夏昌喜 黎敏 蘇也

作者單位：廣德市人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，安徽 廣德 242200

胃癌屬于常見(jiàn)的消化道惡性腫瘤疾病，具有較高的發(fā)病率，且該病的發(fā)生率在我國(guó)呈持續(xù)升高的趨勢(shì)[1]。胃癌發(fā)病隱匿，在疾病早期往往不會(huì)表現(xiàn)出明顯癥狀，大部分患者在初診時(shí)疾病已至晚期或發(fā)生腫瘤轉(zhuǎn)移。通過(guò)積極有效的方式干預(yù)救治，可促使患者生活質(zhì)量改善，減輕痛苦，延長(zhǎng)生存時(shí)間[2]?；瘜W(xué)治療已成為重要手段，當(dāng)前主要應(yīng)用多西他賽、奧沙利鉑等靜脈注化療，雖然能夠從一定程度上改善患者的臨床癥狀，延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間，但是長(zhǎng)時(shí)間的靜脈注射化療會(huì)導(dǎo)致患者出現(xiàn)一系列的相關(guān)不良反應(yīng)，如靜脈炎等，致使患者依從性差，化療耐受度降低，影響療效[3-5]。一線化療多使用以氟尿嘧啶或鉑類為基礎(chǔ)的治療方案，但多選取二線方案進(jìn)行治療。白蛋白紫杉醇是第三代紫杉醇，其存在多個(gè)特點(diǎn)，如腫瘤組織分布度高，能顯著提升紫杉醇用量，療效好以及毒副作用少。對(duì)此為探究更為有效的治療方案，本研究探討白蛋白紫杉醇單藥二線對(duì)胃癌晚期患者的治療價(jià)值，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019 年1 月—2020 年1 月在本院接受住院治療的64 例胃癌晚期患者納入研究，對(duì)所有納入研究患者的臨床住院診療資料進(jìn)行系統(tǒng)性的收集以及分析，并且將兩組患者的臨床治療資料根據(jù)不同的治療方案分為對(duì)照組和研究組。

對(duì)照組32 例患者中，男17 例，女15 例，年齡38 ～82 歲，平均年齡（60.8±1.4）歲，所有病例病理類型均為腺癌，其中低分化17 例；中分化15 例。研究組32 例患者中，男19 例，女13 例，年齡39 ～83 歲，平均（59.7±1.7）歲，所有病例病理類型均為腺癌，其中低分化18 例；中分化14 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)病理組織學(xué)診斷后確診。（2）卡氏Karnofsky 評(píng)分超過(guò)60 分，且預(yù)期生存期≥3 個(gè)月。（3）已接受過(guò)一線化療或者術(shù)后輔助化療者。（4）之前已使用過(guò)口服氟尿嘧啶類藥物，但能夠應(yīng)用紫杉類藥。（5）肝腎功能正常者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）第二原發(fā)腫瘤者。（2）凝血障礙者。（3）中途退出者。（4）臨床資料不完整。兩組基線資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），有可比性，本研究已獲取倫理委員會(huì)審批。兩組患者家屬針對(duì)此次研究均知情同意。

1.2 方法

對(duì)照組予以紫杉醇注射液（廠家：揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20058719，規(guī)格：16.7 mL ∶100 mg）二線治療。紫杉醇注射液第1 天用藥，劑量為175 mg/m2。連續(xù)3 個(gè)周期。

研究組予以白蛋白紫杉醇（廠家：石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20183044，規(guī)格：100 mg）單藥二線治療。方法：白蛋白紫杉醇靜脈滴注給藥，劑量125 mg/m2，時(shí)間30 min，第1 天及第8 天用藥；每21 d 為1個(gè)周期，連續(xù)3 個(gè)周期。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 比較療效 在療程結(jié)束后對(duì)病灶行CT、MRI 等相關(guān)檢測(cè)。具體的臨床療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST1.1 標(biāo)準(zhǔn)）[6]：完全緩解（complete response，CR），患者體內(nèi)的目標(biāo)腫瘤病灶徹底消失，影像學(xué)檢查顯示無(wú)腫瘤，無(wú)新病灶出現(xiàn)，持續(xù)30 d 以上；部分緩解（partial remission，PR）：目標(biāo)病灶兩大直徑之和縮減≥30%，無(wú)新病灶出現(xiàn)；無(wú)變化（stable disease，SD）：病灶兩最大直徑之和縮?。?0%，或增加＜20% ；臨床癥狀無(wú)變化；進(jìn)展（progression disease，PD）：有新病灶出現(xiàn)，可監(jiān)測(cè)病灶基線長(zhǎng)度總和增加≥20%。總有效率=（完全緩解+ 部分緩解）/ 總例數(shù)×100%。

