陳然 江昌 馬麗 張樹才

1 背景、現(xiàn)狀及目的

非小細(xì)胞肺癌（non‐small cell lung cancer, NSCLC）分子分型的出現(xiàn)為晚期NSCLC的治療開創(chuàng)了全新的局面。其中，以驅(qū)動基因表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor, EGFR）突變?yōu)榇恚懤m(xù)研發(fā)的EGFR‐酪氨酸激酶抑制劑（EGFR‐tyrosine kinase inhibitors, EGFR‐TKIs）顯著延長了這部分患者的無進展生存期（progression‐free survival, PFS）及總生存期（overall survival, OS）[1]。但是，接受EGFR‐TKIs治療的這部分晚期NSCLC患者多數(shù)會在治療后的8個月‐13個月發(fā)生耐藥[2]，耐藥后的治療方法有限且療效不確切。一代、二代EGFR‐TKIs耐藥群體中約50%的患者會出現(xiàn)繼發(fā)EGFR T790M突變[3]，后續(xù)可接受三代EGFR‐TKIs治療。然而，對于一代、二代EGFR‐TKIs治療進展后未出現(xiàn)EGFR T790M突變以及三代EGFR‐TKIs耐藥后的患者而言，目前尚無明確的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，其后續(xù)的治療策略已成為目前的熱點和難點問題。

隨著免疫治療時代的來臨，以ICIs治療為代表的免疫治療在驅(qū)動基因陰性的NSCLC患者中取得重大的突破，其治療模式從單藥擴展至聯(lián)合，為肺癌患者提供了更多的選擇。多種ICIs治療策略已被證實可以使晚期NSCLC患者得到生存獲益[4‐7]，但其獲益人群有著較大的局限性。在未經(jīng)選擇的人群中只有20%患者能從中獲益[7]。其中EGFR突變型晚期NSCLC患者在目前的ICIs治療中的療效及其相關(guān)影響因素的臨床研究結(jié)果更是不夠明朗。

自2018年以來，不乏有研究者們寄希望于將ICIs治療應(yīng)用到EGFR突變型NSCLC人群中[8,9]，但目前鮮有見到令人振奮的陽性結(jié)果。前期研究[10]表明：由于EGFR突變的人群生物學(xué)特性不同，驅(qū)動型癌基因?qū)е旅庖咭种萍せ畹耐份^多，免疫微環(huán)境存在較多抑制信號，EGFR突變?nèi)巳阂欢缺徽J(rèn)為是“免疫豁免”人群。一些臨床試驗和meta分析[9,11]也提示ICIs治療EGFR突變?nèi)巳旱墨@益有限，療效劣于EGFR野生型患者，其獲益程度與化療類似，甚至略低于化療，相關(guān)權(quán)威指南及大型臨床試驗也紛紛將這部分EGFR突變型NSCLC患者排除在ICIs治療的人群之外，已成為目前亟待解決的問題。

本文從臨床視角出發(fā)，關(guān)注EGFR突變型晚期NSCLC患者接受ICIs治療的這一人群，從以下方面進行綜述：①探尋影響EGFR突變的晚期NSCLC患者ICIs治療療效的相關(guān)因素；②探討與ICIs的最佳聯(lián)合應(yīng)用策略；③篩選能從ICIs治療中獲益的優(yōu)勢群體。這些問題都是當(dāng)下ICIs治療應(yīng)用和發(fā)展中的重要環(huán)節(jié)。我們從前瞻性臨床試驗結(jié)果到潛在的治療策略進行綜述，以期為EGFR突變NSCLC患者的ICIs治療策略和全程管理提供一定的理論基礎(chǔ)和客觀依據(jù)。

