鹿?jié)?高志棣

(1 山東中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院,山東 濟(jì)南 250000； 2 青島市第六人民醫(yī)院)

近年來(lái)癌癥在全球的發(fā)生率以及死亡率逐年增高，現(xiàn)已成為我國(guó)人口主要死亡因素之一，占全國(guó)人口死亡原因的24.13%，僅次于循環(huán)系統(tǒng)疾病[1-2]。骨是僅次于肺和肝臟的第三遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移好發(fā)部位[3]。骨轉(zhuǎn)移后可發(fā)生很多骨相關(guān)事件，病人急需有效的治療以減少骨相關(guān)事件的發(fā)生，提高生存質(zhì)量，延長(zhǎng)生存期[4]。目前針對(duì)骨轉(zhuǎn)移瘤信號(hào)通路的研究日漸成熟，以此為基礎(chǔ)骨轉(zhuǎn)移瘤的治療手段亦發(fā)展迅速[5]。本文就骨轉(zhuǎn)移瘤的發(fā)病機(jī)制、涉及的信號(hào)通路及治療方法作一綜述。

1 骨轉(zhuǎn)移瘤發(fā)病機(jī)制與信號(hào)通路

惡性腫瘤通常會(huì)特異性地從原發(fā)灶轉(zhuǎn)移到其他臟器，當(dāng)前對(duì)腫瘤骨轉(zhuǎn)移發(fā)生機(jī)制最廣泛的認(rèn)識(shí)是骨轉(zhuǎn)移與轉(zhuǎn)移器官的血液類(lèi)型和腫瘤細(xì)胞的歸巢能力有關(guān)。腫瘤細(xì)胞歸巢到器官的過(guò)程受腫瘤細(xì)胞表面相關(guān)受體、靶器官的黏附分子和化學(xué)誘導(dǎo)因子的影響，原發(fā)性腫瘤中癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞(CAF)可以形成骨轉(zhuǎn)移病灶[6]。骨重塑是在成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞相對(duì)平衡的協(xié)同作用下完成的，而骨轉(zhuǎn)移會(huì)破壞正常人體內(nèi)固有的骨吸收以及骨形成之間的平衡狀態(tài)，使骨呈現(xiàn)溶骨性或成骨性改變，形成骨轉(zhuǎn)移瘤[7-8]。

1.1 骨轉(zhuǎn)移瘤發(fā)病機(jī)制

骨轉(zhuǎn)移瘤是通過(guò)腫瘤細(xì)胞在骨表面的定殖、休眠、再激活和增殖等4個(gè)步驟，使腫瘤細(xì)胞在骨中大量增殖[9]。

1.1.1轉(zhuǎn)移性腫瘤細(xì)胞的定殖 研究發(fā)現(xiàn)，循環(huán)中的腫瘤細(xì)胞表面的黏附蛋白可以與骨微環(huán)境中的分子受體結(jié)合引發(fā)其在骨中的定殖，而骨中骨松質(zhì)部分特殊的生理結(jié)構(gòu)有利于腫瘤細(xì)胞在骨中的定殖[9]。目前發(fā)現(xiàn)的腫瘤細(xì)胞定殖到骨組織的相關(guān)細(xì)胞因子有溶骨性的轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(TGF-β)、白細(xì)胞介素11(IL-11)、結(jié)締組織生長(zhǎng)因子(CTGF)，以及成骨性的CXC趨化因子配體16(CXCL16)，后者可以促使骨髓間充質(zhì)細(xì)胞分化為腫瘤成纖維細(xì)胞，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞在骨髓的定殖[10]。

