燕紅梅， 巫燕琴， 鄭曉杰， 董光富

·綜述·

神經(jīng)精神性紅斑狼瘡的免疫學(xué)機(jī)制及其常用動(dòng)物模型研究進(jìn)展*

燕紅梅1，4， 巫燕琴2， 鄭曉杰3， 董光富4△

（1華南理工大學(xué)醫(yī)學(xué)院，廣東 廣州 510006；2南方醫(yī)科大學(xué)，廣東 廣州 510515；3汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院，廣東 汕頭 515041；4廣東省人民醫(yī)院，廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院，廣東 廣州 510080）

神經(jīng)精神性紅斑狼瘡；神經(jīng)免疫界面；免疫效應(yīng)細(xì)胞；炎癥介質(zhì)；致病性自身抗體；動(dòng)物模型

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）是以系統(tǒng)性、慢性、復(fù)發(fā)-緩解交替為特征的自身免疫性疾病典型代表，主要臨床特點(diǎn)是血循環(huán)可檢出大量自身抗體及多器官受損，其中神經(jīng)精神性紅斑狼瘡（neuropsychiatric systemic lupus erythematosus，NPSLE）是常見并發(fā)癥，患病率介于 37%～95% 之間，僅次于狼瘡性腎炎，已成為影響SLE患者預(yù)后的主要因素之一［1］。目前NPSLE發(fā)病機(jī)制仍有很多未明之處，診斷與治療仍面臨很多挑戰(zhàn)［2］，加強(qiáng)NPSLE發(fā)病機(jī)制研究意義重大。本文將主要從神經(jīng)免疫界面受損、免疫效應(yīng)細(xì)胞、炎癥因子、致病性自身抗體在NPSLE中發(fā)病作用研究進(jìn)展及NPSLE研究常用動(dòng)物模型進(jìn)行綜述，為闡明NPSLE發(fā)病機(jī)制和尋找研究靶點(diǎn)提供參考。

1 神經(jīng)免疫界面損傷在NPSLE發(fā)病中的作用

一直以來，中樞神經(jīng)系統(tǒng)都被作免疫豁免器官，常規(guī)暴露于全身免疫反應(yīng)介質(zhì)的機(jī)會(huì)有限，而這一現(xiàn)象被歸因于中樞神經(jīng)系統(tǒng)與免疫系統(tǒng)之間形成的具有高度限制性和選擇性的神經(jīng)免疫界面。其中，腦微血管內(nèi)皮形成的血腦屏障（blood-brain barrier，BBB）、脈絡(luò)叢上皮及其毛細(xì)血管內(nèi)皮形成的血腦脊液屏障（blood-cerebrospinal fluid barrier，BCSFB）和腦膜屏障是三大主要神經(jīng)免疫界面，這些免疫界面的損傷可能是免疫介質(zhì)進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的主要渠道。此外，白細(xì)胞進(jìn)出中樞神經(jīng)系統(tǒng)的其他潛在途徑近年來也受到了關(guān)注，即類淋巴通路和硬膜內(nèi)淋巴網(wǎng)絡(luò)等，但這些流體通道在NPSLE發(fā)病中的作用尚未探索。

1.1BBB該屏障是神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞形成的膠質(zhì)膜與腦毛細(xì)血管內(nèi)皮構(gòu)成的，介于血液和腦實(shí)質(zhì)之間，能夠嚴(yán)格調(diào)控血液和腦組織之間離子、分子和細(xì)胞的移動(dòng)，保護(hù)神經(jīng)組織免受侵害，故其結(jié)構(gòu)與功能受損是多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病發(fā)生和發(fā)展的重要基礎(chǔ)［3］。在NPSLE患者中，抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體引起的微血管病變、抗磷脂抗體誘導(dǎo)的細(xì)胞間黏附分子上調(diào)、抗膠質(zhì)纖維蛋白抗體破壞星形膠質(zhì)細(xì)胞以及C5a/C5aR補(bǔ)體系統(tǒng)通過不同的信號(hào)途徑誘導(dǎo)一氧化氮合酶和活性氧生成的增加等，都可能導(dǎo)致BBB結(jié)構(gòu)及功能的破壞［4-5］，此外，BBB局部浸潤的B細(xì)胞也可能通過產(chǎn)生原位自身抗體導(dǎo)致神經(jīng)毒性［6］。而對(duì)于BBB有無損傷，目前主要通過檢測(cè)腦脊液/血清白蛋白商（cerebrospinal fluid/serum albumin quotient，Qalb）和鞘內(nèi)合成IgG的指數(shù)來評(píng)估，尚缺乏金標(biāo)準(zhǔn)。

