馮瀟瀟，齊倩倩，劉衛(wèi)剛，董艷紅，呂佩源

患者，女，49歲。主因雙足麻木1個(gè)月、雙手麻木15 d、四肢麻木2 d于2019年10月24日入院。患者自覺低頭時(shí)出現(xiàn)一過性過電感，雙手持續(xù)性麻木，執(zhí)行精細(xì)動(dòng)作能力下降。四肢麻木呈持續(xù)性，雙下肢無力感，可自行行走及站立。既往亞臨床甲狀腺功能減退癥4年，目前口服左甲狀腺素鈉片25 μg每早1次，后未定期復(fù)查甲狀腺功能。神經(jīng)系統(tǒng)查體：雙下肢音叉振動(dòng)覺減退，雙側(cè)跟腱、膝腱反射稍減弱，余查體未見明顯異常。實(shí)驗(yàn)室檢查：WBC 2.79×1012/L，Hcy 149.10 μmol/L，VitB12<50 ng/L，TSH 9.9 IU/ml，抗甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)313.8 IU/ml。水通道蛋白及副腫瘤綜合征相關(guān)抗體未見異常,內(nèi)因子抗體陽性。胃鏡檢查示慢性非萎縮性胃炎征象。神經(jīng)電圖及肌電圖示：(1)右正中神經(jīng)腕掌段運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)速度減慢;(2)右正中神經(jīng)、右尺神經(jīng)誘發(fā)感覺波幅較左側(cè)降低明顯;(3)右腓總神經(jīng)末端潛伏期延長;(4)雙腓腸神經(jīng)誘發(fā)感覺波幅減低，左腓腸神經(jīng)感覺傳導(dǎo)速度減慢。頸椎MR示:C3～4、C5～6、C6～7椎間盤突出，以C4～5水平最重;C2～5椎體對應(yīng)段脊髓后索帶狀長T2信號;C3～7椎體骨質(zhì)增生。頭顱CT未見明顯異常。頭顱MR：雙頂葉、左顳葉多發(fā)小缺血灶。甲狀腺超聲示：甲狀腺彌漫性病變。視誘發(fā)電位示雙眼P100潛伏期、波幅正常范圍，體感誘發(fā)電位示雙上、下肢未見異常改變。最終診斷為伴有亞臨床甲狀腺功能減退的脊髓亞急性聯(lián)合變性?；颊呷朐汉蠼o予葉酸、VitB6降同型半胱氨酸，VitB12、VitB1、甲鈷胺、痘苗病毒致炎兔皮提取物、賴氨酸等營養(yǎng)神經(jīng)治療。治療20 d后患者四肢麻木、雙下肢無力感、心慌、執(zhí)行精細(xì)動(dòng)作能力較前好轉(zhuǎn)，行走及站立不受限，低頭時(shí)雙足仍有一過性過電感，神經(jīng)系統(tǒng)查體較入院時(shí)無變化。

討 論脊髓亞急性聯(lián)合變性(subacute combined degene-ration of spinal cord，SCD)是一種與VitB12吸收和代謝障礙密切相關(guān)的進(jìn)行性脊髓神經(jīng)疾病。SCD病變大多局限于頸、胸段脊髓后索或側(cè)索，主要以進(jìn)行性感覺異常和痙攣性癱瘓癥狀為特征[1]。SCD起病隱匿，早期缺乏特異性診斷方法，而若延誤診斷，常會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的不可逆的神經(jīng)功能損傷。亞臨床甲狀腺功能減退癥(subclinical hypothyroidism ，SCH)是一種常見的無典型臨床表現(xiàn)的內(nèi)分泌代謝性疾病，實(shí)驗(yàn)室檢測結(jié)果為血清TSH水平顯著升高，而游離甲狀腺素(FT4)和游離三碘甲腺原氨酸(FT3)水平在正常范圍[2-3]。在普通人群中甲狀腺功能減退的發(fā)病率為1%，而SCH的發(fā)病率為5%～17%，在臨床工作中，SCH容易被忽視。SCH引起的甲狀腺激素異?？梢詫?dǎo)致VitB12缺乏，進(jìn)而促進(jìn)SCD的發(fā)生發(fā)展[4]。SCH的發(fā)病機(jī)制可能是甲狀腺自身或以外的結(jié)構(gòu)異常引起的機(jī)體甲狀腺激素合成、分泌障礙，雖然SCH早期無明顯癥狀，但能夠誘發(fā)多種疾病，具有一定的臨床危害。

本例患者為中年女性，慢性病程。表現(xiàn)為低頭時(shí)自覺一過性過電感，雙手持續(xù)性麻木，執(zhí)行精細(xì)動(dòng)作能力下降。本例患者的癥狀、體征、血清學(xué)結(jié)果、神經(jīng)電圖+肌電圖結(jié)果及影像學(xué)特征，符合脊髓亞急性聯(lián)合變性的診斷。本例患者既往亞臨床甲狀腺功能減退癥病史，入院后查甲狀腺彩色超聲及甲狀腺功能結(jié)果也是有力證據(jù)。查胃鏡提示慢性非萎縮性胃炎，而且內(nèi)因子抗體陽性，臨床診斷為自身免疫性胃炎。補(bǔ)充甲狀腺素、B族維生素等治療后患者癥狀好轉(zhuǎn)，考慮為甲狀腺功能減退導(dǎo)致的功能性VitB12缺乏可能性大?；颊哐桶腚装彼崴缴?，也間接支持存在功能性VitB12缺乏。