1.1.2轉(zhuǎn)移性腫瘤細(xì)胞的休眠 轉(zhuǎn)移性腫瘤細(xì)胞在骨微環(huán)境中是否進(jìn)入休眠取決于轉(zhuǎn)移性腫瘤細(xì)胞黏附的骨細(xì)胞種類(lèi)，黏附在相對(duì)靜止的骨細(xì)胞表面時(shí)將進(jìn)入休眠。而在骨微環(huán)境中，75%的骨細(xì)胞處于相對(duì)靜止?fàn)顟B(tài)，所以轉(zhuǎn)移性腫瘤細(xì)胞黏附相對(duì)靜止?fàn)顟B(tài)的骨細(xì)胞進(jìn)入休眠的概率大。研究表明，與癌細(xì)胞休眠有關(guān)的細(xì)胞因子有白細(xì)胞介素6(IL-6)、骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMP)、Wnt蛋白、Dkk1蛋白、分泌型卷曲蛋白1(SFRP1)、飾膠蛋白聚糖、膜聯(lián)蛋白Ⅱ受體、生長(zhǎng)停滯特異性蛋白 6(GAS6)等[11]。這些細(xì)胞因子可以結(jié)合腫瘤凋亡相關(guān)配體，減緩腫瘤細(xì)胞凋亡，且骨髓中的血運(yùn)較為豐富，以上都為腫瘤細(xì)胞在骨中休眠創(chuàng)造了條件[12]。

1.1.3轉(zhuǎn)移性腫瘤細(xì)胞的再激活 研究顯示，前破骨細(xì)胞分泌的α4β1+可以與休眠的腫瘤細(xì)胞表達(dá)的血管細(xì)胞黏附分子1(VCAM1)結(jié)合，使休眠的腫瘤細(xì)胞再激活，轉(zhuǎn)化為增殖狀態(tài)[13]；骨微環(huán)境中一些細(xì)胞因子也能促進(jìn)休眠腫瘤細(xì)胞的再激活，如甲狀旁腺激素相關(guān)肽(PTHrP)的過(guò)度表達(dá)、維生素D缺乏、老年人鈣缺乏等[14]。部分學(xué)者認(rèn)為，激活的腫瘤細(xì)胞具有了癌干細(xì)胞的特征，但這種特異性是從骨轉(zhuǎn)移的哪一階段獲得的還有待進(jìn)一步研究[15]。

1.1.4轉(zhuǎn)移性腫瘤細(xì)胞的增殖 休眠的腫瘤細(xì)胞再激活后會(huì)開(kāi)始增殖，增殖的腫瘤細(xì)胞會(huì)釋放TGF-β、Ⅰ型胰島素生長(zhǎng)因子(IGF-Ⅰ)、Ⅱ型胰島素生長(zhǎng)因子(IGF-Ⅱ)、成纖維生長(zhǎng)因子(FGF)和BMP等促進(jìn)骨吸收，使骨骼出現(xiàn)溶骨性改變，進(jìn)而為腫瘤細(xì)胞的增殖創(chuàng)造良好的環(huán)境[16]。另一方面，在骨骼發(fā)生溶骨性改變時(shí)會(huì)釋放TGF-β、IGF-Ⅰ、BMP等細(xì)胞因子，進(jìn)一步加劇溶骨性病變，令骨微環(huán)境更加適宜腫瘤細(xì)胞的生存，進(jìn)而形成了腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)分化、骨質(zhì)溶解的惡性循環(huán)，發(fā)生一系列骨相關(guān)事件[17]。

1.2 骨轉(zhuǎn)移相關(guān)信號(hào)通路

人體中發(fā)生的骨轉(zhuǎn)移可分為溶骨性、成骨性和混合性骨轉(zhuǎn)移，其中溶骨性轉(zhuǎn)移較為多見(jiàn)，影響不同類(lèi)型骨轉(zhuǎn)移的信號(hào)通路有所不同[18]。當(dāng)前人們熟知的信號(hào)通路有溶骨性的RANK/RANKL/OPG、PTHrP/TGF-β1、c-Fos/NFATcl信號(hào)通路，成骨性的BMP-Smads、Notch、Wnt/β-catenin信號(hào)通路以及混合性的CaN/NFAT信號(hào)通路等[8]。

