高陽 張蕾 孔祥斌 郭英萌

作者單位：1 臨沂市中心醫(yī)院新生兒重癥監(jiān)護(hù)室，山東 臨沂 276400；2 沂水縣婦幼保健計劃生育服務(wù)中心超聲科，山東 沂水276400；3 臨沂市中心醫(yī)院耳鼻咽喉科，山東 臨沂276400

新生兒高膽紅素血癥是發(fā)生于新生兒期的常見疾病[1]，50% 以上的足月新生兒可出現(xiàn)新生兒高膽紅素血癥，過高的非結(jié)合膽紅素可通過血腦屏障沉積在腦細(xì)胞[1-2]。目前臨床上主要治療手段有藍(lán)光照射退黃治療[3]。但藍(lán)光照射治療并不是絕對安全的[4]，且不可避免引起母嬰分離，增加母親焦慮情緒，有研究認(rèn)為其有引起腫瘤及過敏性疾病的遠(yuǎn)期風(fēng)險，嚴(yán)重者甚至導(dǎo)致DNA 損害[3,5]，所以如何盡量減少患兒的光療時長是目前新生兒科醫(yī)生的關(guān)注重點(diǎn)。有研究表明腺苷蛋氨酸（S-adenosyl-L-methionine，S-Ame）可促進(jìn)膽紅素代謝[6-9]，有效縮短患兒光療時長及住院時間，但目前尚無S-Ame 治療新生兒高膽紅素血癥的循證醫(yī)學(xué)研究。本研究收集有關(guān)臨床研究文獻(xiàn)并進(jìn)行系統(tǒng)評價，以期為臨床應(yīng)用S-Ame 治療新生兒高膽紅素血癥提供證據(jù)。（本研究已在PROSPERO 注冊，注冊號CRD42021235747）

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：以新生兒高間接膽紅素血癥患兒為研究對象；干預(yù)措施為對照組藍(lán)光照射治療，試驗(yàn)組為S-Ame 聯(lián)合藍(lán)光照射治療；文獻(xiàn)類型為隨機(jī)對照研究；結(jié)局指標(biāo)包括總治愈率、總住院時間、治療3 d 及7 d 后總膽紅素水平。排除標(biāo)準(zhǔn)：研究對象為早產(chǎn)兒的文獻(xiàn)；重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)、綜述類及動物實(shí)驗(yàn)等；數(shù)據(jù)不完整的文獻(xiàn)。

1.2 檢索方法

計算機(jī)檢索的數(shù)據(jù)庫包括中國學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫（Wanfang）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）、Pubmed、Web of Science、Embase、Cochrane及Clinical trials。 英 文 檢 索 詞 為“Hyperbilirubinemia，Neonatal”“Jaundice，Neonatal”“S-adenosyl-L-methionine”中文檢索詞為“新生兒高膽紅素血癥”“新生兒黃疸”“腺苷甲硫氨酸”“腺苷蛋氨酸”。

1.3 文獻(xiàn)篩選及數(shù)據(jù)提取

由2 名研究者按照事先制定的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取數(shù)據(jù)，當(dāng)遇到分歧時，則請教高年資醫(yī)師共同商議決定。文獻(xiàn)納入提取的數(shù)據(jù)資料包括：第一作者、發(fā)表年份、研究類型、樣本量、干預(yù)措施（藥物劑量及用藥途徑）及結(jié)局指標(biāo)等。

文獻(xiàn)質(zhì)量評價：按照Cochrane 手冊的文獻(xiàn)質(zhì)量評價方法對篩選的文獻(xiàn)進(jìn)行偏倚風(fēng)險評估，評價內(nèi)容包括：隨機(jī)化序列的產(chǎn)生；分配隱藏；盲法的使用；結(jié)局指標(biāo)的完整性；報告偏倚及其他來源的偏倚。

1.4 觀察指標(biāo)

治療3 d 總膽紅素水平、治療7 d 總膽紅素水平、總住院時間及治療有效率。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用RevMan 5.4 對數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta 分析。二分類變量采用相對危險度（risk ratio，RR）及其95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）表示，連續(xù)性變量采用均數(shù)差（mean difference，MD）或標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差（standardised mean difference，SMD）及其95%CI表示。采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性分析，若I2＞50%，P＜0.10，表示納入的研究間存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析；若I2≤50%，P≥0.10，表示納入研究間具有統(tǒng)計學(xué)同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果