1.2BCSFB盡管大多數(shù)時(shí)候BBB受損被認(rèn)為是自身抗體進(jìn)入NPSLE患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)的主要途徑，但幾乎沒有直接證據(jù)證明這一過程。鑒于BBB研究的限制性及BCSFB在神經(jīng)免疫病理學(xué)中的可能作用，近年來BCSFB在NPSLE發(fā)病中的作用也受到了研究者們的關(guān)注。BCSFB主要由具有選擇性的脈絡(luò)叢上皮細(xì)胞構(gòu)成，而脈絡(luò)叢是產(chǎn)生腦脊液的主要部位，其部分結(jié)構(gòu)伸向中樞神經(jīng)系統(tǒng)深處，并處于腦脊液中，是免疫介質(zhì)滲透到中樞神經(jīng)系統(tǒng)的另一個(gè)潛在部位［7］。目前在小鼠模型中已獲得一些證據(jù)，例如自身免疫性腦脊髓炎小鼠模型中顯示BCSFB為T細(xì)胞侵襲腦組織的關(guān)鍵部位［8］；狼瘡易感小鼠MRL/lpr脈絡(luò)叢處也存在以B細(xì)胞和T細(xì)胞為主的嚴(yán)重白細(xì)胞浸潤，且這種浸潤的程度與NPSLE的嚴(yán)重程度有關(guān)，而對(duì)MRL/lpr小鼠脈絡(luò)叢中各種粘附分子表達(dá)的評(píng)估也顯示確實(shí)存在炎癥變化，且這些變化不僅見于血管側(cè)，也見于上皮細(xì)胞的頂端表面，表明BCSFB受損可能在白細(xì)胞運(yùn)輸中發(fā)揮作用［9］。

1.3 腦膜屏障 該屏障由最外層的硬腦膜、中部蛛網(wǎng)膜和直接黏附在中樞神經(jīng)系統(tǒng)實(shí)質(zhì)的內(nèi)層軟腦膜構(gòu)成，是圍繞大腦和脊髓并包裹腦脊液的高度血管化組織。與相鄰的腦實(shí)質(zhì)不同，腦膜中包含大量免疫細(xì)胞，且與其他組織相比，腦膜中的肥大細(xì)胞和先天淋巴細(xì)胞更普遍，是促進(jìn)慢性中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥的可能途徑［10-11］。感染性腦膜炎引起的蛛網(wǎng)膜下腔炎癥可能導(dǎo)致腦膜屏障被破壞，從而使循環(huán)中的致病性自身抗體、白細(xì)胞和促炎細(xì)胞因子進(jìn)入腦脊液［7］。而實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎及多發(fā)性硬化的小鼠模型腦膜中建立的炎癥環(huán)境也顯示出浸潤的免疫細(xì)胞直接或間接造成了髓鞘、嗅鞘細(xì)胞和神經(jīng)受損［11］，但是其在NPSLE發(fā)病中發(fā)揮的作用還不清楚。

1.4腦類淋巴通路來自蛛網(wǎng)膜下腔的腦脊液被認(rèn)為可以沿著BBB動(dòng)脈及其周圍星形膠質(zhì)細(xì)胞末端的鞘之間形成的空間滲透擴(kuò)散到實(shí)質(zhì)后與間質(zhì)液混合，然后被收集到靜脈周圍空間后回到蛛網(wǎng)膜下腔，該流體途徑被稱為“腦類淋巴通路”［12］。顯示出以前未被充分認(rèn)識(shí)到的白細(xì)胞進(jìn)出中樞神經(jīng)系統(tǒng)的潛在途徑，腦類淋巴通路的破壞在神經(jīng)血管疾病、神經(jīng)退行性疾病、神經(jīng)炎癥疾病、腦損傷和腫瘤的發(fā)病機(jī)制中顯示出至關(guān)重要的作用，除此之外，硬膜內(nèi)淋巴網(wǎng)絡(luò)似乎也是神經(jīng)免疫相互作用的潛在部位［13-14］。

2 免疫效應(yīng)細(xì)胞功能異常在NPSLE發(fā)病中的作用

自狼瘡腦病易感小鼠模型和人NPSLE研究中已初步獲得證據(jù)，表明免疫效應(yīng)細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥參與了NPSLE發(fā)病。一方面，中樞神經(jīng)系統(tǒng)中固有腦組織細(xì)胞的免疫性狀改變可能有助于SLE患者神經(jīng)精神癥狀的發(fā)生發(fā)展；另一方面，外周浸潤到腦組織中的循環(huán)免疫細(xì)胞也會(huì)促使SLE患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)受損。