1.2.1溶骨性破壞相關(guān)信號(hào)通路 溶骨性骨破壞不是轉(zhuǎn)移性腫瘤細(xì)胞造成的，而是本就存在于骨中的破骨細(xì)胞，它受到溶骨性破壞相關(guān)信號(hào)通路調(diào)控增強(qiáng)了活性，打破了破骨細(xì)胞與成骨細(xì)胞之間的骨穩(wěn)態(tài)，進(jìn)而出現(xiàn)溶骨性骨破壞[19]。人體中主要是由未活化的破骨細(xì)胞表達(dá)的核因子κB受體活化因子(RANK)、成骨細(xì)胞和骨基質(zhì)細(xì)胞表達(dá)的核因子κB受體活化因子配體(RANKL)和骨保護(hù)素(OPG)協(xié)同維持骨穩(wěn)態(tài)，骨吸收是由于RANKL與RANK結(jié)合，增強(qiáng)了破骨細(xì)胞的分化表達(dá)；而OPG也會(huì)與RANKL結(jié)合，從而競(jìng)爭(zhēng)性地抑制RANKL與RANK介導(dǎo)的破骨細(xì)胞分化，抑制骨吸收[20]。PTHrP能促進(jìn)腫瘤細(xì)胞在溶骨性病灶中生長(zhǎng)。骨微環(huán)境中的TGF-β1會(huì)調(diào)控腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生PTHrP，PTHrP會(huì)調(diào)控骨細(xì)胞產(chǎn)生RANKL，從而使破骨細(xì)胞表達(dá)加速骨溶解；另一方面，溶骨性病灶會(huì)在骨微環(huán)境中釋放TGF-β1，能反過(guò)來(lái)調(diào)控腫瘤細(xì)胞增殖產(chǎn)生PTHrP，形成腫瘤增長(zhǎng)和骨質(zhì)破壞的惡性循環(huán)[21]。破骨細(xì)胞的溶骨和骨吸收作用還需要c-Fos/NFATc1的協(xié)助，c-Fos能夠結(jié)合特定的DNA片段來(lái)啟動(dòng)破骨細(xì)胞的增殖和分化，NFATc1則可結(jié)合miRNA-125的部分片段，促進(jìn)破骨細(xì)胞的成熟，二者可以起到協(xié)同作用[22]。

1.2.2成骨性破壞相關(guān)信號(hào)通路 成骨性骨轉(zhuǎn)移是轉(zhuǎn)移灶在轉(zhuǎn)移性腫瘤細(xì)胞通過(guò)各種信號(hào)通路的調(diào)控下，形成新骨的過(guò)程，在這個(gè)過(guò)程中，成骨細(xì)胞扮演了很重要的角色。成骨性骨破壞在轉(zhuǎn)移瘤中較為少見(jiàn)，多見(jiàn)于前列腺腫瘤及少數(shù)其他癌癥。在正常的骨組織中，BMP2配體與其受體結(jié)合后，可磷酸化其下游的Smads，而磷酸化的Smads可進(jìn)入成骨細(xì)胞的細(xì)胞核促進(jìn)特定基因的表達(dá)，促進(jìn)堿性磷酸酶、骨涎蛋白及骨橋蛋白的分泌，從而達(dá)成正常的骨分化。而轉(zhuǎn)移性腫瘤細(xì)胞可以分泌TGF-β、BMP、IGF等生長(zhǎng)因子，對(duì)BMP-Smads信號(hào)通路起促進(jìn)作用，這會(huì)導(dǎo)致成骨細(xì)胞主導(dǎo)的骨分化高于正常水平，從而形成成骨性骨轉(zhuǎn)移灶。Notch信號(hào)通路也在成骨性骨轉(zhuǎn)移中扮演重要角色。Notch信號(hào)通路在正常人體胚胎時(shí)期高表達(dá)，能夠促進(jìn)成骨細(xì)胞生長(zhǎng)分化，有助于胚胎時(shí)期骨骼的正常生長(zhǎng)，而在正常的成人骨組織中，Notch信號(hào)通路的表達(dá)顯著下降。研究表明，在骨轉(zhuǎn)移瘤病人體內(nèi)，Notch能夠通過(guò)調(diào)節(jié)骨微環(huán)境中的TGF-β水平使腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移到骨組織并大量增殖，呈現(xiàn)成骨性破壞[20]。正常人體中，骨修復(fù)和骨重建是由成骨細(xì)胞介導(dǎo)完成的，與Wnt/β-catenin信號(hào)通路密切相關(guān)，它能與破骨細(xì)胞的骨溶解和骨吸收作用相互制約，共同維持正常人體的骨穩(wěn)態(tài)。位于原發(fā)癌病灶中的Wnt信號(hào)被激活后，能夠調(diào)控細(xì)胞質(zhì)內(nèi)異常積聚的β-catenin進(jìn)入細(xì)胞核，使其下游特定的靶基因轉(zhuǎn)錄被激活，從而誘導(dǎo)原發(fā)癌細(xì)胞大量增殖，并使癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移傾向增強(qiáng)，更容易轉(zhuǎn)移到骨組織；骨轉(zhuǎn)移灶內(nèi)的Wnt/β-catenin通路能夠調(diào)控成骨細(xì)胞的分化成熟，并抑制破骨細(xì)胞的生長(zhǎng)，從而呈現(xiàn)成骨性骨破壞的骨轉(zhuǎn)移灶[23]。