2 EGFR突變型NSCLC與ICIs治療療效相關(guān)的主要影響因素

2.1 EGFR突變與程序性死亡蛋白配體1（programmed cell death ligand 1, PD‐L1）表達(dá)的關(guān)系 PD‐L1作為程序性死亡蛋白受體1（programmed cell death 1, PD‐1）的配體，與T細(xì)胞表面的PD‐1結(jié)合可以抑制T細(xì)胞的激活，使腫瘤細(xì)胞發(fā)生免疫逃逸，促進腫瘤發(fā)展[12]，是目前NSCLC患者ICIs治療中最常用的生物標(biāo)記物和最重要的療效預(yù)測指標(biāo)。然而，隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)腫瘤驅(qū)動基因通路和PD‐1/PD‐L1通路可能存在相互作用，肺癌驅(qū)動基因突變與PD‐1/PD‐L1信號的異常激活之間有著密切的聯(lián)系。EGFR突變肺癌PD‐L1表達(dá)水平增高還是降低在不同的臨床前研究和臨床研究結(jié)果中并不一致。

2.1.1 臨床前研究 細(xì)胞和動物實驗表明EGFR突變的肺癌細(xì)胞PD‐L1表達(dá)顯著高于野生型肺癌細(xì)胞。Akbay等[13]在2013年通過小鼠模型發(fā)現(xiàn)EGFR突變可誘導(dǎo)PD‐L1表達(dá)，促進免疫抑制性微環(huán)境的形成，而PD‐1單抗能明顯抑制EGFR突變腫瘤的生長并延長生存期。該研究首次揭示了肺癌EGFR突變可激活PD‐1/PD‐L1通路以促進腫瘤免疫逃逸。隨后，很多研究從不同角度證實了EGFR突變可上調(diào)PD‐1/PD‐L1的表達(dá)并闡釋了相關(guān)調(diào)節(jié)機制，其中有眾多體內(nèi)外試驗[14‐18]證明了EGFR突變通過不同的信號通路調(diào)節(jié)PD‐L1的表達(dá)。

2.1.2 臨床研究 在臨床標(biāo)本的研究中，EGFR突變與PD‐L1表達(dá)水平之間的關(guān)聯(lián)存在一些爭議。Azuma等[19]通過檢測164例NSCLC手術(shù)切除標(biāo)本PD‐L1表達(dá)水平，首次報道EGFR突變具有較高的PD‐L1免疫組化評分，且PD‐L1高表達(dá)預(yù)示著預(yù)后不良。然而，也有研究得出與此不同的結(jié)論，Takada等[20]通過對441例手術(shù)切除的肺腺癌標(biāo)本進行免疫組化染色，發(fā)現(xiàn)PD‐L1表達(dá)中有21%與野生型EGFR顯著相關(guān)。一項匯總分析[21]納入18個研究的3,969例患者，發(fā)現(xiàn)EGFR突變型NSCLC的PD‐L1表達(dá)較野生型更低，比值比（odds ratio, OR）為0.59（95%CI: 0.39‐0.92, P<0.02）。

臨床研究的結(jié)論之所以存在爭議的原因可能包括以下方面：各臨床研究中不同PD‐L1檢測抗體的應(yīng)用、臨床研究中不同人群的選擇、免疫組織化學(xué)（immunohistochemistry, IHC）技術(shù)及評分標(biāo)準(zhǔn)存在差異、腫瘤細(xì)胞PD‐1表達(dá)與免疫細(xì)胞PD‐L1表達(dá)之間的差異等。此外，一些臨床因素如腫瘤異質(zhì)性、檢測前的既往治療對PD‐L1表達(dá)的影響以及患者基線特征等都會影響最終的結(jié)論。

2.2 PD‐L1與EGFR‐TKIs療效的關(guān)系 EGFR‐TKIs的療效與其原發(fā)性耐藥和獲得性耐藥直接相關(guān)。PD‐L1作為一種免疫抑制分子，不僅與EGFR基因突變之間存在調(diào)節(jié)關(guān)系，而且PD‐L1的表達(dá)和EGFR‐TKIs耐藥也顯示出新的相關(guān)性[20,22]。免疫逃逸和靶向耐藥之間的聯(lián)系已經(jīng)在黑色素瘤模型中得到了證實[23]，在肺腺癌中也已觀察到EGFR‐TKIs持續(xù)處理的耐藥細(xì)胞中PD‐L1表達(dá)上調(diào)[22]。