小膠質(zhì)細(xì)胞作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)固有免疫細(xì)胞，其異常激活與狼瘡腦病易感小鼠模型和NPSLE患者神經(jīng)精神性癥狀的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。有研究顯示，MRL/lpr小鼠經(jīng)腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）誘導(dǎo)后，其小膠質(zhì)細(xì)胞活化增加，白細(xì)胞介素6（interleukin-6，IL-6）的分泌水平升高，小鼠表現(xiàn)出抑郁樣行為，且空間記憶能力下降，而通過1-磷酸鞘氨醇（sphingosine-1-phophate，S1P）受體調(diào)節(jié)劑治療后，其小膠質(zhì)細(xì)胞促炎因子的分泌減少，空間記憶和抑郁樣行為也顯著改善［15-16］。此外，在抗-甲基-D-天冬氨酸受體（-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR）肽免疫的狼瘡腦病小鼠中，通過集落刺激因子受體抑制劑誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞耗竭可以保護(hù)神經(jīng)元的完整性［17］，表明小膠質(zhì)細(xì)胞不僅可以通過分泌促炎因子介導(dǎo)神經(jīng)癥狀，還可以影響神經(jīng)元細(xì)胞的完整性。

外周免疫細(xì)胞浸潤到腦組織也是誘導(dǎo)NPSLE發(fā)病的主要因素之一，MRL/lpr小鼠脈絡(luò)叢中可檢測(cè)到大量白細(xì)胞浸潤，包括表達(dá)Bcl-6并大量分泌干擾素γ（interferon-γ，IFN-γ）的激活的CD4+T細(xì)胞以及可能會(huì)在原位產(chǎn)生自身抗體的漿細(xì)胞，這也解釋了為什么BBB沒有受重大損傷時(shí)鞘內(nèi)卻可以檢測(cè)到致病性自身抗體［9，18］。而人NPSLE患者腦脊液中B細(xì)胞活化因子（B-cell activating factor，BAFF）和APRIL （a proliferation-inducing ligand）水平升高，且拮抗APRIL和BAFF對(duì)緩解NPSLE患者病情有益［19］。此外，腦血管內(nèi)的白細(xì)胞群中含有相當(dāng)數(shù)量的雙陰性T細(xì)胞，這種T細(xì)胞亞群在SLE中很重要，但在NPSLE 發(fā)病中的作用尚未確定。中性粒細(xì)胞可以通過一種特殊的自發(fā)性細(xì)胞死亡形式形成中性粒細(xì)胞細(xì)胞外陷阱（neutrophil extracellular traps，NETs），使得自身中性粒細(xì)胞的DNA和組蛋白外化，是自身抗原的重要來源，可誘導(dǎo)SLE發(fā)病，但是在NPSLE患者中，血清內(nèi)可檢測(cè)到NETs殘留物而腦脊液中卻又檢測(cè)不到中性粒細(xì)胞，所以其是否參與了NPSLE發(fā)病還存在爭論［20］。除此之外，主要發(fā)揮傷口愈合功能的血小板也可能通過調(diào)節(jié)神經(jīng)前體細(xì)胞產(chǎn)生新神經(jīng)元維持大腦可塑性，并在腦穩(wěn)態(tài)維持以及炎性細(xì)胞與腦組織細(xì)胞相互作用方面發(fā)揮作用［21］。

3 NPSLE發(fā)病相關(guān)的自身抗體譜

自身抗體是SLE患者的血清學(xué)特征，也是SLE患者診斷與療效評(píng)估的主要參考指標(biāo)。在NPSLE發(fā)病機(jī)制的研究中，不少自身抗體也被認(rèn)為是NPSLE診斷和預(yù)后中有用的免疫學(xué)標(biāo)志物。下面就當(dāng)前研究提示與NPSLE發(fā)病相關(guān)常見自身抗體進(jìn)展進(jìn)行簡述，參見表1。

表1　與NPSLE相關(guān)的自身抗體

aPL： anti-phospholipid； CSF： cerebrospinal fluid； ARPA： anti-ribosomal-P protein antibodies； NMDR：-methyl-D-aspartate receptor； MAP-2：microtubule-associated protein-2； AECA： anti-endothelial cell antibodies； AQP-4： aquaporin-4； SBSN： suprabasin； Sm： Smith； U1-RNP： U1-ribonucleoprotein； AGA： antiganglioside antibodies； GAPDH： glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase； GFAP： glial fibrillary acidic protein； TPI： triosephosphate isomerase； ANFA： anti-neurofilament antibodies； GABAR： gamma-aminobutyric acid receptor

