程鳴鳴 柴芳 柴東奇 鄭翔

(錦州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院甲狀腺外科，遼寧 錦州 121000)

甲狀腺微小乳頭狀癌(PTMC)近年來發(fā)病率呈明顯上升趨勢，新增甲狀腺癌(PTC)中PTMC的比例接近1/2〔1〕。PTMC生長緩慢，較少發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移，以局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為主。有研究報道，PTMC發(fā)生中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(CLNM)的概率為24.1%～64.1%〔2，3〕。He等〔4〕研究顯示淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者較無轉(zhuǎn)移患者10年復(fù)發(fā)率明顯增高，且PTMC患者容易發(fā)生中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，繼而影響預(yù)后。Londero等〔5〕多因素回歸分析結(jié)果顯示淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為PTC患者死亡及復(fù)發(fā)的預(yù)測因子。是否對cN0期PTMC患者進行預(yù)防性頸中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃(pCLND)，目前存在很大爭議，主要原因為首次手術(shù)后，甲狀腺原有解剖結(jié)構(gòu)破壞、組織粘連及瘢痕形成，增加了二次手術(shù)難度，同時pCLND是否增加術(shù)后并發(fā)癥的風(fēng)險,以及是否有效降低長期復(fù)發(fā)率。Liu等〔6〕研究結(jié)果顯示cN0期PTMC患者行pCLND發(fā)生手術(shù)并發(fā)癥風(fēng)險與頸部復(fù)發(fā)風(fēng)險較低，永久性低鈣血癥、永久性喉返神經(jīng)損傷和頸部復(fù)發(fā)概率分別為1.1%、0.5%和2.8%。Liang等〔7〕研究顯示分化型甲狀腺癌(DTC)，pCLND較單純甲狀腺切除發(fā)生短暫喉返神經(jīng)損傷、短暫低鈣血癥和永久低鈣血癥風(fēng)險增加，而術(shù)后頸部復(fù)發(fā)風(fēng)險降低。Wada等〔2〕通過對PTMC術(shù)后長期隨訪研究發(fā)現(xiàn)，行預(yù)防性淋巴結(jié)清掃與單純腺葉切除之間5年復(fù)發(fā)率的差別無統(tǒng)計學(xué)意義。Ito等〔8〕研究顯示PTMC侵襲性低，對于多發(fā)癌灶、高風(fēng)險淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者可選擇隨訪觀察。本研究認為對于cN0期的PTMC患者，需要術(shù)前根據(jù)患者臨床病理特征充分評估淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，決定進一步外科治療方式。本研究擬分析各因素對PTMC發(fā)生CLNM的預(yù)測能力，為PTMC外科治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1資料 回顧性分析2017年6月至2019年4月錦州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院甲狀腺外科收治的254例PTMC的臨床資料，所有患者經(jīng)術(shù)后病理證實，并由同一醫(yī)師完成手術(shù)治療。病例的納入標準：①初次行PTC手術(shù)；②術(shù)后病理證實為PTMC；③術(shù)式為患側(cè)腺葉切除/甲狀腺全切除加頸中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃(頸中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃范圍上至舌骨下緣，下至胸腺，外側(cè)至頸動脈鞘內(nèi)側(cè)緣)；④超聲及病理資料完整。以是否發(fā)生CLNM分為轉(zhuǎn)移組和未轉(zhuǎn)移組。本研究方案經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2分析指標 患者年齡、性別、體重指數(shù)(BMI)、癌灶最大徑、是否多發(fā)癌灶、是否有被膜侵犯、癌灶位置及術(shù)前促甲狀腺激素(TSH)水平。

1.3統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS22.0統(tǒng)計軟件進行t檢驗、χ2檢驗。多因素分析采用Logistic回歸分析。利用受試者工作特征(ROC)曲線確定其診斷截點。采用R語言(3.5.1)進行列線圖的制作與檢驗，列線圖的驗證采用內(nèi)部驗證法(Bootstrap自抽樣法)，主要拓展包有rms、Hmsic和SparseM。

