徐瑩鑫，張爽，周曉梅，袁景林，趙留莊，楊海華

缺血性卒中患者約占我國(guó)全部卒中發(fā)病人群的70%，給社會(huì)和個(gè)人帶來了巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[1]。缺血性卒中是異質(zhì)性疾病，多種病因如大動(dòng)脈粥樣硬化、心源性栓塞、小血管閉塞等都可導(dǎo)致其發(fā)生[2]。目前，各國(guó)指南均推薦在明確病因分型的基礎(chǔ)上進(jìn)行針對(duì)性的二級(jí)預(yù)防[3-4]。然而，依據(jù)現(xiàn)有的病因分型評(píng)估流程，仍有約25%的缺血性卒中患者無法明確病因，被稱為隱源性卒中，對(duì)這部分患者，目前指南也缺乏針對(duì)性的治療建議[5]。2014年，國(guó)際隱源性/不明原因栓塞性卒中工作組提出了不明原因栓塞性卒中（embolic stroke of undetermined source，ESUS）的概念，強(qiáng)調(diào)應(yīng)進(jìn)行相關(guān)研究進(jìn)一步明確ESUS的發(fā)病原因，并針對(duì)相應(yīng)病因探索治療策略[5]。

既往研究顯示，隱匿性陣發(fā)性心房顫動(dòng)、非狹窄性動(dòng)脈粥樣硬化等均為ESUS的潛在病因，但仍缺乏相應(yīng)證據(jù)[6]。頸動(dòng)脈超聲是頸動(dòng)脈粥樣硬化的主要檢查方法之一，不同模態(tài)超聲技術(shù)可以從不同維度評(píng)估頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度、是否存在斑塊以及斑塊的穩(wěn)定性等，其中斑塊的穩(wěn)定性是缺血性卒中發(fā)生和預(yù)后的重要影像標(biāo)志物[7]。本研究通過對(duì)比新發(fā)缺血性卒中梗死同側(cè)和對(duì)側(cè)頸動(dòng)脈斑塊的數(shù)量、大小和穩(wěn)定性，探討非狹窄性動(dòng)脈粥樣硬化性斑塊在ESUS發(fā)病機(jī)制中的可能作用，為明確ESUS的病因機(jī)制及二級(jí)預(yù)防提供參考依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性連續(xù)納入北京市大興區(qū)人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科2017年1月-2022年5月收治的單側(cè)急性前循環(huán)梗死ESUS住院患者。入組標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18歲；②缺血性卒中，符合世界衛(wèi)生組織的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]，且經(jīng)頭顱MRI確認(rèn)存在急性梗死灶；③發(fā)病3 d內(nèi)；④單側(cè)前循環(huán)梗死；⑤符合ESUS的診斷標(biāo)準(zhǔn)；⑥住院期間完成頸部血管超聲檢查且資料齊全。排除標(biāo)準(zhǔn)：①其他明確病因型缺血性卒中；②影像及臨床資料不完善。

ESUS篩查流程：①通過醫(yī)院病例系統(tǒng)篩查2017年1月-2022年5月出院診斷為急性缺血性卒中的住院患者；②篩選出檢查完整的患者，檢查包括：頭顱MRI（必須包括DWI和MRA）、頸動(dòng)脈超聲檢查、超聲心動(dòng)圖檢查、24 h動(dòng)態(tài)心電圖檢查；③在檢查完整的患者中篩選出符合ESUS診斷的患者。

ESUS診斷標(biāo)準(zhǔn)：非腔隙性腦梗死，且①通過MRA和血管超聲排除腦缺血區(qū)對(duì)應(yīng)的顱、內(nèi)外動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄（狹窄率＞50%）；②通過超聲心動(dòng)圖檢查和24 h動(dòng)態(tài)心電圖檢查排除有明確心臟栓子來源（永久性或陣發(fā)性心房顫動(dòng)、心房撲動(dòng)、心臟血栓、人工心臟瓣膜、心房黏液瘤或其他心臟腫瘤、二尖瓣狹窄、發(fā)病4周內(nèi)的心肌梗死、左心室射血分?jǐn)?shù)＜30%、心臟瓣膜病或感染性心內(nèi)膜炎等）；③結(jié)合病史和相關(guān)檢查排除其他特殊病因（如動(dòng)脈夾層、動(dòng)脈炎、偏頭痛、血管痙攣、藥物濫用、腫瘤等）。本研究中顱內(nèi)動(dòng)脈包括頸動(dòng)脈顱內(nèi)段、大腦中動(dòng)脈、大腦前動(dòng)脈、大腦后動(dòng)脈、椎動(dòng)脈顱內(nèi)段、基底動(dòng)脈；顱外動(dòng)脈包括頸動(dòng)脈和椎動(dòng)脈顱外段。

