陳麗 張云靜 孫寶光

作者單位：1 兗礦新里程總醫(yī)院腎內(nèi)科，山東 鄒城 273500；2 淄博市中心醫(yī)院腎內(nèi)科，山東 淄博 255000

在糖尿病常見并發(fā)癥中，糖尿病腎病發(fā)生率較高，也是一種較為嚴(yán)重的糖尿病并發(fā)癥。糖尿病腎病將進一步提高糖尿病患者治療費用，給患者家庭以及社會帶來沉重的負(fù)擔(dān)[1]。同時糖尿病腎病也是糖尿病患者預(yù)后不良的主要原因，也是全球終末期腎病的主要原因[2]。對于糖尿病腎病患者，臨床大多采用格列奈類、磺脲類等口服降糖藥物降低血糖、控制蛋白尿，但這些傳統(tǒng)的降糖藥物隨著患者病程的延長，會因胰島素抵抗增強而影響血糖控制的效果。近年來的研究證實，鈉- 葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2 抑制劑這種新型口服降糖藥物，具有良好的控制血糖以及降低尿蛋白的效果，而且不依賴于胰島素[3]。厄貝沙坦是一線降壓的藥物，也是治療糖尿病腎病患者的常用藥，為了探討其與達格列凈聯(lián)合治療糖尿病腎病的療效，對兗礦新里程總醫(yī)院腎內(nèi)科收治的120 例患者進行了研究。

1 資料與方法

1.1 一般資料

研究已經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，將兗礦新里程總醫(yī)院腎內(nèi)科于2019 年1 月—2021 年10 月收治的120 例糖尿病腎病的患者納入本研究中，患者入院時由計算機隨機進行編號，再按照奇偶數(shù)進行分組，各60 例。對照組男女比例32 ∶28，年齡范圍51 ～78 歲，平均（67.32±4.02）歲，2 型糖尿病病程3 ～10 年，平均（5.60±1.02）年；研究組男女比例30 ∶30，年齡范圍48 ～79 歲，平均（66.94±4.05）歲，2 型糖尿病病程3 ～10 年，平均（5.30±1.05）年。兩組患者性別、年齡以及病程比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《美國2018 年版糖尿病診療指南》中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。（2）有明確的長期2 型糖尿病病史。（3）認(rèn)知功能良好。（4）可遵照醫(yī)囑用藥。（5）對研究內(nèi)容知情。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）肝功能受損等其他器質(zhì)性病變。（2）對本研究所用藥物不耐受或過敏。（3）精神異?；蛘J(rèn)知障礙。（4）入組前1 個月內(nèi)使用過阻滯劑類等可能影響本研究結(jié)果的藥物。

1.2 方法

兩組患者治療期間均嚴(yán)格控制飲食，堅持低糖、低鹽、低脂飲食，少量多餐，多食用新鮮的水果蔬菜，同時指導(dǎo)患者進行適度的運動鍛煉[5]。兩組患者均口服厄貝沙坦治療，給予患者厄貝沙坦片（南京長澳制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20000537，75 mg×12 s）口服，初始劑量為每次75 mg，1 次/d，用藥一周后血糖等指標(biāo)改善不明顯可增加至每次150 mg，1 次/d，連續(xù)用藥1 個月[6]。

研究組患者聯(lián)用達格列凈治療，給予患者達格列凈片（阿斯利康制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字：J20170040，10 mg×10 s×3板）口服，每日清晨口服5 mg，1 次/d，連續(xù)用藥1 個月[7]。

1.3 觀察指標(biāo)

兩組患者在入院時以及療程結(jié)束時均接受了血糖以及腎功能指標(biāo)檢測，取患者空腹靜脈血5 mL 放于真空抗凝管中，再將采集的血樣放入離心機內(nèi)進行離心處理，轉(zhuǎn)速3 000 r/min，使用全自動生化分析儀及配套試劑盒對血肌酐、尿微量白蛋白指標(biāo)以及糖化血紅蛋白、空腹血糖、餐后2 h 血糖指標(biāo)進行檢測，應(yīng)用免疫比濁法檢測24 h 尿蛋白定量水平，兩組患者指標(biāo)監(jiān)測均由同一名檢驗科醫(yī)生完成，比較兩組患者不同階段上述指標(biāo)檢測結(jié)果[8-9]。

對兩組患者的不良反應(yīng)進行觀察，包括常見的頭暈、尿路感染與干咳，統(tǒng)計與比較兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率，不良反應(yīng)發(fā)生率=不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

將兩組患者的基線資料以及各項檢測結(jié)果錄入計算機內(nèi)，使用SPSS 16.0 軟件包進行統(tǒng)計學(xué)分析。計數(shù)資料以n（%）表示，行χ2檢驗，計量資料以（±s）表示，行t檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組血糖指標(biāo)對比

兩組患者入院時空腹血糖等血糖指標(biāo)檢測結(jié)果差異較小，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；而研究組在療程結(jié)束時血糖指標(biāo)低于對照組患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），如表1所示。

表1 兩組患者治療前后各項血糖指標(biāo)檢測結(jié)果（±s）

表1 兩組患者治療前后各項血糖指標(biāo)檢測結(jié)果（±s）

組別 空腹血糖（mmol/L） 餐后2 h 血糖（mmol/L） 糖化血紅蛋白（%）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后研究組（n=60） 9.35±1.32 5.84±1.06 12.31±1.62 7.69±1.75 8.22±0.95 6.13±0.58對照組（n=60） 9.42±1.29 7.19±1.08 12.26±1.71 9.04±1.72 8.15±1.01 7.28±0.51 t 值 0.294 6.910 0.164 4.262 0.391 11.534 P 值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.2 兩組腎功能指標(biāo)對比

