)化并保持靜息狀態(tài)，通過GPR30/RhoA/肌球蛋白信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)作用抑制HSC中YAP（Yes-associated protein）活化，誘導(dǎo)HSC機(jī)械失活，降低肌球蛋白收縮力，減少ECM蛋白的產(chǎn)生，對抗纖維化進(jìn)展。還有研究顯示，對丙型肝炎細(xì)胞予以外源性雌激素刺激，GPR30表達(dá)水平升高，機(jī)體病毒含量降低，而且MMPs通過對下游信號(hào)調(diào)節(jié)促進(jìn)ECM降解，參與細(xì)胞增殖、組織修復(fù)過程［45］。肝損傷后的正常愈合過程涉及膠原蛋白的積累、沉積（瘢痕形成）和基質(zhì)重組（瘢痕重塑），涉及MMPs和TIMPs（tissue inhibitors of MMPs）的動(dòng)態(tài)轉(zhuǎn)化過程。以上研究表明GPR30信號(hào)通路的激活可以抑制肝纖維化的進(jìn)展。

5 GPR30與TGF-β1/Smads信號(hào)調(diào)控腎臟纖維化的關(guān)系

腎纖維化是慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD）深入發(fā)展至晚期的必經(jīng)之路，也是腎臟疾病發(fā)展的終末結(jié)局。研究表明，絕經(jīng)前女性的CKD發(fā)展比男性慢，而且多種實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型（如糖尿病腎病、腎小球腎炎和單側(cè)腎切除術(shù)）研究均表明內(nèi)源性雌激素對CKD的保護(hù)作用［46-47］。在切除卵巢的情況下，雌激素保護(hù)效果消失，予以外源性雌激素補(bǔ)充后部分癥狀得以緩解［48］。Sun等［49］觀察到，對出現(xiàn)腎組織缺血損傷的大鼠進(jìn)行雌激素補(bǔ)充治療，實(shí)驗(yàn)體間質(zhì)TGF-β1的表達(dá)水平降低，腎小管纖維化癥狀也有一定程度減輕，表明雌激素能夠?qū)δI臟起到有效的保護(hù)作用。

目前，有關(guān)腎纖維化的研究通路中，TGF-β1/Smads家族啟動(dòng)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路被公認(rèn)與腎臟疾病進(jìn)展的密切相關(guān)。通過阻斷TGF-β1/Smads信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，可以明顯降低腎纖維化病變和改善腎功能損害程度，這也意味著通過靶向調(diào)控該信號(hào)通路可以為預(yù)防腎纖維化疾病帶來全新的靶點(diǎn)和方向。雖然已有研究證明了雌激素對腎臟的保護(hù)作用，但激素療法對女性生殖系統(tǒng)的副作用也同樣存在，那么激活雌激素受體GPR30是否也可以同樣產(chǎn)生類雌激素樣作用而避免補(bǔ)充外源性雌激素的不良反應(yīng)，目前還沒有明確的研究證明兩者之間的相關(guān)作用機(jī)制，仍需要進(jìn)一步探討研究。

此外，GPR30在機(jī)體神經(jīng)系統(tǒng)也發(fā)揮一定的積極作用。研究顯示［50］，GPR30借助控制星形膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體1的表達(dá)水平，能夠緩解由谷氨酸在突觸間隙或細(xì)胞外大量蓄積而引發(fā)的神經(jīng)中毒反應(yīng)；當(dāng)予以GPR30激動(dòng)劑G1治療后，腦組織中促炎癥因子（TNF-α、IL-1、IL-6等）的含量降低［51］，Toll樣受體4參與的小膠質(zhì)細(xì)胞炎癥受到遏制［52］，最終避免腦部動(dòng)脈閉塞引發(fā)的功能缺損，降低了神經(jīng)元的潛在風(fēng)險(xiǎn)，發(fā)揮神經(jīng)系統(tǒng)保護(hù)作用。

綜上所述，雌激素對絕經(jīng)前女性的保護(hù)作用，可通過GPR30的非基因組信號(hào)快速調(diào)節(jié)。在纖維化疾病中，GPR30激活后阻礙了炎癥因子的釋放，降低成纖維細(xì)胞中相關(guān)蛋白合成，從而抑制成纖維細(xì)胞異常增殖，減少ECM過量沉積，控制纖維化疾病的發(fā)展進(jìn)程。但目前臨床上對于纖維化病變的治療主要是對癥治療和緩解病情進(jìn)展，并沒有特效治療藥物。TGF-β1/Smads作為影響纖維化發(fā)展的傳統(tǒng)信號(hào)通路，在纖維化的過程中發(fā)揮至關(guān)重要的調(diào)控效應(yīng)，那么GPR30是否與該途徑存在交互作用進(jìn)而調(diào)節(jié)纖維化疾病的發(fā)展，可作為今后研究重點(diǎn)關(guān)注對象。盡管GPR30在抗纖維化方面已經(jīng)有初步探索，但其證據(jù)尚不豐富，且還有很多理論實(shí)驗(yàn)研究仍處于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，將其應(yīng)用于臨床還需要進(jìn)一步探討。

［1］ Urban ML，Manenti L，Vaglio A. Fibrosis： a common pathway to organ injury and failure［J］. N Engl J Med，2015，373（1）：95-96.