1.2 資料收集

1.2.1 通過住院病例系統(tǒng)收集患者住院期間的臨床信息，包括：①性別、年齡等人口學(xué)信息；②既往病史和吸煙史，既往病史包括既往卒中（缺血性和出血性卒中）、冠心病、高血壓、糖尿病、高脂血癥等；③入院時(shí)收縮壓和舒張壓；④入院時(shí)NIHSS；⑤入院后首次血脂（HDL-C、LDL-C、TC、TG）檢查結(jié)果；⑥患者住院期間的用藥情況，包括抗血小板、降脂、降壓和降糖藥物。

1.2.2 頸動(dòng)脈超聲檢查 頸動(dòng)脈超聲檢查均在北京市大興區(qū)人民醫(yī)院超聲室完成。使用Philips EPIQ5超聲診斷儀進(jìn)行檢查，線陣探頭型號(hào)為L(zhǎng)12-3。掃描范圍包括雙側(cè)頸總動(dòng)脈、分叉部及頸內(nèi)動(dòng)脈，記錄頸動(dòng)脈內(nèi)中膜最大厚度、動(dòng)脈粥樣硬化斑塊個(gè)數(shù)及超聲特征。頸動(dòng)脈超聲特征評(píng)價(jià)參數(shù)包括①頸動(dòng)脈斑塊形成：突入動(dòng)脈管腔，邊界清晰，頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度≥1.5 mm[9]；②斑塊數(shù)量：超聲檢查僅探及1處斑塊即為單發(fā)，斑塊數(shù)量≥2處為多發(fā)；③斑塊回聲：均質(zhì)低回聲、均質(zhì)等回聲和均質(zhì)強(qiáng)回聲均為均勻斑塊，不均質(zhì)斑塊指斑塊內(nèi)有20%以上的回聲不一致[10]。同側(cè)頸動(dòng)脈定義為患者此次急性缺血性卒中梗死灶同側(cè)頸動(dòng)脈。

1.3 分組和數(shù)據(jù)比較 根據(jù)前循環(huán)梗死病灶所在側(cè)，將雙側(cè)頸動(dòng)脈分為梗死同側(cè)頸動(dòng)脈和梗死對(duì)側(cè)頸動(dòng)脈，比較不同側(cè)頸動(dòng)脈的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的數(shù)量、厚度及回聲特征。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 分類變量用率（%）表示，組間比較采用McNemar檢驗(yàn)；連續(xù)變量符合正態(tài)分布的采用表示，不符合正態(tài)分布的用M（P25～P75）表示，組間比較采用配對(duì)秩和檢驗(yàn)。采用SPSS 22版本進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 共納入101例ESUS患者，年齡31～93歲，平均60.7±14.1歲，男性72例（71.3%）?；颊叩呐R床特征及院內(nèi)主要藥物治療見表1。

2.2 頸動(dòng)脈超聲特點(diǎn) 納入的ESUS患者中，梗死同側(cè)非狹窄性頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊發(fā)生率及多發(fā)頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊發(fā)生率高于梗死對(duì)側(cè)，梗死同側(cè)頸動(dòng)脈不均質(zhì)回聲斑塊的發(fā)生率也高于梗死對(duì)側(cè)，另外，梗死同側(cè)頸動(dòng)脈斑塊的厚度高于梗死對(duì)側(cè)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。不同側(cè)頸動(dòng)脈內(nèi)中膜最大厚度的分布情況較對(duì)側(cè)的差異也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表2）。

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)在ESUS患者中，相對(duì)于梗死對(duì)側(cè)頸動(dòng)脈，梗死同側(cè)頸動(dòng)脈存在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的比例更高，多發(fā)斑塊和混合回聲斑塊的比例也更高，研究結(jié)果提示頸動(dòng)脈斑塊超聲特征與ESUS存在一定的關(guān)聯(lián)性。