1.3.2 比較兩組患者藥物不良反應(yīng) 主要是針對(duì)患者在住院接受治療過(guò)程中，因?yàn)橹委煻鴮?dǎo)致出現(xiàn)的相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，較為常見(jiàn)的不良反應(yīng)有肝功能受損、消化系統(tǒng)不良反應(yīng)及生化方面。

1.3.3 比較兩組患者活動(dòng)狀態(tài)及生活質(zhì)量 使用生活質(zhì) 量 量 表（the short form-36 healthsurvey，SF-36）評(píng)價(jià)，量表共包含8 個(gè)不同項(xiàng)目的評(píng)價(jià)內(nèi)容，每一個(gè)評(píng)價(jià)項(xiàng)目的滿分均為100 分得分的水平高低與生活質(zhì)量之間呈正相關(guān)性。活動(dòng)狀態(tài)通過(guò)國(guó)際常用的Karnofsky 活動(dòng)、體力狀態(tài)評(píng)分表評(píng)估。在治療前后以Kamofsky 評(píng)分變化狀況評(píng)估，總分為100 分，得分越高患者體力及活動(dòng)狀態(tài)越理想[7]。

1.3.4 比較兩組隨訪結(jié)果 隨訪2 年后記錄患者無(wú)進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）和 總生存期（Overall survival，OS ）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

版本：SPSS 23.0，計(jì)數(shù)資料用n（%）表示，使用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料使用（±s）表示，使用t檢驗(yàn)；P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者療效比較

總有效率方面，研究組比對(duì)照組顯著更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組患者療效比較[例（%）]

2.2 兩組患者藥物不良反應(yīng)比較

總有效率藥物不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組患者不良反應(yīng)比較[例（%）]

2.3 生活質(zhì)量及Kamofsky 評(píng)分對(duì)比

治療后研究組評(píng)分水平比對(duì)照組顯著性的更高（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 活動(dòng)狀態(tài)及生活質(zhì)量對(duì)比（分， ±s）

表3 活動(dòng)狀態(tài)及生活質(zhì)量對(duì)比（分， ±s）

組別 QOL 評(píng)分 t 值 P 值 Kamofsky 評(píng)分 t 值 P 值治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組（n=32） 35.12±1.03 44.96±1.00 38.774 ＜0.05 65.02±1.06 74.85±1.01 37.979 ＜0.05研究組（n=32） 35.20±1.05 55.26±2.13 47.785 ＜0.05 65.10±1.04 87.15±1.20 78.550 ＜0.05 t 值 0.308 24.762 - - 0.305 44.361 - -P 值 ＞0.05 ＜0.05 - - ＞0.05 ＜0.05 - -

2.4 兩組隨訪結(jié)果對(duì)比

治療后研究組PFS 及OS 長(zhǎng)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表4。

表4 隨訪結(jié)果對(duì)比[個(gè)月， （±s） ]

表4 隨訪結(jié)果對(duì)比[個(gè)月， （±s） ]

組別 PFS OS對(duì)照組（n=32） 5.15±1.27 10.51±1.97研究組（n=32） 7.76±1.43 13.72±3.16 t 值 7.719 4.876 P 值 ＜0.05 ＜0.05

3 討論

胃癌的發(fā)病部位多在胃黏膜上皮，其發(fā)生率占據(jù)消化道惡性腫瘤疾病的首位，早期胃癌僅伴有輕微上腹疼痛，臨床癥狀不明顯，不能引起重視[8]。病情至晚期患者會(huì)出現(xiàn)消化道梗阻、消化道出血、癌性疼痛、腹水等腫瘤并發(fā)癥，且日漸消瘦、乏力，嚴(yán)重威脅患者生命安全[9-10]。對(duì)于晚期胃癌患者已經(jīng)沒(méi)有手術(shù)的機(jī)會(huì)了，再加之病程長(zhǎng)以及治療頻率高等多種因素，會(huì)使得其狀況相對(duì)較差，而且也已經(jīng)不能耐受高強(qiáng)度的化療。晚期胃癌患者通常以化療為主的，但是不同的化療方案優(yōu)缺點(diǎn)也有所不同。所以尋找一種高效低毒的治療方案十分重要。現(xiàn)階段，臨床對(duì)于晚期胃癌的治療有了更深一步的研究，也有了一定的進(jìn)展。