［2］ Ramani K，Biswas PS. Interleukin-17： friend or foe in organ fibrosis［J］. Cytokine，2019，120：282-288.

［3］ Rosenbloom J，Macarak E，Piera-Velazquez S，et al. Human fibrotic diseases： current challenges in fibrosis research［J］. Methods MolBiol，2017，1627：1-23.

［4］ Pardali E，Sanchez-Duffhues G，Gomez-Puerto MC，et al. TGF-β-induced endothelial-mesenchymal transition in fibrotic diseases［J］. Int J MolSci，2017，18（10）：2157.

［5］曹杰，趙永忠. IL-1與肝纖維化研究進(jìn)展［J］. 世界最新醫(yī)學(xué)信息文摘，2017，17（81）：12-13.

Cao J，Zhao YZ. Research progress of IL-1 and liver fibrosis［J］. World Latest Med Inf，2017，17（81）：12-13.

［6］ Prossnitz ER，Barton M. Estrogen biology： new insights into GPER function and clinical opportunities［J］. Mol Cell Endocrinol，2014，389（1/2）：71-83.

［7］ Klinge CM. Estrogens regulate life and death in mitochondria［J］. J Bioenerg Biomembr，2017，49（4）：307-324.

［8］ Carmeci C，Thompson DA，Ring HZ，et al. Identification of a gene （GPR30） with homology to the G-protein-coupled receptor superfamily associated with estrogen receptor expression in breast cancer［J］. Genomics，1997，45（3）：607-617.

［9］ O'Dowd BF，Nguyen T，Marchese A，et al. Discovery of three novel G-protein-coupled receptor genes［J］. Genomics，1998，47（2）：310-313.

［10］ Barton M，F(xiàn)ilardo EJ，Lolait SJ，et al. Twenty years of the G protein-coupled estrogen receptor GPER： historical and personal perspective［J］. J Steroid Biochem Mol Biol，2018，176：4-15.

［11］ Prossnitz ER，Arterburn JB. International union of basic and clinical pharmacology. XCVII. G protein-coupled estrogen receptorand its pharmacologic modulators［J］. Pharmacol Rev，2015，67（3）：505-540.

［12］ Molina L，F(xiàn)igueroa CD，Bhoola KD，et al. GPER-1/GPR30 a novel estrogen receptor sited in the cell membrane： therapeutic coupling to breast cancer［J］. Expert Opin Ther Targets，2017，21（8）：755-766.

［13］ Zimmerman MA，Budish RA，Kashyap S，et al. GPER-novel membrane oestrogen receptor［J］. ClinSci （Lond），2016，130（12）：1005-1016.

［14］ Hutson DD，Gurrala R，Ogola BO，et al. Estrogen receptor profiles across tissues from male and female［J］. Biol Sex Differ，2019，10（1）：4.

［15］ Ronda AC，Boland RL. Intracellular distribution and involvement of GPR30 in the actions of E2on C2C12 cells［J］. J Cell Biochem，2016，117（3）：793-805.

［16］ Cheng SB，Dong J，Pang Y，et al. Anatomical location and redistribution of G protein-coupled estrogen receptor-1 during the estrus cycle in mouse kidney and specific binding to estrogens but not aldosterone［J］. Mol Cell Endocrinol，2014，382（2）：950-959.

［17］ Dennis MK，F(xiàn)ield AS，Burai R，et al. Identification of a GPER/GPR30 antagonist with improved estrogen receptor counterselectivity［J］. J Steroid Biochem Mol Biol，2011，127（3/4/5）：358-366.

［18］ Wang X，Lu L，Tan Y，et al. GPR30 reduces myocardial infarct area and fibrosis in female ovariectomized mice by activating the PI3K/AKT pathway［J］. Life Sci，2019，226：22-32.

［19］ Feng Y，Madungwe NB，da Cruz Junho CV，et al. Activation of G protein-coupled estrogen receptor 1 at the onset of reperfusion protects themyocardium against ischemia/reperfusion injury by reducing mitochondrial dysfunction and mitophagy［J］. Br J Pharmacol，2017，174（23）：4329-4344.