3.1抗磷脂（anti-phospholipid，aPL）抗體aPL抗體是一組特異性不同的自身抗體譜，包括抗心磷脂抗體、抗β2-糖蛋白抗體、狼瘡抗凝物和抗磷脂酰絲氨酸抗體等。在SLE患者中，aPL抗體陽性患者發(fā)生神經(jīng)精神癥狀的可能性大約是aPL抗體陰性患者的兩倍，約有25.4%～36.6%的NPSLE的患者可檢出aPL抗體［22］。這些抗體可以通過促血栓形成作用參與NPSLE發(fā)病，引發(fā)中風(fēng)、舞蹈病、癲癇、認(rèn)知障礙和抑郁等神經(jīng)精神相關(guān)事件的發(fā)生［23］。此外，從NPSLE患者中分離出aPL-IgG注射到小鼠腦室，可誘導(dǎo)小鼠認(rèn)知功能障礙，這一證據(jù)也表明aPL抗體對(duì)大腦具有致病作用［24］。

3.2抗核糖體P蛋白抗體（anti-ribosomal P protein antibodies，ARPA）ARPA可以識(shí)別真核細(xì)胞核糖體60S亞基上磷酸化蛋白P0、P1和P2羧基末端區(qū)域，被認(rèn)為是SLE診斷中高度特異的生物標(biāo)志物之一，存在于10%～47%的SLE患者中［25］，且患者血清或腦脊液中ARPA水平與NPSLE發(fā)病之間存在關(guān)聯(lián)，可能與抑郁、癲癇、昏迷、橫貫性脊髓病和無菌性腦膜炎等癥狀的發(fā)生有關(guān)［26］。此外，ARPA可以與神經(jīng)元表面P抗原表位進(jìn)行交叉反應(yīng)，擾亂與海馬體記憶過程，誘導(dǎo)認(rèn)知功能障礙［27］，而給小鼠腦室內(nèi)注射ARPR可誘導(dǎo)小鼠長期抑郁樣行為［28］。

納入本研究的61例對(duì)象均完成研究，其中男29例，女32例，2組之間眼壓、等效球鏡度、中央角膜厚度、角膜曲率、裸眼視力、矯正視力等指標(biāo)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表1。

3.3抗NMDAR抗體NMDAR主要由兩個(gè)NR1亞基和兩個(gè)NR2亞基組成，是一種四聚體跨膜離子通道型谷氨酸受體。在約25%～33%的SLE患者以及約60%的NPSLE患者的血清和腦脊液中可檢測(cè)到抗NMDAR抗體［29］。盡管抗NMDAR抗體的血清水平與NPSLE活動(dòng)性并不一致，且不少非NPSLE患者血液中亦可檢出抗NMDAR抗體，但在具有彌漫性神經(jīng)癥狀的NPSLE患者腦脊液中抗NMDAR抗體的滴度顯著高于局灶性NPSLE或其他中樞系統(tǒng)疾病患者腦脊液中的滴度［22-23］，或許該自身抗體在彌漫性神經(jīng)癥狀的發(fā)生中發(fā)揮作用。此外，將SLE患者含有抗NMDAR抗體的血清注射到健康BALB/c小鼠體內(nèi)，會(huì)誘導(dǎo)出NPSLE樣表現(xiàn)，而且，通過脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）協(xié)同誘導(dǎo)會(huì)導(dǎo)致抗NMDAR抗體在小鼠海馬體內(nèi)定位，誘導(dǎo)認(rèn)知障礙；而給予腎上腺素協(xié)同刺激后會(huì)導(dǎo)致抗NMDAR抗體定位于小鼠杏仁核，造成情感障礙［23］。

3.4抗微管相關(guān)蛋白2（microtubule-associated protein-2，MAP-2）抗體MAP-2是一種僅存在于神經(jīng)元中的細(xì)胞骨架成分，主要調(diào)節(jié)微管的成核和穩(wěn)定。SLE患者血清和腦脊液中抗MAP-2抗體檢出率約17%，NPSLE患者血清和腦脊液中抗MAP-2抗體陽性率約33.3%［30］。NPSLE患者不一定存在抗MAP-2抗體，但抗MAP-2抗體陽性的SLE患者出現(xiàn)神經(jīng)精神性癥狀的頻率更高，且當(dāng)NPSLE患者腦脊液中存在MAP-2抗體時(shí)，NPSLE患者往往出現(xiàn)急性混亂狀態(tài)［31］。

3.5抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體（anti-endothelial cell antibodies，AECA）AECA是一組異質(zhì)性抗體，在超過60%的NPSLE患者中檢測(cè)到，可以誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞上細(xì)胞黏附分子表達(dá)，使白細(xì)胞對(duì)血管壁的黏附增強(qiáng)，還可以刺激內(nèi)皮細(xì)胞分泌IL-1和IL-8等細(xì)胞因子［23］，導(dǎo)致腦血管病變，誘發(fā)神經(jīng)精神癥狀。但是AECA缺乏標(biāo)準(zhǔn)化檢測(cè)方法以及小部分健康人體內(nèi)天然存在AECA，所以其作為NPSLE診斷和預(yù)后標(biāo)志物的應(yīng)用受到了限制［32］。