1.2.3混合性破壞相關(guān)信號(hào)通路 混合性骨破壞為溶骨性和成骨性骨破壞并存的骨轉(zhuǎn)移，這種骨破壞的成因、機(jī)制及其調(diào)控的信號(hào)通路較為復(fù)雜，是多信號(hào)通路調(diào)控、多基因表達(dá)共同作用的結(jié)果。CaN/NFAT是一種功能特殊的信號(hào)通路，它不僅能夠調(diào)控調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞分化表達(dá)，促進(jìn)骨溶解和骨吸收，還能夠調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞分化表達(dá)，促進(jìn)骨形成。由此可見(jiàn)，CaN/NFAT在正常人體骨組織中起雙向調(diào)節(jié)作用，在骨轉(zhuǎn)移灶中CaN/NFAT則可調(diào)節(jié)病灶呈現(xiàn)混合性骨破壞，CaN/NFAT的溶骨作用主要是由骨微環(huán)境中受Ca2+濃度影響的鈣調(diào)節(jié)蛋白啟動(dòng)；另一方面，Wnt/β-catenin信號(hào)通路能促進(jìn)成骨細(xì)胞的分化表達(dá)，CaN/NFAT的成骨作用即是通過(guò)介導(dǎo)這一過(guò)程而實(shí)現(xiàn)的[24]。

1.3 中藥干預(yù)骨轉(zhuǎn)移可能影響的信號(hào)通路

近年來(lái)，越來(lái)越多的學(xué)者通過(guò)實(shí)驗(yàn)研究了中醫(yī)藥治療骨轉(zhuǎn)移瘤可能的作用機(jī)制，并探討了中醫(yī)藥可能干預(yù)的信號(hào)通路。一些中醫(yī)經(jīng)典組方所影響的信號(hào)通路如下。

陽(yáng)和湯是中醫(yī)治療陰疽證的經(jīng)典方劑。有研究結(jié)果顯示，陽(yáng)和湯能夠在很大程度上抑制乳癌骨轉(zhuǎn)移裸鼠模型的骨轉(zhuǎn)移(以唑來(lái)膦酸為對(duì)照)，起到很好的骨保護(hù)作用，其機(jī)制可能是促進(jìn)成骨細(xì)胞表達(dá)OPG與RANKL結(jié)合[25]?？梢?jiàn)陽(yáng)和湯是通過(guò)影響RANK/RANKL/OPG信號(hào)通路抑制骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生。