SCD是由于VitB12缺乏引起的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病,累及中樞及周圍神經(jīng)系統(tǒng)。引起VitB12缺乏的原因眾多，在攝入、吸收、結(jié)合、轉(zhuǎn)運(yùn)或代謝障礙整個(gè)過程的任一環(huán)節(jié)發(fā)生紊亂均有可能出現(xiàn)。VitB12是中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育和髓鞘形成過程中重要的輔酶，需要經(jīng)過腸道吸收和消化，與血清運(yùn)鈷胺素蛋白結(jié)合發(fā)揮作用，若體內(nèi)VitB12水平降低可能會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥[5]。因?yàn)槿梭w內(nèi)的VitB12需要從食物中攝取，VitB12的吸收需要胃底腺壁細(xì)胞分泌的內(nèi)因子輔助，VitB12的轉(zhuǎn)運(yùn)需要結(jié)合轉(zhuǎn)鈷胺蛋白，所以節(jié)食、偏食、萎縮性胃炎、胃大部切除術(shù)、藥物因素、質(zhì)子泵抑制劑等因素會(huì)使體內(nèi)的VitB12水平顯著減少。有研究發(fā)現(xiàn)，甲狀腺激素可影響消化系統(tǒng)對VitB12的吸收，二甲雙胍也會(huì)導(dǎo)致血清VitB12濃度下降[6-7]。

VitB12的缺乏會(huì)影響甲基化過程，造成髓鞘脫失、軸突變性，并引起血液系統(tǒng)、消化系統(tǒng)及神經(jīng)系統(tǒng)的異常臨床表現(xiàn)[8-9]。甲基化循環(huán)功能障礙是SCD脊髓損傷的重要原因，而甲基化過程中的甲硫氨酸合成酶依賴于銅和鈷胺，甲硫氨酸合成酶功能障礙可能引起脊髓髓鞘損傷[10]。甲基化對調(diào)節(jié)少突膠質(zhì)細(xì)胞的增殖和分化至關(guān)重要[11]。甲狀腺激素對髓鞘的再生及修復(fù)有保護(hù)作用，對神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)與維持消化系統(tǒng)正常發(fā)育具有重要作用。甲狀腺激素與VitB12兩者之間存在一定聯(lián)系。甲狀腺激素不足會(huì)引起胃腸功能紊亂、線粒體功能障礙、細(xì)胞代謝紊亂，從而影響VitB12的吸收及在體內(nèi)發(fā)揮作用。研究顯示，甲狀腺功能減退患者中VitB12缺乏的患病率較高，原發(fā)性甲狀腺功能減退患者中1/3的患者存在胃壁細(xì)胞抗體，甲狀腺功能減退癥很可能與惡性貧血有關(guān)[4]。因VitB12缺乏會(huì)影響血紅蛋白的合成及胃腸道功能，SCD患者常伴有貧血、腹瀉、乏力等臨床癥狀。巨幼細(xì)胞性貧血可能是最常出現(xiàn)的早期癥狀之一[12-13]。SCD可累及大腦白質(zhì)也會(huì)影響患者認(rèn)知功能。

MR檢查可以清晰顯示SCD的病灶特點(diǎn)，是目前唯一可以診斷SCD的影像學(xué)檢查[14]。但常規(guī)MR的敏感度較低，而且MR檢查有一定的滯后性，故提出對于SCD的診斷應(yīng)結(jié)合臨床表現(xiàn)及血清VitB12的水平[15]。SCD早期病變表現(xiàn)為髓鞘腫脹，軸突變化不大。纖維的丟失導(dǎo)致間隙的形成，使組織在光學(xué)顯微鏡下呈現(xiàn)出疏松、空泡化的外觀。SCD病變主要位于頸髓或胸髓，多累及脊髓后索、側(cè)索，少數(shù)也可累及大腦白質(zhì)、視神經(jīng)及自主神經(jīng)系統(tǒng)等。SCD的MR示矢狀位可見條形或細(xì)線形長T1長T2信號，軸位可呈現(xiàn)“反兔耳”征或“倒 V”征[16]。目前，診斷SCD的血清學(xué)重要依據(jù)仍然是總VitB12水平降低，但體內(nèi)VitB12僅一小部分有活性且處于動(dòng)態(tài)變化，所以當(dāng)總VitB12水平正常時(shí)，不能判斷活性VitB12是否缺乏，也不能作為排除SCD的依據(jù)。血清同型半胱氨酸、甲基丙二酸、平均紅細(xì)胞體積增加能早期反映VitB12缺乏，可以作為輔助診斷SCD的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。

眾多研究顯示，早期診斷后進(jìn)行及時(shí)的治療可以逆轉(zhuǎn)SCD的疾病進(jìn)展，是改善SCD患者預(yù)后的關(guān)鍵[17-18]。導(dǎo)致SCD的原因眾多，發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，在臨床工作中極易漏診。臨床醫(yī)生在日常工作中應(yīng)加強(qiáng)對可疑SCD的確診能力，做到早發(fā)現(xiàn)早治療。對于甲狀腺功能減退癥患者要做到定期監(jiān)測甲狀腺激素及VitB12水平，及時(shí)給予針對性治療，避免SCD發(fā)展到神經(jīng)功能永久損傷的結(jié)局。