［20］ Wang H，Zhao Z，Lin M，et al. Activation of GPR30 inhibits cardiac fibroblast proliferation［J］. Mol Cell Biochem，2015，405（1/2）：135-148.

［21］ Tang H，Zhang Q，Yang L，et al. GPR30 mediates estrogen rapid signaling and neuroprotection［J］. Mol Cell Endocrinol，2014，387（1/2）：52-58.

［22］ Iorga A，Cunningham CM，Moazeni S，et al.The protective role of estrogen and estrogen receptors in cardiovascular disease and the controversial use of estrogen therapy［J］. Biol Sex Differ，2017，8（1）：33.

［23］ Takayasu S，Usutani M，Makita K，et al.The activation of G protein-coupled receptor 30 increases pro-opiomelanocortin gene expression through cAMP/PKA/NR4A pathway in mouse pituitary corticotroph AtT-20 cells［J］. Neurosci Lett，2020，739：135468.

［24］ Prossnitz ER，Arterburn JB，Smith HO，et al. Estrogen signaling through the transmembrane G protein-coupled receptor GPR30［J］. Annu Rev Physiol，2008，70：165-190.

［25］ Wang X，Tan Y，Xu B，et al. GPR30 attenuates myocardial fibrosis in diabetic ovariectomized female rats： role of iNOS signaling［J］. DNA Cell Biol，2018，37（10）：821-830.

［26］ Luo J，Liu D. Does GPER really function as a G protein-coupled estrogen receptor？［J］. Front Endocrinol （Lausanne），2020，11：148.

［27］ Hernández-Silva CD，Villegas-Pineda JC，Pereira-Suárez AL. Expression and role of the G protein-coupled estrogen receptor （GPR30/GPER） in the development and immune response in female reproductive cancers［J］. Front Endocrinol （Lausanne），2020，11：544.

［28］ Meyer MR，F(xiàn)ield AS，Kanagy NL，et al. GPER regulates endothelin-dependent vascular tone and intracellular calcium［J］. Life Sci，2012，91（13/14）：623-627.

［29］ Weber KT，Sun Y，Bhattacharya SK，et al. Myofibroblast-mediated mechanisms of pathological remodelling of the heart［J］. Nat Rev Cardiol，2013，10（1）：15-26.

［30］ Travers JG，Kamal FA，Robbins J，et al. Cardiac fibrosis： the fibroblast awakens［J］. Circ Res，2016，118（6）：1021-1040.

［31］ Centurión OA，Alderete JF，Torales JM，et al. Myocardial fibrosis as a pathway of prediction of ventricular arrhythmias and sudden cardiac death in patients with nonischemic dilated cardiomyopathy［J］. Crit Pathw Cardiol，2019，18（2）：89-97.

［32］ Boardman HM，Hartley L，Eisinga A，et al. Hormone therapy for preventing cardiovascular disease in post-menopausal women［J］. Cochrane Database Syst Rev，2015（3）：CD002229.

［33］ Wang H，Jessup JA，Lin MS，et al. Activation of GPR30 attenuates diastolic dysfunction and left ventricle remodelling in oophorectomized mRen2.Lewis rats［J］. Cardiovasc Res，2012，94（1）：96-104.

［34］ Lenhart PM，Broselid S，Barrick CJ，et al. G-protein-coupled receptor 30 interacts with receptor activity-modifying protein 3 and confers sex-dependent cardioprotection［J］. J Mol Endocrinol，2013，51（1）：191-202.

［35］ Lee TM，Lin SZ，Chang NC. Both GPER and membrane oestrogen receptor-α activation protect ventricular remodelling in 17β oestradiol-treated ovariectomized infarcted rats［J］. J Cell Mol Med，2014，18（12）：2454-2465.

［36］ Kabir ME，Singh H，Lu R，et al. G protein-coupled estrogen receptor 1 mediates acute estrogen-induced cardioprotection via MEK/ERK/GSK-3β pathway after ischemia/reperfusion［J］. PLoS One，2015，10（9）：e0135988.

［37］ Wang H，Zhao Z，Lin M，et al. Activation of GPR30 inhibits cardiac fibroblast proliferation［J］. Mol Cell Biochem，2015，405（1/2）：135-148.

［38］ Wang X，Ma J，Zhang S，et al. G protein-coupled estrogen receptor 30 reducestransverse aortic constriction-induced myocardial fibrosis in aged female mice by inhibiting the ERK1/2-MMP-9 signaling pathway［J］. Front Pharmacol，2021，12：31609.

［39］ 徐列明，劉平，沈錫中，等. 肝纖維化中西醫(yī)結(jié)合診療指南（2019年版）［J］. 中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2019，39（11）：1286-1295.