2 結(jié) 果

2.1單因素分析 254例PTMC發(fā)生CLNM的概率為25.6%(65/254)。依據(jù)是否發(fā)生CLNM分為轉(zhuǎn)移組和未轉(zhuǎn)移組。年齡、性別、癌灶最大徑、癌灶是否多發(fā)與PTMC發(fā)生CLNM有相關(guān)性，組間比較差別有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。BMI、是否有被膜侵犯、癌灶位置、術(shù)前TSH水平與PTMC發(fā)生CLNM不相關(guān)，組間比較差別無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 單因素分析各危險因素與PTMC發(fā)生CLNM的關(guān)系〔n(%)〕

2.2多因素Logistic回歸分析 考慮到單因素分析中BMI、是否有被膜侵犯分析結(jié)果P值較小，也將其納入多因素Logistic回歸分析模型中，結(jié)果顯示年齡、癌灶最大徑、多發(fā)癌灶為PTMC患者發(fā)生CLNM的獨立危險因素(P<0.05)。見表2。

表2 多因素Logistic回歸分析PTMC發(fā)生CLNM的風(fēng)險

2.3列線圖的制作與檢驗 以多因素Logistic回歸分析模型為基礎(chǔ)制作列線圖，以可視化的圖形依據(jù)PTMC患者是否被膜侵犯、是否多發(fā)癌灶、性別、年齡、癌灶最大徑和BMI計算出PTMC患者發(fā)生CLNM的概率。其中年齡、癌灶最大徑對發(fā)生CLNM影響最大，是否多發(fā)癌灶次之，性別與BMI影響較小，被膜侵犯影響最小(圖1)。舉例：一位48歲(50分)男性(28分)PTMC患者，BMI 24 kg/m2(17.5分)，多發(fā)癌灶(42分)，癌灶最大徑為7 mm(53分)，且有癌灶侵犯被膜(12分)，發(fā)生CLNM的概率為61%(圖2)。列線圖ROC曲線下面積為0.795，95%CI為0.734～0.856，P<0.001(圖3)，說明預(yù)測模型的區(qū)分能力較好。列線圖校準度曲線顯示平均絕對錯誤為0.033，說明模型預(yù)測概率與實際概率一致性較好。

圖1 以多因素Logistic回歸分析模型為基礎(chǔ)制作列線圖

2.4繪制癌灶最大徑、年齡的ROC曲線 ROC曲線確定癌灶最大徑的診斷截點為>7.5 mm，ROC曲線下面積為0.663，95%CI0.586～0.739，靈敏度為0.569，特異度為0.672(圖4)。ROC曲線確定年齡的診斷截點為<48.5歲，ROC曲線下面積為0.627，95%CI0.551～0.704，靈敏度為0.460，特異度為0.785(圖5)。

圖2 舉例利用列線圖

圖3 列線圖ROC曲線

圖4 癌灶最大徑的ROC曲線

圖5 年齡的ROC曲線

3 討 論

隨著高分辨率超聲及超聲引導(dǎo)下細針穿刺技術(shù)的廣泛開展，PTMC的檢出率逐年上升。目前PTMC患者手術(shù)治療是否同時進行預(yù)防性頸中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃，尚無一致意見。本研究結(jié)果顯示年齡、癌灶最大徑、多發(fā)癌灶為PTMC患者發(fā)生CLNM的獨立危險因素。在PTMC患者發(fā)生CLNM相關(guān)危險因素的研究中，癌灶最大徑為獨立危險因素為多數(shù)學(xué)者所接受，但是具體癌灶大小各研究報道并不一致，分別以5、6、7、8、9 mm〔9～13〕作為診斷指標進行分析。本研究分析結(jié)果顯示癌灶最大徑為CLNM的獨立危險因素，與其他研究一致，并通過ROC曲線確定其診斷截點為7.5 mm，認為癌灶最大徑大于7.5 mm發(fā)生CLNM的風(fēng)險明顯增加。