補(bǔ)腎活血湯有補(bǔ)益肝腎、活血散瘀之功效。有研究應(yīng)用補(bǔ)腎活血湯對(duì)骨轉(zhuǎn)移裸鼠模型進(jìn)行治療(以唑來(lái)膦酸為對(duì)照)，發(fā)現(xiàn)補(bǔ)腎活血湯能夠增強(qiáng)裸鼠體質(zhì)，增加裸鼠的遠(yuǎn)期生存率，而且服用補(bǔ)腎活血湯的裸鼠體內(nèi)檢測(cè)到的Jagged和TGF-β水平均顯著降低，由此推斷補(bǔ)腎活血湯是通過(guò)干預(yù)Notch和TGF-β信號(hào)通路達(dá)到治療骨轉(zhuǎn)移的目的[26]。宋程[27]通過(guò)建立SD大鼠骨癌痛模型研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)腎活血湯能顯著抑制癌痛并減緩骨轉(zhuǎn)移瘤的增長(zhǎng)，這可能是由于補(bǔ)腎活血湯可抑制p-p38 MAPK的表達(dá)，通過(guò)調(diào)節(jié)p38 MAPK通路阻斷中樞痛覺(jué)敏化。由此可見(jiàn)，補(bǔ)腎活血湯還有可能與p-p38 MAPK信號(hào)通路相關(guān)聯(lián)。

溫腎壯骨方與益腎骨康方都是現(xiàn)代醫(yī)家總結(jié)出的補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋骨的方劑。WU等[28]通過(guò)體外培養(yǎng)成骨細(xì)胞與破骨細(xì)胞研究發(fā)現(xiàn)，在乳癌異種移植模型中，溫腎壯骨方可降低溶骨性病變中Jagged1的表達(dá)，并由此推測(cè)溫腎壯骨方干預(yù)的是Notch信號(hào)通路。張平[29]通過(guò)建立肺腺癌骨轉(zhuǎn)移裸鼠模型研究表明，益腎骨康方能夠明顯減輕骨轉(zhuǎn)移瘤對(duì)骨質(zhì)的溶骨性破壞，抑制肺腺癌細(xì)胞的骨轉(zhuǎn)移，其可能的機(jī)制是益腎骨康方通過(guò)干預(yù)RANK/RANKL/OPG信號(hào)通路系統(tǒng)，增加OPG蛋白的表達(dá)，抑制RANKL和IL-6的表達(dá)，從而減弱破骨細(xì)胞的活性。

左歸丸是治療腎陰虛經(jīng)典方劑。吳佳瑩等[30]的研究結(jié)果顯示，服用左歸丸的大鼠體內(nèi)的OPG表達(dá)水平明顯上升， RANKL表達(dá)水平顯著下降，由此推斷左歸丸治療腎虛型骨轉(zhuǎn)移瘤的機(jī)制是通過(guò)影響RANK/RANKL/OPG信號(hào)通路，降低破骨細(xì)胞活性，抑制骨吸收。付劍江等[31]的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，在裸鼠乳癌實(shí)驗(yàn)性骨轉(zhuǎn)移模型中，左歸丸可明顯抑制RANK的表達(dá)，由此推斷左歸丸可能是通過(guò)干預(yù)RANKL/RANK/OPG信號(hào)通路，使小鼠體內(nèi)破骨細(xì)胞與成骨細(xì)胞的表達(dá)形成正常平衡狀態(tài)，從而抑制腫瘤骨轉(zhuǎn)移。

2 骨轉(zhuǎn)移瘤治療進(jìn)展

骨轉(zhuǎn)移瘤病人宜根據(jù)針對(duì)骨轉(zhuǎn)移的多學(xué)科綜合治療(MDT)模式，采用合理的個(gè)體化綜合治療方案進(jìn)行治療[32]。目前，海內(nèi)外治療骨轉(zhuǎn)移瘤常用化學(xué)療法、放射治療、手術(shù)治療、介入治療、靶向治療及中醫(yī)治療等手段[33]。