在EGFR‐TK Is獲得性耐藥中，有研究[24]顯示，在EGFR‐TKIs治療前，攜帶EGFR突變的肺癌細(xì)胞不具有PD‐L1蛋白高表達(dá)，而在誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生獲得性耐藥之后，PD‐L1的表達(dá)水平顯著升高。

在EGFR‐TK Is原發(fā)性耐藥中，雖然目前已經(jīng)明確EGFR‐TKIs獲得性耐藥的部分機制，但對原發(fā)性耐藥的機制卻知之甚少。原發(fā)性耐藥機制被認(rèn)為是高度異質(zhì)性的，此外，BIM（Bcl‐2 interacting mediator of cell death）基因缺失多態(tài)性、EGFR基因外顯子20的插入等都可能參與了原發(fā)性耐藥的形成[25]。有研究[26]表明，PD‐L1強陽性表達(dá)與EGFR‐TKIs的原發(fā)性耐藥和不良反應(yīng)有關(guān)。HSU等[27]進一步探討了PD‐L1表達(dá)水平與原發(fā)性耐藥之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)患者PD‐L1表達(dá)水平越高，原發(fā)性耐藥發(fā)生率也越高。Zhang等[28]發(fā)現(xiàn)，PD‐L1在EGFR‐TKIs原發(fā)性耐藥中起重要作用，認(rèn)為PD‐L1可能通過激活轉(zhuǎn)化生長因子β（transforming growth factor beta, TGF‐β）/受體激活型Smad（receptor‐activated Smad, R‐Smad）信號通路誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial‐mesenchymal transition, EMT），進而導(dǎo)致產(chǎn)生對吉非替尼的原發(fā)性耐藥。

臨床診療中，對于晚期初診非鱗NSCLC患者來說，驅(qū)動基因的檢測是重中之重，不論PD‐L1表達(dá)狀態(tài)如何，EGFR‐TKIs是晚期EGFR突變患者的標(biāo)準(zhǔn)一線治療。有研究[21]顯示，盡管EGFR突變患者的PD‐L1表達(dá)率相較總體人群偏低，但仍有一定比例患者存在驅(qū)動基因突變且PD‐L1高表達(dá)。在一項針對101例EGFR敏感突變陽性的NSCLC患者研究[26]中，顯示PD‐L1的高表達(dá)顯著降低了EGFR‐TKIs藥物治療的客觀緩解率（objective response rate, ORR）（35.7%），縮短了PFS（3.8個月）。

2.3 EGFR突變NSCLC患者接受ICIs治療療效與腫瘤突變負(fù)荷（tumor mutation burden, TMB）的關(guān)系 TMB是一種新型基因標(biāo)志物，可反映腫瘤基因突變的總體狀況[29]，已廣泛應(yīng)用于ICIs治療的獲益人群篩選[30]及療效預(yù)測[31]，在EGFR突變型NSCLC中也有相應(yīng)的探索性研究。

2.3.1 高TMB水平預(yù)示著良好的ICIs治療療效 作為優(yōu)勢驅(qū)動基因，EGFR突變型患者在免疫治療中總體獲益不大，這與EGFR突變型患者腫瘤微環(huán)境腫瘤微環(huán)境（tumor microenvironment, TME）的弱免疫原性、TMB低水平的特征有關(guān)[32]。臨床前研究[11]顯示：約20,000個黑色素瘤樣本中發(fā)現(xiàn)的20種新抗原，其中只有8%的新抗原來自驅(qū)動基因突變，另外92%的新抗原全部來自非驅(qū)動基因突變。而新抗原的產(chǎn)生與TMB密切相關(guān)，是激活特異性T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤效應(yīng)的重要介質(zhì)，這也是驅(qū)動基因突變腫瘤患者免疫治療效果不佳的重要原因之一。也有一些研究探討了EGFR突變型患者后線免疫治療的可能性，并提出TMB高表達(dá)是生存獲益的潛在機制。一項日本的研究[33]探索了EGFR‐TKIs耐藥后Nivolumab的療效，亞組分析顯示，9例已經(jīng)評估過TMB值的患者中，有應(yīng)答的3例TMB值顯著高于無應(yīng)答的6例（P=0.038），由此推測高TMB很可能是Nivolumab獲益的原因。