在研究年齡對CLNM的影響時，45及55歲為多數(shù)研究所采用的的診斷指標。有研究結(jié)果顯示，年齡小于45歲〔14～17〕、55歲〔18〕是PTMC患者發(fā)生CLNM的獨立危險因素；年輕PTC患者發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險更高〔9〕。本研究分析結(jié)果同樣顯示年齡為CLNM的獨立危險因素，并通過ROC曲線確定其診斷截點為48.5歲，認為年齡小于48.5歲的PTMC患者發(fā)生CLNM風(fēng)險增高。

在癌灶是否多發(fā)對CLNM影響的研究中，多數(shù)研究認為其為發(fā)生CLNM的獨立危險因素〔12～15，18～20〕，Zheng等〔21〕認為多發(fā)癌灶是發(fā)生CLNM的獨立預(yù)測因子，且癌灶數(shù)目≥3時對CLNM的預(yù)測具有重要意義。與本研究分析結(jié)果一致。

多數(shù)研究結(jié)果認為性別中男性是PTMC發(fā)生CLNM的獨立危險因素〔10，14，15，20〕；部分研究認為女性是PTC發(fā)生CLNM的獨立危險因素，且各危險因素對不同性別PTC發(fā)生CLNM的預(yù)測能力不同〔17〕。本研究性別在單因素分析中組間差別有統(tǒng)計學(xué)意義，但多因素Logistic回歸分析中，尚不能認為性別為PTMC發(fā)生CLNM的獨立危險因素?？赡苁怯捎诟餮芯繖C構(gòu)抽樣誤差所致，因此性別這一危險因素的判斷有待進一步研究。

本研究單因素分析顯示被膜侵犯組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，與Yuan等〔19〕研究結(jié)果相同；但與部分研究的結(jié)果不一致〔10，12，20～22〕，且Huang等〔23，24〕認為PTMC癌灶侵犯被膜是大體積中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立危險因素。造成結(jié)果不一致的原因考慮不除外被膜侵犯與否可能存在術(shù)者主觀判斷差異。此外美國甲狀腺協(xié)會(ATA)指南建議術(shù)前發(fā)現(xiàn)甲狀腺被膜侵犯PTC應(yīng)行預(yù)防性頸中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃。因此被膜侵犯這一因素有待繼續(xù)研究。

甲狀腺作為人體重要內(nèi)分泌器官，本研究欲分析PTMC發(fā)生CLNM是否與肥胖體質(zhì)有關(guān)，而引入BMI這一分析指標，結(jié)果顯示BMI與CLNM無關(guān)。

PTMC癌灶位置在本研究的單因素分析顯示，與PTMC發(fā)生CLNM不相關(guān)(P=0.415)，未納入多因素Logistic回歸分析。而Xiang等〔22〕研究顯示當癌灶位于甲狀腺中部1/3時，其中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的概率最高，且多因素分析結(jié)果顯示癌灶位于中1/3與中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)。Zhang等〔3〕研究顯示，位于甲狀腺上1/3癌灶，更傾向于出現(xiàn)頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移而不易出現(xiàn)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。本研究未涉及頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。而考慮到癌灶位置的判定可能受主觀因素影響，且多發(fā)癌灶患者以最大癌灶所在位置確定為最終癌灶位置，均可能對研究結(jié)果產(chǎn)生影響。

本研究中存在部分缺陷，作為單中心回顧性研究，使數(shù)據(jù)分析結(jié)果存在一定的局限性。本研究分析指標限于臨床病理特征，隨著超聲引導(dǎo)下細針穿刺技術(shù)推廣應(yīng)用，PTMC的術(shù)前評估指標有望提高至分子水平，為PTMC精準治療提供進一步依據(jù)。