2.1 化學(xué)療法

因原發(fā)腫瘤的不同，骨轉(zhuǎn)移瘤可擁有不同特征，臨床上需要根據(jù)原發(fā)腫瘤的特點(diǎn)有針對(duì)性地選擇不同的化療方案，以達(dá)到抑制原發(fā)病灶及其骨轉(zhuǎn)移病灶的目的。選擇化療方案需根據(jù)病人疾病范圍、腫瘤的分子特征、既往史，要充分考慮病人的意愿，權(quán)衡病人的耐受程度，盡最大可能延長(zhǎng)病人的生存期，減輕病人痛苦[34]。目前針對(duì)骨轉(zhuǎn)移瘤的化療方案分為單藥化療方案與聯(lián)合化療方案。單藥化療方案多用于病情發(fā)展慢、腫瘤負(fù)荷小、年齡大、無(wú)明顯癥狀、耐受性差的病人；聯(lián)合化療方案副作用相對(duì)較大，但相應(yīng)的療效較強(qiáng)，適用于病情發(fā)展迅速、腫瘤負(fù)荷大、臨床癥狀明顯急需改善的病人。為病人制定化療方案時(shí)應(yīng)考量病人既往使用的化療藥物種類(lèi)、化療周期結(jié)束時(shí)間、病人的身體狀況和經(jīng)濟(jì)水平等多方面因素[35]。

2.2 放射治療

放射治療作為一種有效的局部治療手段，對(duì)減輕骨轉(zhuǎn)移的疼痛有很好的效果，緩解率可達(dá)到 80%～90%[36]。放射治療主要包括兩種治療方式，分別為外照射治療和放射性核素治療[1]。外照射治療不僅能很大程度緩解病人骨病灶造成的疼痛，還能明顯降低各類(lèi)骨相關(guān)事件的發(fā)生率，從而極大程度地改善骨轉(zhuǎn)移瘤病人的生活質(zhì)量。臨床應(yīng)用中，外照射治療的照射范圍多定位于病灶部位，但有時(shí)對(duì)存在多發(fā)骨轉(zhuǎn)移病灶、生存期短、腫瘤負(fù)荷大的病人，照射范圍也可取半身。雙磷酸鹽配合外照射治療在臨床上對(duì)于骨轉(zhuǎn)移瘤具有良好的效果[37]。放射性核素治療作為臨床常用的內(nèi)放療，具有對(duì)惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移止痛迅速、不良反應(yīng)輕的優(yōu)點(diǎn)。其作用機(jī)制是將不斷放射β射線(xiàn)并且半衰期適宜的放射性核素引入骨轉(zhuǎn)移病灶內(nèi)，利用其放射的β射線(xiàn)殺死惡性腫瘤細(xì)胞，從而達(dá)到治療骨轉(zhuǎn)移瘤、減少各種骨相關(guān)事件的目的。目前臨床治療骨轉(zhuǎn)移瘤常用的放射性核素包括131I、153Sm、89Sr、223Ra等[38]。

2.3 手術(shù)治療

手術(shù)是治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移最直接的方法，能夠快速緩解骨轉(zhuǎn)移瘤引起的一系列骨相關(guān)事件，但是具有一定的風(fēng)險(xiǎn)性，臨床應(yīng)用時(shí)需要綜合病人的身體情況以及耐受能力酌情治療[33]。

對(duì)于位于脊柱的骨轉(zhuǎn)移瘤，目前的主要術(shù)式有脊柱減壓術(shù)、椎體切除術(shù)等[39]。脊柱減壓術(shù)是通過(guò)手術(shù)來(lái)改變脊柱椎體穩(wěn)定性的術(shù)式，在臨床上并不常用。而椎體切除術(shù)是針對(duì)特定的轉(zhuǎn)移病變椎體進(jìn)行刮除、切除或進(jìn)行全椎體切除的術(shù)式，之后采用人工椎體來(lái)替換手術(shù)中切除的椎體。該術(shù)式術(shù)后脊柱的力學(xué)穩(wěn)定性好，止痛效果明顯，但具有創(chuàng)傷大、費(fèi)用高、病人恢復(fù)期較痛苦的缺點(diǎn)。對(duì)于位于四肢長(zhǎng)骨的骨轉(zhuǎn)移瘤，目前的主要術(shù)式有病灶刮除移植術(shù)、病灶刮除骨水泥填充術(shù)、瘤段切除聯(lián)合腫瘤假體重建術(shù)等，臨床應(yīng)用時(shí)大多根據(jù)病人的病情采用不同的手術(shù)方案[40]。