2.3.2 不同EGFR突變亞型存在不同的TMB水平導(dǎo)致明顯差異的ICIs治療反應(yīng) Hastings等[34]評估了126例EGFR經(jīng)典突變患者的ICIs療效與預(yù)后，發(fā)現(xiàn)19del突變患者ORR（7% vs 22%, P=0.002）和OS（HR=0.69, 95%CI: 0.493‐0.965, P=0.03）都顯著差于L858R突變，這與19del突變患者TMB水平更低有關(guān)。另外，該研究還發(fā)現(xiàn)，L858R突變與EGFR野生型的ORR（16% vs 22%, P=0.42）和OS（HR=0.917, 95%CI: 0.597‐1.409, P=0.69）相似。Haratani等[33]納入了25例二線接受Nivolumab治療的EGFR‐TKIs耐藥患者，T790M陰性耐藥患者的中位PFS長于T790M突變患者（HR=0.48, 95%CI: 0.20‐1.24, P=0.099）。綜上提示：EGFR L858R突變及EGFR T790M野生型的NSCLC患者更有可能從免疫治療中獲益。首都醫(yī)科大學(xué)北京胸科醫(yī)院馬麗教授團隊的一項研究[35]收集了27例經(jīng)靶向治療進展后接受了ICIs聯(lián)合化療以及抗血管生成藥物治療的患者，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)：EGFR突變患者人群能從后線ICIs聯(lián)合治療中獲益，但合并T790M突變的患者后線接受ICIs聯(lián)合治療療效差，研究結(jié)果也與Haratani的觀點吻合。

盡管美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）指南不推薦EGFR突變型患者行ICIs治療，但以上研究均證實，EGFR‐TKIs耐藥后的NSCLC患者仍可從ICIs治療中獲益，尤其是T790M陰性獲得性突變及L858R突變的患者。這兩類突變亞型均是EGFR突變中TMB相對較高的，因此高TMB可指導(dǎo)ICIs在EGFR突變型NSCLC中的應(yīng)用。

2.4 外周血細(xì)胞因子 細(xì)胞因子是一類大多由免疫細(xì)胞合成、分泌的可在細(xì)胞間傳遞信息、具有免疫調(diào)節(jié)和效應(yīng)功能的低分子質(zhì)量蛋白或多肽，通過調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的強度和持續(xù)時間在免疫系統(tǒng)中起重要作用。在一項納入63例接受PD‐1抗體治療的晚期惡性黑色素瘤和晚期肺癌患者的研究[36]中，通過對比PD‐1抗體使用前和使用2周‐4周后血液中白細(xì)胞介素（interleukin, IL）‐8的變化，可以較早地預(yù)測PD‐1抗體的療效，甚至可以輔助判斷“假進展”，該研究界定濃度變化閾值為9.2%。另一項研究[37]發(fā)現(xiàn)，血漿IL‐6和吲哚胺2,3‐雙加氧酶（indoleamine 2,3‐dioxygenase, IDO）在有明顯炎癥狀態(tài)的TME中升高，提示其可能具有潛在的療效預(yù)測價值。

2.5 其他與EGFR突變NSCLC患者ICIs治療相關(guān)的標(biāo)志物 TME是腫瘤細(xì)胞賴以生存的內(nèi)環(huán)境，TME在增強或抑制腫瘤免疫應(yīng)答中發(fā)揮了重要的作用。EGFR突變可以調(diào)節(jié)腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（tumor‐infiltrating lymphocytes, TILs）[26,38]、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（regulatory T cel ls, Tregs）[34,39,40]、腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（t u mor‐associated macrophages, TAMs）[41]和髓系來源抑制性細(xì)胞（myeloid derived suppressor cell, MDSC）[41]等免疫細(xì)胞及趨化因子[40,42]以重塑TME，在免疫耐受和免疫逃逸過程中發(fā)揮重要作用。