當(dāng)前臨床多以二線化療對(duì)一線化療無(wú)效或晚期癌癥進(jìn)行治療，以期提升患者生存質(zhì)量，延長(zhǎng)生命期限[11]。二線治療方案，伊立替康、多西紫杉醇等單藥治療均可發(fā)揮一定程度的治療效果，能夠不同程度的緩解胃癌晚期患者的各種臨床癥狀；尤其是當(dāng)晚期胃癌患者接受一線化療方案，并沒(méi)有得到有效的治療之后用伊立替康化療及多西紫杉醇化療能夠使胃癌晚期患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)大大降低，延長(zhǎng)患者有效生存時(shí)間，但是上述兩種化療藥物使用單藥進(jìn)行治療時(shí)，不能取得十分理想的治療效果[12-13]?；诖?，在臨床當(dāng)中開(kāi)始實(shí)踐并探索如何對(duì)胃癌晚期患者使用二線化療的方式進(jìn)行治療，以期能進(jìn)一步提升晚期胃癌患者的臨床療效。隨著臨床研究的不斷深入，二線聯(lián)合化療方案成為一大熱點(diǎn)。有報(bào)道表明，晚期胃癌聯(lián)合使用多西紫杉醇及伊立替康進(jìn)行治療，會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的毒性作用，如果患者接受一線化療方案，并不能取得理想的效果時(shí)，通常提示患者的骨髓儲(chǔ)備功能較好且肝腎功能較為理想，因此這一類患者接受二線聯(lián)合化療方案治療時(shí)，能夠在治療過(guò)程當(dāng)中對(duì)藥物不良反應(yīng)表現(xiàn)出十分理想的耐受性[14]。目前臨床當(dāng)中使用的普通型紫杉醇因其較低的水溶性導(dǎo)致其在臨床應(yīng)用過(guò)程當(dāng)中需要添加一定的增溶劑。而增溶劑的使用，會(huì)大大增加患者發(fā)生不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，嚴(yán)重時(shí)甚至需要停藥[15-16]。與普通型紫杉醇相比，白蛋白紫杉醇作為新型化療藥，其水溶性強(qiáng)，應(yīng)用時(shí)無(wú)需應(yīng)用增溶劑或抗過(guò)敏處理，可降低不良反應(yīng)，同時(shí)還能夠使得患者體內(nèi)的紫杉醇藥物利用率得到進(jìn)一步的提升，對(duì)于患者的療效提升而言，具有較高的價(jià)值[17]。當(dāng)前，白蛋白紫杉醇在黑色素瘤以及胰腺癌等多種疾病治療中能夠取得較好的臨床效果。臨床研究表明，白蛋白紫杉醇作為二線方案治療晚期胃癌患者具有較好的效果，還發(fā)現(xiàn)其與氟尿嘧啶類藥物聯(lián)合應(yīng)用具有較少的不良反應(yīng)，患者耐受程度比較高[18]?；颊吣┥疑窠?jīng)毒性能夠在停藥之后顯著減輕，幾乎不會(huì)影響患者的生活質(zhì)量。本研究顯示，總有效率方面，研究組比對(duì)照組顯著更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），研究組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），由此結(jié)果可以進(jìn)一步地佐證，使用白蛋白紫杉醇單藥治療方案能夠使得晚期胃癌患者的療效進(jìn)一步得到提升，還有降低不良反應(yīng)的積極作用。

白蛋白紫杉醇作為現(xiàn)階段目前市場(chǎng)上第一個(gè)采用納米技術(shù)的藥物，納米技術(shù)通過(guò)借助白蛋白經(jīng)gp60 受體介導(dǎo)的渠道來(lái)協(xié)助藥物分布在腫瘤細(xì)胞中，跟溶劑型紫杉醇相比來(lái)說(shuō)，白蛋白紫杉醇可以在一定程度上提高腫瘤間質(zhì)的紫杉醇水平，進(jìn)而提高抗腫瘤活性。研究組評(píng)分水平比對(duì)照組顯著性的更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），證明研究組治療方案能提高患者的體力，改善生活質(zhì)量，分析可能的原因?yàn)槭褂玫陌椎鞍鬃仙即寄軌蛲ㄟ^(guò)其特殊的結(jié)構(gòu)使得患者腫瘤病灶當(dāng)中的紫杉醇藥物濃度水平明顯提升，同時(shí)還能夠靶向性的將化療藥物聚集往患者的腫瘤病灶位置，提升藥物抗腫瘤細(xì)胞的活性，使腫瘤細(xì)胞得到滅殺，繼而提高患者活動(dòng)能力及體力，促進(jìn)生活質(zhì)量的提升[19]。臨床研究顯示，白蛋白紫杉醇每周期總劑量為200 ～400 mg，其周圍神經(jīng)毒性主要是為限制性毒性，而且患者經(jīng)停藥之后，其末梢神經(jīng)毒性就會(huì)明顯減輕，其獨(dú)特的作用機(jī)制能夠顯著增加腫瘤細(xì)胞中的藥物濃度，有利于改善患者生活質(zhì)量[20]。

綜上所述，對(duì)晚期胃癌患者應(yīng)用白蛋白紫杉醇單藥二線治療可提升療效，能夠使得晚期胃癌患者的生活質(zhì)量以及體力情況得到明顯的改善，且不良反應(yīng)的表現(xiàn)也十分理想。此文的研究結(jié)果為治療晚期胃癌后期標(biāo)準(zhǔn)制定提供了借鑒內(nèi)容。