3.6抗水通道蛋白4（aquaporin-4，AQP-4）抗體 AQP-4表達(dá)在血管周圍的星形膠質(zhì)細(xì)胞足突上，控制進(jìn)出大腦的水流，是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中主要膜水通道。抗AQP-4抗體可誘導(dǎo)星形膠質(zhì)細(xì)胞毒性作用，被認(rèn)為是視神經(jīng)脊髓炎的發(fā)病基礎(chǔ)，而視神經(jīng)脊髓炎和SLE的診斷在一定程度上是重疊的，一些視神經(jīng)脊髓炎患者最終可能發(fā)展為SLE，少數(shù)SLE患者也可能會(huì)發(fā)展為視神經(jīng)脊髓炎［33］。在約3%的NPSLE患者中可以檢測(cè)到抗AQP-4抗體，但是在一些非NPSLE患者中也可以檢測(cè)出抗AQP-4抗體，且有些SLE患者多年保持抗AQP4抗體陽性，并沒有出現(xiàn)任何神經(jīng)系統(tǒng)癥狀［34］，所以抗AQP-4抗體作為NPSLE診斷標(biāo)志物敏感性高，但特異性低。

3.7抗suprabasin（SBSN）抗體SBSN是一種表皮分化標(biāo)志蛋白，已有證據(jù)表明SBSN與癌癥和自身免疫性疾病等有關(guān)［35］。而將NPSLE患者的腦脊液與非NPSLE患者、多發(fā)性硬化癥患者及壓力腦積水患者的腦脊液進(jìn)行比較，顯示NPSLE 患者的抗SBSN抗體滴度高于其他組，且無神經(jīng)精神性癥狀的SLE患者的腦脊液中抗SBSN抗體均為陰性，表明抗SBSN抗體可以用作評(píng)估可疑NPSLE的新型自身抗體［36］。

3.8抗 Sm 抗體抗Sm抗體屬于抗核抗體的一種，在SLE患者中，約5%～30%的患者血清中可檢測(cè)到抗Sm抗體，而在NPSLE患者中，抗Sm抗體的檢測(cè)率介于18%～48%。與SLE患者相比，NPSLE患者腦脊液和血清中的抗Sm水平更高；與非急性意識(shí)模糊狀態(tài)的NPSLE患者相比，急性意識(shí)模糊狀態(tài)的NPSLE患者腦脊液抗Sm抗體顯著升高，但二者血清抗Sm抗體水平?jīng)]有顯著差異［30，37］。此外，NPSLE患者腦脊液中抗Sm抗體水平的升高往往伴隨著Qalb及血清抗Sm抗體水平的升高，即BBB受損可能在抗Sm抗體介導(dǎo)的SLE神經(jīng)損傷方面發(fā)揮重要作用［38-39］。

3.9抗U1-核糖核蛋白（U1-ribonucleoprotein，U1-RNP）抗體抗U1-RNP抗體可以與U1-RNA相關(guān)的蛋白質(zhì)發(fā)生反應(yīng)，在約25%～47%的SLE患者中可檢測(cè)到［40］，而在NPSLE患者腦脊液中，抗U1-RNP的檢出率及抗U1-RNP抗體的指數(shù)更高［41］，但目前還未有研究顯示其與特定NPSLE神經(jīng)癥狀相關(guān)聯(lián)。

3.10抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體（antiganglioside antibodies，AGA）約在15.5%～29.4%的NPSLE患者中可檢測(cè)到AGA，且患者主要表現(xiàn)出癡呆、偏頭痛以及周圍神經(jīng)病變等癥狀［22］，此外，腦脊液中的IgG-AGA和血清中的IgM-AGA與SLE患者的神經(jīng)精神表現(xiàn)之間存在很強(qiáng)的關(guān)聯(lián)，二者水平的升高往往伴隨著NPSLE的發(fā)生［37］。

3.11抗3-磷酸甘油醛脫氫酶（glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase，GAPDH）抗體在SLE患者及NPSLE患者血清中，抗GAPDH抗體水平均升高［42］，但與無神經(jīng)精神癥狀的SLE患者相比，NPSLE患者血清中抗GAPDH抗體的水平更高，且有研究顯示SLE患者血清抗GAPDH抗體水平與認(rèn)知功能障礙之間存在顯著正相關(guān)［43］。

3.12抗膠質(zhì)細(xì)胞原纖維酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）抗體GFAP是星形膠質(zhì)細(xì)胞胞內(nèi)的一種絲狀蛋白，通過與質(zhì)膜和核膜的相互作用穩(wěn)定細(xì)胞骨架，維持星形膠質(zhì)細(xì)胞的形態(tài)，與人類中樞神經(jīng)系統(tǒng)的嚴(yán)重病變有關(guān)［44］。在NPSLE患者腦脊液中也顯示抗GFAP抗體水平升高［37］，但SLE患者血清中抗GFAP抗體陽性似乎與SLE患者神經(jīng)精神癥狀并無顯著相關(guān)性［45］，即目前關(guān)于抗GFAP抗體與NPSLE發(fā)病的關(guān)系仍存在爭議。