Xu LM，Liu P，Shen XZ，et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of liver fibrosis with integrated traditional Chinese and Western medicine （2019 edition）［J］. Chin J Integr Tradit West Med，2019，39（11）：1286-1295.

［40］ Lonardo A，Nascimbeni F，Ballestri S，et al. Sex differences in nonalcoholic fattyliver disease： state of the art and identification of research gaps［J］. Hepatology，2019，70（4）：1457-1469.

［41］ Yang W，Lu Y，Xu Y，et al. Estrogen represses hepatocellular carcinoma （HCC） growth via inhibiting alternative activation of tumor-associated macrophages （TAMs）［J］. J Biol Chem，2012，287（48）：40140-40149.

［42］ Gong W，Huang F，Sun L，et al. Toll-like receptor-2 regulates macrophage polarization induced by excretory-secretory antigens fromeggs and promotes liver pathology in murine schistosomiasis［J］. PLoS Negl Trop Dis，2018，12（12）：e0007000.

［43］ Everts B，Tussiwand R，Dreesen L，et al. Migratory CD103+dendritic cells suppress helminth-driven type 2 immunity through constitutive expression of IL-12［J］. J Exp Med，2016，213（1）：35-51.

［44］ Cortes E，Lachowski D，Rice A，et al. Tamoxifen mechanically deactivates hepatic stellate cells via the G protein-coupled estrogen receptor［J］. Oncogene，2019，38（16）：2910-2922.

［45］ Ulitzky L，Lafer MM，KuKuruga MA，et al. A new signaling pathway for HCV inhibition by estrogen： GPR30 activation leads to cleavage of occludin by MMP-9［J］. PLoS One，2016，11（1）：e0145212.

［46］ Cattran DC，Reich HN，Beanlands HJ，et al. The impact of sex in primary glomerulonephritis［J］. Nephrol Dial Transplant，2008，23（7）：2247-2253.

［47］ Neugarten J，Golestaneh L. Gender and the prevalence and progression of renal disease［J］. Adv Chronic Kidney Dis，2013，20（5）：390-395.

［48］ Ulas M，Cay M. 17β-Estradiol and vitamin E modulates oxidative stress-induced kidney toxicity in diabetic ovariectomized rat［J］. Biol Trace Elem Res，2011，144（1/2/3）：821-831.

［49］ Sun YB，Qu X，Caruana G，et al. The origin of renal fibroblasts/myofibroblasts and the signals that trigger fibrosis［J］. Differentiation，2016，92（3）：102-107.

［50］ Lee E，Sidoryk-Wêgrzynowicz M，Wang N，et al. GPR30 regulates glutamate transporter GLT-1 expression in rat primary astrocytes［J］. J Biol Chem，2012，287（32）：26817-26828.

［51］ Pan MX，Li J，Ma C，et al. Sex-dependent effects of GPER activation on neuroinflammation in a rat model of traumatic brain injury［J］. Brain Behav Immun，2020，88：421-431.

［52］ Zhang Z，Qin P，Deng Y，et al. The novel estrogenic receptor GPR30 alleviates ischemic injury by inhibiting TLR4-mediated microglial inflammation［J］. J Neuroinflammation，2018，15（1）：206.

Characteristics of G-protein-coupled receptor 30 and its mechanism in fibrotic diseases

HONG Zi-wei，ZHANG Shuai-shuai，LIU Jin-cheng△

（，，，710032，）

Fibrotic lesions of all organs show similar histological abnormalities such as decreased parenchymal cells and increased interstitial fibrous connective tissue. Fibrotic lesions may lead to structural abnormalities and functional disorders of organs，and even organ failure. Inflammatory response is the initiating factor of the occurrence and development of fibrotic diseases. Activation of G-protein-coupled receptor 30 （GPR30） can exert the anti-inflammatory effect，but the mechanism of GPR30 in fibrotic diseases is still unclear. Here we reviewed the research progress of GPR30 in regulating myocardial fibrosis，liver fibrosis and renal fibrosis.

Fibrosis； Estrogen receptors； G-protein-coupled receptor 30

R329.2； R363

A

10.3969/j.issn.1000-4718.2022.02.023

1000-4718（2022）02-0370-05

2021-12-09

2022-02-05

［基金項(xiàng)目］國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（No. 82070264）；陜西省創(chuàng)新人才推進(jìn)計(jì)劃（No. 2017KJXX-05）；陜西省科技資源開放共享平臺(tái)（No. 2019PT-24）

Tel： 029-84775314； E-mail： liujch@fmmu.edu.cn

（責(zé)任編輯：林白霜，羅森）