兩組患者入院時血肌酐等腎功能指標(biāo)檢測結(jié)果差異較小，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），研究組患者在療程結(jié)束時，各項腎功能指標(biāo)顯著優(yōu)于對照組患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），如表2 所示。

表2 兩組患者治療前后腎功能指標(biāo)檢測結(jié)果（ x- ±s）

2.3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率對比

兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），如表3 所示。

表3 兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率

3 討論

糖尿病腎病是一種較為嚴(yán)重的并發(fā)癥，嚴(yán)重威脅人類健康，也是糖尿病患者預(yù)后不良的主要原因。糖尿病腎病的發(fā)生機制較為復(fù)雜，可能與氧化應(yīng)激反應(yīng)以及線粒體功能障礙等因素有關(guān)[10]。糖尿病患者隨著病程的進展會造成內(nèi)皮細(xì)胞受損以及脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，會激活線粒體呼吸鏈復(fù)合物活性，引發(fā)線粒體損傷，進而造成腎臟等靶器官損害[11]。除此之外，糖尿病腎病的發(fā)生也與腎素-血管緊張素系統(tǒng)異常激活相關(guān)，因此血管緊張素受體抑制劑也被應(yīng)用于糖尿病腎病的治療中。

厄貝沙坦是臨床上較為常見的一種降壓藥物，是一種血管緊張素Ⅱ受體抑制劑，動物實驗發(fā)現(xiàn)厄貝沙坦能夠通過影響干擾大鼠肉瘤蛋白介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)途徑（ras signaling pathway，RAS 通路），保護胰島細(xì)胞功能，同時阻斷血管緊張素Ⅱ與AT1 受體結(jié)合改善腎小球高濾過狀態(tài)[12-13]。近年來，厄貝沙坦在糖尿病腎病患者治療中得到了越來越廣泛的應(yīng)用，但研究發(fā)現(xiàn)單一用藥效果有限，部分患者因治療需要長時間用藥甚至損傷腎功能[14]。

達格列凈是一種新型口服降糖藥物，與二甲雙胍等傳統(tǒng)降糖藥物不同，幾乎不依賴于胰島細(xì)胞功能，對于胰島素抵抗患者也有良好的降糖效果。研究發(fā)現(xiàn)，達格列凈等鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2 抑制劑具有良好的降壓效果[15-16]。氧化應(yīng)激反應(yīng)在糖尿病腎病的發(fā)生以及進展中發(fā)揮著重要的作用，會誘導(dǎo)線粒體呼吸鏈生成大量的活性氧，從而加劇腎臟炎性損傷。而動物實驗發(fā)現(xiàn)達格列凈能夠改善小鼠腎小管氧化應(yīng)激與炎癥反應(yīng)，活性氧明顯減少，說明達格列凈可以通過改善氧化應(yīng)激反應(yīng)，對糖尿病腎病小鼠腎臟具有良好的保護作用[17]。在臨床上不少早期糖尿病腎病的患者血肌酐等腎功能指標(biāo)處于正常狀態(tài)，在尿液中卻可見微量白蛋白，是鑒別診斷早期糖尿病腎病的重要依據(jù)。糖尿病腎病患者腎素-血管緊張素系統(tǒng)受損后會造成細(xì)胞外液容量減少，循環(huán)中的鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2可通過腎小球濾過膜，因此尿液中的尿蛋白含量就會增加。而達格列凈可以借助鈉離子和氯化物作用，改善腎小球高濾過現(xiàn)象[18]。本研究中兩組患者治療前尿微量白蛋白、血肌酐以及24 h 尿蛋白定量水平無顯著差異，研究組患者治療后，尿微量白蛋白等腎功能指標(biāo)水平明顯下降且低于對照組，兩組結(jié)果差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。同時，研究組在療程結(jié)束時的血糖指標(biāo)低于對照組患者，這也說明了厄貝沙坦與達格列凈聯(lián)合用藥對于糖尿病腎病患者而言，具有更好的降糖效果。

糖尿病腎病患者需要長時間用藥控制尿蛋白以及血糖水平減輕高血糖對腎臟的損傷，阻止病情進一步進展。從臨床情況來看，聯(lián)合用藥可能會增強藥物的不良反應(yīng)，部分對藥物不耐受的糖尿病腎病患者在長時間用藥后很容易出現(xiàn)不良反應(yīng)，不僅會影響患者治療的依從性，也會增加患者的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。因此在聯(lián)合用藥治療糖尿病腎病患者的過程中，也需要關(guān)注聯(lián)合用藥的安全性，盡可能地選擇安全性更高的聯(lián)合用藥方案。本次研究中的研究組患者用藥期間不良反應(yīng)發(fā)生率為10% 與對照組的5% 無顯著的差異，證實了聯(lián)合用藥的安全性。雖然本次研究中可見達格列凈聯(lián)合厄貝沙坦治療糖尿病腎病的安全性較好，但在用藥過程中還要加強對糖尿病腎病患者的用藥指導(dǎo)。尤其是糖尿病腎病多發(fā)生于中老年人群中，這類人群往往免疫力以及機體的耐受力較差，不合理的用藥很容易使這類患者出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，所以更需要醫(yī)生加強對這類患者的用藥指導(dǎo)與宣教，建議家屬一同對患者的用藥行為進行監(jiān)測，提高聯(lián)合用藥治療的安全性。

綜上，在應(yīng)用厄貝沙坦治療糖尿病腎病患者的同時，聯(lián)合應(yīng)用達格列凈能夠顯著改善患者血糖與腎功能指標(biāo)水平，療效更好，安全性高。