3.13抗丙糖磷酸異構(gòu)酶（triosephosphate isomerase，TPI）抗體TPI是神經(jīng)元細(xì)胞和紅細(xì)胞中重要的糖酵解酶，能夠催化磷酸二羥基丙酮和D型甘油醛-3-磷酸之間的可逆轉(zhuǎn)換，缺乏TPI會(huì)引發(fā)溶血性貧血和神經(jīng)系統(tǒng)性疾?。?1］。有研究者觀察了抗TPI抗體與人NPSLE患者臨床特征之間的關(guān)系，結(jié)果在31名NPSLE患者中有10名患者可檢測(cè)到抗TPI抗體，且抗TPI抗體陽性NPSLE患者與抗TPI抗體陰性患者相比，無菌性腦膜炎的發(fā)生率更高［46］，但與其他NPSLE相關(guān)癥狀之間的關(guān)系還不清楚。

3.14抗神經(jīng)絲抗體（anti-neurofilament antibodies，ANFA）神經(jīng)絲是一種細(xì)胞骨架蛋白，在約41%的NPSLE患者的血清和腦脊液中可檢測(cè)到靶向神經(jīng)絲的ANFA［47］，且ANFA陽性的NPSLE患者主要表現(xiàn)出彌漫性神經(jīng)癥狀［37］。

3.15抗γ-氨基丁酸受體（gamma-aminobutyric acid receptor，GABAR）抗體γ-氨基丁酸是一種抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，其受體在大腦和脊髓中廣泛表達(dá)，可介導(dǎo)焦慮、認(rèn)知、信息辨別和感覺運(yùn)動(dòng)等事件［48］。在約61.5%的NPSLE患者腦脊液中可檢測(cè)到抗GABAR抗體，且抗GABAR抗體滴度與NPSLE的活動(dòng)度呈正相關(guān)［49］。

以上所述是當(dāng)前NPSLE發(fā)病研究中日益受到關(guān)注的自身抗體譜，但這些抗體是否參與NPSLE發(fā)病和活動(dòng)或參與NPSLE發(fā)病和活動(dòng)的具體機(jī)制還需要進(jìn)行更多的探索和驗(yàn)證，目前尚沒有公認(rèn)的自身抗體可以作為NPSLE診斷標(biāo)志物。

4 炎癥因子介導(dǎo)的炎癥在NPSLE發(fā)病中的作用

在SLE的發(fā)生發(fā)展過程中，炎癥因子發(fā)揮重要作用，并與其疾病活動(dòng)度相關(guān)［50-51］，但其在NPSLE發(fā)生發(fā)展中的作用及機(jī)制研究尚處于初級(jí)階段。

IFN-α被認(rèn)為是SLE發(fā)病機(jī)制的主要效應(yīng)物，在NPSLE發(fā)病的早期研究中檢測(cè)到NPSLE患者腦脊液中IFN-α水平也升高，并且有證據(jù)表明NPSLE患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)產(chǎn)生IFN-α可誘導(dǎo)抑郁、意識(shí)模糊和癲癇發(fā)作等癥狀［52］。此外，與非NPSLE相比，NPSLE患者腦脊液中IL-6和IL-8水平也顯著升高，但是敗血性腦膜炎患者和脫髓鞘性神經(jīng)系統(tǒng)性患者腦脊液中二者水平也出現(xiàn)類似升高，即IL-6和IL-8不是NPSLE特異性指標(biāo)［53］。而在MRL/lpr 小鼠模型中，早期神經(jīng)精神表現(xiàn)的發(fā)生也伴隨著多種血清細(xì)胞因子水平的升高，包括IL-10、IFN-γ、CXCL10、CCL2等［54］。

此外，補(bǔ)體激活作用似乎是NPSLE研究中另一個(gè)值得關(guān)注的領(lǐng)域，雖然現(xiàn)有研究關(guān)于NPSLE患者補(bǔ)體活性是否增加的結(jié)果相互矛盾，但針對(duì)重癥抗磷脂綜合征和復(fù)發(fā)性視神經(jīng)脊髓炎患者的補(bǔ)體靶向療法已表現(xiàn)出潛在療效。