本研究共檢索到140 篇文獻(xiàn)，其中重復(fù)文獻(xiàn)71 篇，通過閱讀題目及摘要剔除47 篇文獻(xiàn)，閱讀全文后剔除16 篇，最后納入6 篇文獻(xiàn)[10-15]，均為中文文獻(xiàn)，包括581 例患兒，其中試驗(yàn)組（S-Ame 聯(lián)合藍(lán)光治療組）321 例患兒，對照組（藍(lán)光治療組）260 例患兒。6 篇文獻(xiàn)均對兩組患兒的性別、年齡、體質(zhì)量、干預(yù)前膽紅素水平進(jìn)行了比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），表明兩組患兒間具有可比性。文獻(xiàn)篩選流程圖見圖1，納入文獻(xiàn)基本情況見表1。

表1 納入文獻(xiàn)基本情況

2.2 納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評價

根據(jù)Cochrane 圖書館提供的質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)對文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價，2 篇文獻(xiàn)[13-14]采用隨機(jī)數(shù)字表法進(jìn)行分組，6篇文獻(xiàn)分配隱藏及盲法均不清楚，選擇性報告研究結(jié)果均不清楚，均無退出患者，其他偏倚均為低風(fēng)險，納入研究的質(zhì)量評價見表2。

表2 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評價

2.3 Meta 分析結(jié)果

2.3.1 治療3 d 后總膽紅素水平比較 3 篇文獻(xiàn)[12，14-15]報道了治療3 d 后總膽紅素水平，共189 例患兒，各文獻(xiàn)間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=93%，P＜0.000 01），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型，研究結(jié)果顯示：治療3 d 后試驗(yàn)組總膽紅素水平明顯低于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（MD=-31.99，95%CI：-51.91 ～-12.07，P=0.002），見圖2。

2.3.2 治療7 d 后總膽紅素水平比較 納入4 篇文獻(xiàn)[10，12-14]進(jìn)行治療7 d 后總膽紅素水平的比較，共406 位患兒，4篇文獻(xiàn)間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=93%，P＜0.000 01），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析，結(jié)果顯示：治療7 d 后，試驗(yàn)組總膽紅素水平明顯低于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（MD=-35.56，95%CI-53.35 ～-17.76，P＜ 0.000 1），見圖3。

2.3.3 光療有效率分析 納入2 篇文獻(xiàn)[12，15]進(jìn)行了有效率分析，共122 例患兒，2 篇文獻(xiàn)間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=60%，P=0.11），采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示：試驗(yàn)組的有效率高于對照組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（RR=1.25，95%CI：0.98 ～1.59，P=0.08）見圖4。

2.3.4 總住院時間比較 納入2 篇文獻(xiàn)[10-11]進(jìn)行了有效率分析，共196 例患兒，2 篇文獻(xiàn)無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=0%，P=0.35），采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示：試驗(yàn)組住院時間較對照組明顯縮短，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（MD=-0.90，95%CI：-1.47 ～-0.33，P=0.002），見圖5。

2.3.5 不良反應(yīng)發(fā)生情況 1 篇文獻(xiàn)[12]提及個別病例在靜滴腺苷蛋氨酸過程中出現(xiàn)靜脈炎，1 篇文獻(xiàn)[13]統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)組患兒發(fā)熱、腹瀉的比例較對照組下降，但未進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)差異的比較。其余文獻(xiàn)未進(jìn)行不良反應(yīng)的比較。

3 討論

本研究共納入6 篇文獻(xiàn)，均為中文文獻(xiàn)，其中5 篇文獻(xiàn)[10，12-15]僅提及了“隨機(jī)分組”，2 篇文獻(xiàn)[13-14]描述為隨機(jī)數(shù)字表法，余未具體描述隨機(jī)分配方法；6 篇文獻(xiàn)均未明確介紹是否對實(shí)施者和參與者實(shí)施盲法；本研究結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)均完整；本研究結(jié)局指標(biāo)為客觀指標(biāo)，故對結(jié)局評價的盲法為低風(fēng)險；選擇性報告研究結(jié)果均不清楚；其他偏倚風(fēng)險為低風(fēng)險。