ESUS是一種異質(zhì)性疾病，除常見的原因外，栓子來源還可能包括一些低風(fēng)險(xiǎn)的病因，包括心源性（如隱匿性陣發(fā)性心房顫動(dòng)）、動(dòng)脈源性（如非狹窄性動(dòng)脈粥樣硬化斑塊）、反常來源（如卵圓孔未閉）或其他來源（如腫瘤或其他血管病變）等。鑒于目前的研究證據(jù)顯示卵圓孔閉合手術(shù)可使年齡＜60歲的隱源性卒中患者顯著獲益[11]，故目前有研究者認(rèn)為不應(yīng)再將年齡＜60歲且具合并高風(fēng)險(xiǎn)卵圓孔未閉患者的TIA或缺血性卒中歸類為ESUS[12-13]。既往長(zhǎng)期無創(chuàng)動(dòng)態(tài)心電圖監(jiān)測(cè)的研究發(fā)現(xiàn)，陣發(fā)性心房顫動(dòng)在近期隱源性卒中或TIA患者中較常見，而未確診的心房顫動(dòng)是ESUS的可疑原因[14]。因此，對(duì)于這些患者的卒中二級(jí)預(yù)防，抗凝劑可能比抗血小板治療更有效。然而，兩項(xiàng)重要的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)——利伐沙班對(duì)比阿司匹林對(duì)ESUS的二級(jí)預(yù)防研究（new approach rivaroxaban inhibition of factor Xa in a global trial versus ASA to prevent embolism in embolic stroke of undetermined source，NAVIGATE ESUS）和凝血酶抑制劑達(dá)比加群酯相較于阿司匹林應(yīng)用于ESUS患者二級(jí)預(yù)防的隨機(jī)雙盲評(píng)估研究（randomized，double-blind，evaluation in secondary stroke prevention comparing the efficacy and safety of the oral thrombin inhibitor dabigatran etexilate versus acetylsalicylic acid in patients with embolic stroke of undetermined source，RE-SPECT ESUS）均未證明抗凝可減少卒中復(fù)發(fā)[15-16]。這兩項(xiàng)研究的失敗提示ESUS的病因可能并非是隱匿的陣發(fā)性房顫。

表1 不明原因栓塞性卒中患者的臨床特征和院內(nèi)主要治療藥物

表2 不明原因栓塞性卒中患者梗死同側(cè)頸動(dòng)脈和對(duì)側(cè)頸動(dòng)脈的斑塊特征比較

最新的小樣本研究提示，亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化斑塊可能是隱源性卒中的潛在病因[17-20]。部分研究探索了頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊與ESUS梗死病灶的相關(guān)性，如有研究采用MRI管壁成像評(píng)估頸動(dòng)脈斑塊的大小和不穩(wěn)定性，發(fā)現(xiàn)在ESUS患者中，梗死灶同側(cè)的不穩(wěn)定斑塊發(fā)生率更高[20]，且不穩(wěn)定斑塊與同側(cè)缺血性卒中復(fù)發(fā)有關(guān)[18]；還有研究采用CTA評(píng)估頸動(dòng)脈非狹窄性動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，也發(fā)現(xiàn)梗死同側(cè)較對(duì)側(cè)頸動(dòng)脈的斑塊發(fā)生率更高[19]。上述研究均提示頸動(dòng)脈非狹窄性動(dòng)脈粥樣硬化斑塊可能是ESUS的栓子來源。本研究采用超聲評(píng)估頸動(dòng)脈非狹窄性動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的數(shù)量、回聲強(qiáng)度的特點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)其均與ESUS梗死灶有關(guān)，與既往研究結(jié)果類似。提示臨床上采用較MRA或CTA等檢查措施更便捷、經(jīng)濟(jì)的超聲檢查對(duì)頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊進(jìn)行分析，也可能輔助ESUS的病因?qū)W診斷。

本研究存在一定局限性：①本研究采用常規(guī)超聲進(jìn)行頸動(dòng)脈斑塊測(cè)量，無法評(píng)估斑塊內(nèi)出血等不穩(wěn)定指標(biāo)與ESUS梗死病灶的關(guān)系；②本研究的方法為回顧性數(shù)據(jù)收集，不能對(duì)超聲檢查進(jìn)行統(tǒng)一的執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)，因此可能造成結(jié)果的偏倚；③本研究的超聲檢查中不包括發(fā)泡試驗(yàn)和經(jīng)食管超聲排除卵圓孔未閉，也未完善主動(dòng)脈斑塊的評(píng)估，因此可能無法排除部分心源性梗死或栓子來源于更近端血管的可能。ESUS患者在臨床并不少見，針對(duì)這部分患者的研究具有重要的臨床意義，后續(xù)應(yīng)進(jìn)行更深入的研究探索以明確這部分患者的病因，從而對(duì)患者進(jìn)行更有針對(duì)性的防治措施。