2.4 靶向治療

隨著人們對(duì)破骨細(xì)胞、骨微環(huán)境、成骨細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞之間作用機(jī)制的認(rèn)識(shí)不斷加深，針對(duì)腫瘤細(xì)胞與破骨細(xì)胞、骨微環(huán)境、成骨細(xì)胞之間信號(hào)通路的骨轉(zhuǎn)移瘤靶向治療也逐漸進(jìn)步，靶向藥物越來(lái)越豐富。靶向治療具有針對(duì)性強(qiáng)、副作用小等優(yōu)點(diǎn)，故越來(lái)越受到重視[41]。

靶向治療分為靶向破骨細(xì)胞、靶向成骨細(xì)胞與靶向骨微環(huán)境3種類(lèi)型。針對(duì)破骨細(xì)胞的靶向藥物主要有雙磷酸鹽、地諾單抗、達(dá)沙替尼、奧當(dāng)卡替、依維莫司等。MATUOKA等[42]的研究顯示，地諾單抗與雙磷酸鹽在臨床上治療骨轉(zhuǎn)移瘤具有顯著效果。針對(duì)成骨細(xì)胞的靶向藥物主要是阿曲生坦，它以?xún)?nèi)皮素(ET)為靶點(diǎn)，研究表明ET能夠調(diào)節(jié)局部微環(huán)境與轉(zhuǎn)移癌細(xì)胞之間的相互作用，從而參與前列腺癌成骨性骨轉(zhuǎn)移[43]。針對(duì)骨微環(huán)境的靶向藥物主要針對(duì)TGF-β，TGF-β可在骨質(zhì)破壞時(shí)釋放入骨微環(huán)境，從而刺激腫瘤生長(zhǎng)和腫瘤源性細(xì)胞因子的釋放，形成惡性循環(huán)，導(dǎo)致溶骨性骨破壞[44]。

2.5 中醫(yī)治療

在中醫(yī)學(xué)中，未曾出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移瘤的概念，但結(jié)合其發(fā)生劇烈疼痛的臨床表現(xiàn)，可以把骨轉(zhuǎn)移歸類(lèi)為祖國(guó)醫(yī)學(xué)中的“骨痹”“骨疽”“骨蝕”[45]。在祖國(guó)醫(yī)學(xué)理論中，腫瘤病理因素多為瘀、毒、痰、虛，腎虛為本，腎為先天之本，腎虛則傷精，精能化生氣血津液等人體精微，還可化生髓。骨髓蟄藏于骨中，正常人體充盈的骨髓所供給的營(yíng)養(yǎng)精微與骨骼的生長(zhǎng)息息相關(guān)。腎能藏精，精能生髓，所以腎精充則骨髓盈，腎精虧則骨髓衰，腎精能通過(guò)影響骨髓的充盈間接影響骨骼的生長(zhǎng)?！澳I-髓-骨”體系對(duì)維持骨的正常狀態(tài)及生理功能起到重要作用。祖國(guó)醫(yī)學(xué)理論認(rèn)為，諸骨病萎，皆屬于髓[46]。骨轉(zhuǎn)移瘤的發(fā)生與“腎-髓-骨”體系平衡失常有關(guān)。有學(xué)者通過(guò)研究人體股骨頭發(fā)現(xiàn)，成年人的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的增殖活性和成骨活性均較年輕時(shí)下降，而骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞能夠分化為成骨細(xì)胞，與中醫(yī)中骨髓的功能類(lèi)似，因此推測(cè)髓即是干細(xì)胞和其生存的骨微環(huán)境，故從根源上益腎、填精治療骨轉(zhuǎn)移腫瘤具有良好的效果[47]。目前中醫(yī)治療骨轉(zhuǎn)移瘤的主要手段有中藥和針灸療法。