5 NPSLE研究中常用的動(dòng)物模型

當(dāng)前，在進(jìn)行NPSLE發(fā)病機(jī)制的探索及其治療效果評(píng)估研究中，由于難以獲得人腦組織標(biāo)本，所以相關(guān)研究通常選用NPSLE小鼠模型作為研究對(duì)象。目前常用的NPSLE小鼠模型主要分為人工誘導(dǎo)型和自發(fā)型，以下將對(duì)目前NPSLE研究中常用幾種小鼠模型的構(gòu)建方法、臨床特點(diǎn)等進(jìn)行概述，為NPSLE 發(fā)病機(jī)制研究以及治療效果評(píng)估選擇合適的模型提供參考，見表2。

表2　NPSLE常用小鼠模型及其特點(diǎn)

5.1MRL/lpr小鼠模型該模型是由LG/J、AKR/J、C3H/Di以及C57BL/6J小鼠經(jīng)復(fù)雜的交配計(jì)劃產(chǎn)生，其基因發(fā)生凋亡相關(guān)突變，即淋巴增殖基因自發(fā)突變后培育成的純合子小鼠。該品系小鼠巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞和B細(xì)胞凋亡缺陷，誘發(fā)全身淋巴結(jié)腫大以及關(guān)節(jié)炎、皮膚病、肺炎和免疫復(fù)合物腎小球腎病等自身免疫疾病［55］，被認(rèn)為是可用的自發(fā)NPSLE小鼠模型。雌鼠發(fā)病時(shí)間遠(yuǎn)早于雄鼠，雌鼠在5～6周大時(shí)就開始出現(xiàn)抑郁、學(xué)習(xí)和記憶受損等神經(jīng)或精神性表現(xiàn)，而雄性小鼠約在12～16周大時(shí)才出現(xiàn)類似癥狀［19］。該小鼠血清中TNF-α、IL-1和IL-6水平升高，海馬區(qū)表達(dá)IFN-γ、IL-1、IL-6和IL-10的編碼基因上調(diào)，大腦中腫瘤壞死因子及其受體的表達(dá)也增加［54］。此外，相比于遺傳性腦異常發(fā)生率較高的NZB/W F1和 BXSB小鼠模型，MRL/lpr小鼠在研究SLE腦病及行為異常方面具有更可控的優(yōu)勢(shì)，且與人工誘導(dǎo)的具有腦病的狼瘡小鼠模型相比，其具有發(fā)病快，病程短的優(yōu)點(diǎn)。

5.2NZB/W F1小鼠模型該模型是NZB小鼠和NZW小鼠雜交子代，NZB小鼠和NZW小鼠都表現(xiàn)出有限的自身免疫性，但是二者的雜交子代NZB/W F1具有嚴(yán)重狼瘡樣表型。其脾腫大，血清中抗核抗體水平升高，IL-6、IFN-γ和TNF-α增加［23］，腦血管、脈絡(luò)叢以及海馬體血管中可見單核細(xì)胞浸潤，胼胝體中的小膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元前體細(xì)胞的數(shù)量增加，出現(xiàn)溶血性貧血以及蛋白尿并患有腎小球腎炎和輕微血管炎，雌性小鼠在5個(gè)月大左右出現(xiàn)明顯的腎臟受累，10月大左右開始出現(xiàn)學(xué)習(xí)及記憶受損等神經(jīng)精神相關(guān)表現(xiàn)［55］，具有與人類NPSLE患者發(fā)病特點(diǎn)高度一致的優(yōu)點(diǎn)，但是疾病出現(xiàn)較晚且進(jìn)展緩慢。

5.3BXSB小鼠模型該模型是C57BL/6雌鼠和SB/Le雄鼠雜交后培育的重組近交系，其Y染色體上的連鎖自身免疫加速位點(diǎn) （Y-linked autoimmune accelerator locus，Yaa）是X染色體上假常染色體區(qū)域附近的片段復(fù)制到Y(jié)染色體上的結(jié)果。BXSB是重癥SLE模型鼠，其淋巴結(jié)及脾腫大，具有溶血性貧血、免疫復(fù)合物腎小球腎炎和高丙球蛋白血癥［56］，且隨著年齡的增長，BXSB雄性小鼠血清抗核抗體水平顯著升高，空間學(xué)習(xí)能力減弱，但就彌漫性神經(jīng)精神癥狀而言，BXSB品系小鼠不如MRL/lpr品系小鼠與人類相似［57］。