2.5.1 TILs TILs是指離開血循環(huán)進入到腫瘤中的淋巴細(xì)胞，是腫瘤微環(huán)境中最簡單的免疫活性測量計數(shù)。研究[43]報道TILs與多種腫瘤預(yù)后有關(guān)，尤其是肺癌，已有研究建議將TILs評分加入到新的腫瘤原發(fā)灶‐淋巴結(jié)‐轉(zhuǎn)移（tumor‐node‐metastasis, TNM）分期中。越來越多的研究[44]表明：TILs的存在有助于使罹患NSCLC、EBV+胃癌以及黑色素瘤的人群在免疫治療中獲益，此外有臨床研究[45]表明，尤其是以CD8+T細(xì)胞為主的TILs，更有助于患者在免疫治療中獲益。

2.5.2 Tregs Tregs是一類控制體內(nèi)自身免疫反應(yīng)性的T細(xì)胞亞群，Treg浸潤增多則免疫抑制功能增強。Sugiyama等[46]用流式細(xì)胞術(shù)檢測26例手術(shù)切除的肺腺癌標(biāo)本，發(fā)現(xiàn)EGFR突變腺癌中腫瘤浸潤Treg細(xì)胞的數(shù)量及Treg細(xì)胞/CD8+T細(xì)胞比值明顯高于EGFR野生型腺癌。

3 ICIs相關(guān)治療策略在EGFR突變型NSCLC中的探索

3.1 ICIs單藥治療 CheckMate 057研究[7]是一項隨機雙盲的III期臨床研究，主要分析了二線使用納武單抗或多西他賽單藥治療晚期非鱗NSCLC患者的效果差異。該研究納入了82例既往接受過EGFR‐TKIs或含鉑兩藥方案治療進展的EGFR突變晚期非鱗NSCLC患者。亞組分析結(jié)果顯示：納武單抗二線治療對比多西他賽化療并無生存獲益，而EGFR野生型亞組中患者接受ICIs治療后中位生存期則明顯延長。KEYNOTE‐010研究[47]再次證實了上述觀點，其亞組分析結(jié)果顯示85例EGFR突變晚期NSCLC患者無法從ICIs單藥治療中獲得OS優(yōu)勢（HR=0.88, 95%CI: 0.45‐1.70）。以上均提示：在EGFR突變型NSCLC二線ICIs單藥治療中K藥和O藥均無獲益。

另外一項有關(guān)PD‐1抑制劑O藥單藥治療的II期臨床WJOG8515L研究[48]在EGFR陽性（非繼發(fā)T790M突變）、EGFR‐TKIs耐藥后的102例非鱗NSCLC患者中對比了Nivolumab單藥組與卡鉑/培美曲塞化療組的療效和安全性，結(jié)果顯示：O藥組（n=52）的中位PFS和OS分別為1.7個月和20.7個月，而化療組（n=50）的中位PFS和中位OS分別為5.6個月和19.9個月。O藥組的ORR和緩解持續(xù)時間（duration of response, DOR）分別為9.6%和5.3個月，而化療組的ORR和DOR分別為36.0%和5.5個月。研究結(jié)論：在后線治療中，O藥不優(yōu)于化療。

ATLANTIC研究[49]是一項基于亞、歐、北美139個研究中心，針對晚期NSCLC三線之后ICIs（Durvalumab單藥）治療的開放性II期大型單臂臨床研究結(jié)果顯示：其隊列1（EGFR/ALK陽性患者）中EGFR陽性患者OS為16.1個月，數(shù)值上優(yōu)于ALK陽性組的6.3個月。進行PD‐L1表達(dá)分層后顯示：EGFR/ALK陽性PD‐L1表達(dá)>25%的患者人群中接受Durvalumab單藥治療仍有12.2%的三線有效率。