新生兒高膽紅素血癥是新生兒期的常見疾病，是膽紅素形成及肝臟對膽紅素清除功能不平衡所致，神經(jīng)毒性是其最嚴(yán)重的并發(fā)癥。膽紅素神經(jīng)毒性早期表現(xiàn)為肌張力低、嗜睡、吸吮力差，而后出現(xiàn)肌張力高、角弓反張、激惹、驚厥甚至死亡[16-17]。核黃疸是膽紅素神經(jīng)毒性作用引起的慢性、永久性損害及后遺癥，包括錐體外系運(yùn)動障礙、感覺神經(jīng)性聽力喪失、眼球運(yùn)動障礙及牙釉質(zhì)發(fā)育異常[17]。嚴(yán)重影響患兒生活質(zhì)量，給家庭及社會造成嚴(yán)重負(fù)擔(dān)，因此對于新生兒高膽紅素血癥要嚴(yán)密監(jiān)測、積極治療[16]。近年來，由于醫(yī)療水平提高，藍(lán)光照射治療的使用，核黃疸的發(fā)生明顯下降[18-19]，與此同時藍(lán)光治療的不良反應(yīng)也越來越受到重視，所以對于需要光療的患兒，如何縮短其藍(lán)光治療的時間成為的目前的研究重點(diǎn)。

S-Ame 由蛋氨酸和三磷酸腺苷在腺苷蛋氨酸酶的作用下合成，在氨基酸代謝過程中提供甲基和巰基[6，20]，補(bǔ)充外源性S-Ame 可保證氨基酸代謝過程順利，生成谷胱甘肽、?；撬帷⑤o酶A 等保護(hù)臟器[21-23]，S-Ame 還能穩(wěn)定細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)，減輕膽紅素對細(xì)胞膜的破壞作用[24-25]。有研究表明，S-Ame 的轉(zhuǎn)巰基過程可防止肝內(nèi)膽汁淤積，有效降低膽紅素， 且在新生兒膽汁淤積癥的治療中無明顯不良反應(yīng)[22，24-25]。

動物實(shí)驗(yàn)表明S-Ame 可誘導(dǎo)提高新生兒鼠肝臟尿苷二磷酸葡萄糖醛基轉(zhuǎn)移酶（uridine glucuronosyl transferase，UGT）活性，促進(jìn)膽紅素代謝[26]，在動物實(shí)驗(yàn)中其效果優(yōu)于苯巴比妥，從而有效降低新生兒高膽紅素血癥。S-Ame 顯著提高肝臟UGT 的活性可能與其可顯著增加肝臟細(xì)胞微粒體膜的流動性，促進(jìn)肝細(xì)胞的再生及繁殖有關(guān)。

本研究結(jié)果顯示，S-Ame 聯(lián)合藍(lán)光照射治療與單純藍(lán)光治療相比，治療3、7 d 后總膽紅素水平明顯降低，且總住院時間明顯縮短，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜ 0.05），本文結(jié)果與其他文獻(xiàn)結(jié)果一致，表明S-Ame 可有效降低新生兒高膽紅素血癥患兒膽紅素水平，縮短光療時間，可明顯減輕光療引起的發(fā)熱、腹瀉等并發(fā)癥[4]。本研究結(jié)果示試驗(yàn)組總有效率較對照組高，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），可能是患兒膽紅素水平均基本達(dá)治愈標(biāo)準(zhǔn)才準(zhǔn)予出院，且僅有2 篇文獻(xiàn)進(jìn)行有效率比較，研究樣本較少。檢索文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，該藥在新生兒中使用較為安全[16-17,23]此文的研究結(jié)果為新生兒高膽紅素血癥治療標(biāo)準(zhǔn)的制定提供了借鑒。

綜上所述，對于新生兒高膽紅素血癥的治療，腺苷蛋氨酸聯(lián)合藍(lán)光治療效果優(yōu)于單純藍(lán)光治療，明顯減輕膽紅素水平、縮短住院時間。但由于本研究納入文獻(xiàn)較少，且均為中文文獻(xiàn)，可能存在一定的偏倚風(fēng)險，因此本結(jié)論尚需更多大樣本研究驗(yàn)證。