5.4降植烷誘導(dǎo)的狼瘡（pristane-induced lupus，PIL）小鼠模型該模型可由多種品系的小鼠經(jīng)腹腔一次性注射0.5 mL姥鮫烷（pristane）制備，其中C57BL/6（H-2b）和BALB/c（H-2d）小鼠的應(yīng)用最常見［58］。姥鮫烷是類異戊二烯烷烴類化合物，可以和細(xì)胞膜結(jié)合，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡以及自身抗原的產(chǎn)生，從而打破機(jī)體免疫耐受，誘導(dǎo)自身免疫性疾病的發(fā)生。PIL模型小鼠抗核抗體和促炎細(xì)胞因子水平升高，具有蛋白尿、漿膜炎、關(guān)節(jié)炎、腎小球腎炎、肺毛細(xì)血管炎和貧血癥狀，表現(xiàn)出學(xué)習(xí)和記憶障礙，且姥鮫烷協(xié)同LPS誘導(dǎo)可使小鼠短期記憶下降更明顯、持續(xù)時(shí)間更久［59-60］。與自發(fā)模型NZB/W F1和MRL/lpr相比，PIL模型小鼠制作技術(shù)簡便、價(jià)格低廉，能更好地模擬出人類的疾病表現(xiàn)，但缺點(diǎn)是病程進(jìn)展緩慢，６～８個(gè)月才表現(xiàn)出狼瘡性腎炎，耗時(shí)長［61］。

5.5自身抗體誘導(dǎo)的小鼠模型一些自身反應(yīng)性抗體也可以用來誘導(dǎo)中樞神經(jīng)炎癥，引發(fā)癲癇、認(rèn)知障礙、精神病等NPSLE相關(guān)癥狀［22，41］。例如，BALB/c小鼠靜脈注射ARPA/抗NMDAR IgG后腹腔注射LPS進(jìn)行協(xié)同誘導(dǎo)，或直接將ARPA/抗NMDAR抗體注射到腦室，可導(dǎo)致小鼠記憶受損及學(xué)習(xí)能力減退［28］。

以上是NPSLE研究中常用的小鼠模型，目前還沒有一個(gè)小鼠模型可以模擬出NPSLE疾病的全部臨床特征，不同的小鼠實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ蜁?huì)模擬人不同NPSLE樣癥狀。

6 結(jié)語

綜上所述，目前NPSLE發(fā)病機(jī)制研究主要聚焦于神經(jīng)免疫屏障障礙以及免疫效應(yīng)細(xì)胞、致病性自身抗體、炎癥因子異常表達(dá)等，但其中許多重要的問題仍未得到解決。BBB受損一直被認(rèn)為是NPSLE發(fā)病機(jī)制的核心，但尚沒有直接證據(jù)證明，且神經(jīng)免疫病理學(xué)研究顯示其他神經(jīng)免疫界面存在異常亦可能參與NPSLE發(fā)病過程，提示處于NPSLE發(fā)病核心的可能并不只有BBB障礙，其它神經(jīng)免疫屏障如BCSFB障礙、腦膜屏障和腦類淋巴通路受損等在NPSLE發(fā)病中的作用也不容忽視。另外，致病性自身抗體作為NPSLE發(fā)病中的主要介質(zhì)，其在NPSLE發(fā)病機(jī)制中的作用和地位、進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的路徑及其損害神經(jīng)系統(tǒng)的具體機(jī)制以及特定自身抗體與NPSLE不同臨床表型之間的相關(guān)性均需要進(jìn)一步闡明；至于免疫效應(yīng)細(xì)胞及其相關(guān)致炎因子在NPSLE發(fā)病中作用及其機(jī)制當(dāng)前仍缺乏突破性結(jié)論。總之，當(dāng)前NPSLE的發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展較快但未知數(shù)仍較多，需要進(jìn)行更深入的探索。

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Research progress of immunological pathogenesis and commonly used animal models of neuropsychiatric systemic lupus erythematosus

YAN Hong-mei1，4，WU Yan-Qin2，ZHENG Xiao-jie3，DONG Guang-fu4△

（1，，510006，；2，510515，；3，，515041，；4，，510080，）

Neuropsychiatric systemic lupus erythematosus （NPSLE） is a major complication of systemic lupus erythematosus （SLE） involving the nervous system. It is one of the main risk factors for the prognosis of SLE patients. Although there is still so much that is unknown about the pathogenesis of NPSLE，progress has been made in recent years. This review summarizes the role and mechanism of immune effector cells，inflammatory mediators and pathogenic autoantibodies，and the commonly used animal models in the research of NPSLE pathogenesis.

Neuropsychiatric systemic lupus erythematosus； Neuroimmune interface； Immune effector cells； Inflammatory mediators； Pathogenic autoantibody； Animal model

R593.24； R363.2

A

10.3969/j.issn.1000-4718.2022.02.018

1000-4718（2022）02-0333-09

2021-06-03

2022-01-21

［基金項(xiàng)目］廣東省中醫(yī)藥局重點(diǎn)項(xiàng)目（No. 20193001）；廣州市科技計(jì)劃項(xiàng)目（No. 202102080087）

Tel： 13543462218； E-mail： Dongguangfu@gdph.org.cn

（責(zé)任編輯：盧萍，羅森）