2.5.1中藥內(nèi)服 隨著國(guó)內(nèi)外腫瘤臨床上中藥的運(yùn)用越來(lái)越多，海內(nèi)外學(xué)者對(duì)中藥治療骨轉(zhuǎn)移瘤的認(rèn)識(shí)也日漸深刻，白花蛇舌草、半枝蓮等抗腫瘤中藥引起了國(guó)內(nèi)外學(xué)者的重視[48]。臨床上不僅使用中藥組方，紫杉醇、雷公藤甲素、藤黃酸等中藥提取成分也在腫瘤臨床治療中取得了良好的效果[49]。有臨床研究證實(shí)，補(bǔ)腎益髓、活血化瘀的中藥方劑聯(lián)合雙磷酸鹽對(duì)骨轉(zhuǎn)移瘤具有顯著療效[50]。楊柳[51]研究發(fā)現(xiàn)，治療骨轉(zhuǎn)移癌痛時(shí)，西醫(yī)止痛藥鹽酸羥考酮緩釋片與中醫(yī)方劑益腎骨康方聯(lián)合使用，比單獨(dú)應(yīng)用鹽酸羥考酮緩釋片具有更好的止痛效果，并且安全性大幅提高。董昌盛等[52]研究表明，身痛逐瘀湯能夠顯著改善大鼠骨癌痛，且毒副作用小，臨床用藥安全。

2.5.2中藥外用 原發(fā)于消化系統(tǒng)的骨轉(zhuǎn)移瘤病人脾胃虛弱，對(duì)于內(nèi)服中藥的吸收不佳，治療效果有限，中藥外敷則發(fā)揮了很大作用。外敷中藥多以活血化瘀、疏風(fēng)散寒、行氣止痛為主，可直達(dá)病所，無(wú)需口服口感很差的湯藥，相比來(lái)說(shuō)病人易于接受。盛雅娟等[53]統(tǒng)計(jì)了48例中藥塌漬治療癌性疼痛病例，結(jié)果表明傳統(tǒng)止痛方法聯(lián)合中藥塌漬對(duì)癌痛可取得更好的治療效果。李菁等[54]統(tǒng)計(jì)了60例骨轉(zhuǎn)移瘤病人，發(fā)現(xiàn)采用通絡(luò)止痛的外敷中藥聯(lián)合唑來(lái)膦酸比單獨(dú)應(yīng)用后者止痛效果更明顯，并且還能夠減少唑來(lái)膦酸的用量，降低病人下頜骨壞死的風(fēng)險(xiǎn)。

2.5.3針灸治療 針灸具有疏經(jīng)通絡(luò)、調(diào)和陰陽(yáng)的作用，而骨轉(zhuǎn)移癌痛的病機(jī)為不通則痛，故針灸治療與骨轉(zhuǎn)移的契合度高，目前臨床上針灸治療骨轉(zhuǎn)移癌痛已取得了不俗的成效[50]。緱嬌等[55]觀(guān)察了100 例癌癥骨轉(zhuǎn)移放化療病人的治療情況，結(jié)果顯示針灸組疼痛緩解明顯優(yōu)于對(duì)照組。魏心昶等[56]通過(guò)針刺五臟腧穴、三陰交等穴位治療骨轉(zhuǎn)移癌痛，亦在緩解疼痛和改善中醫(yī)癥狀方面取得了良好的效果。針灸治療可明顯改善骨轉(zhuǎn)移癌痛，且較常規(guī)中藥治療效果更好。

3 小結(jié)

本文主要綜述了骨轉(zhuǎn)移瘤的發(fā)病機(jī)制、涉及的信號(hào)通路及治療方法，以期為其臨床治療提供指導(dǎo)。該病的西醫(yī)研究較為完善，但中醫(yī)治療缺少大樣本的臨床試驗(yàn)作為支撐，仍需進(jìn)一步研究探討。中醫(yī)藥對(duì)骨轉(zhuǎn)移瘤具有特殊優(yōu)勢(shì)，可以與西醫(yī)治療相輔相成，取長(zhǎng)補(bǔ)短，具有較好的發(fā)展前景。