由此可見，在EGFR陽性、TKIs耐藥后NSCLC的ICIs單藥后線治療中，PD‐1抑制劑（包括K藥和O藥）的療效相對于化療并未見到有獲益趨勢，然而在PD‐L1抑制劑（I藥）中的嘗試，三線的ORR結(jié)果似乎讓我們看到了一絲曙光。

3.2 ICIs聯(lián)合治療

3.2.1 ICIs聯(lián)合EGFR‐TKIs CheckMate 012研究[50]評估了Nivolumab聯(lián)合厄洛替尼二線治療EGFR突變晚期NSCLC的安全性與有效性。20例EGFR‐TKIs經(jīng)治患者的ORR為15%，中位PFS和中位OS分別為5.1個月和18.7個月。所有入組患者都出現(xiàn)了治療相關(guān)不良反應(yīng)（treatment‐related adverse event, trAE），5例患者出現(xiàn)3級trAE，其中2例因不良反應(yīng)停藥。TATTON研究[51]是一項IB期臨床研究，主要探索奧希替尼聯(lián)合Durvalumab治療EGFR突變晚期NSCLC患者的最佳劑量和安全性。該研究中期發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合治療組患者間質(zhì)性肺炎的發(fā)生率明顯升高，甚至高達(dá)38%（13/34）。因此，該研究的后期III期隨機對照研究CAURAL（NCT02454933）[52]提前關(guān)組。該研究最終只納入了29例EGFR突變晚期NSCLC患者，研究結(jié)果顯示：接受奧希替尼聯(lián)合Durvalumab治療的EGFR T790M突變晚期NSCLC患者的ORR低于接受奧希替尼單藥治療的患者（64% vs 80%）。

由此可見，ICIs聯(lián)合EGFR‐TKIs未明顯提高療效，反而顯著增加了毒副作用，不同藥物組合之間的毒性譜也存在差異，表明目前尚無循證醫(yī)學(xué)證據(jù)聯(lián)合EGFR‐TKIs和不同的PD‐1/PD‐L1抑制劑。此外，聯(lián)合治療中不良反應(yīng)的發(fā)生機制有待進一步研究。

3.2.2 ICIs聯(lián)合化療/抗血管生成治療 多項基礎(chǔ)研究[53‐57]表明，化療可以降低調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的活性，增強腫瘤抗原的交叉呈遞，并降低腫瘤細(xì)胞中PD‐L1的表達(dá)水平。另外，大量的臨床前模型[41,58]驗證，抗血管抑制劑聯(lián)合ICIs治療NSCLC具有協(xié)同增效的作用。因此理論上，化療/抗血管治療聯(lián)合ICIs治療具有協(xié)同抗腫瘤的作用。

近年來，隨著國內(nèi)生物制藥水平的提高，涌現(xiàn)出一批優(yōu)秀的PD‐1抑制劑產(chǎn)品。其中有關(guān)信迪利單抗的ORIENT31研究[59]，是首次在全球范圍內(nèi)證實PD‐1抑制劑聯(lián)合抗血管藥物以及化療在EGFR‐TKIs治療進展的EGFR突變非鱗NSCLC人群中顯著提高PFS的前瞻性、雙盲、多中心III期臨床研究。研究結(jié)果顯示：在意向治療（intention‐to‐treat analysis, ITT）人群中，信迪利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗及化療（A組），對比化療（C組）獲得了顯著且具有臨床意義的PFS延長（中位PFS：6.9個月 vs 4.3個月，

HR=0.464，95%CI: 0.337‐0.639，P<0.000,1）。

國內(nèi)另一種PD‐1抑制劑特瑞普利單抗的一項前瞻性、多中心、開放性、單臂II期研究（NCT03513666）[60]顯示，特瑞普利單抗聯(lián)合化療在EGFR‐TKIs治療失敗的EGFR突變陽性且T790M陰性的晚期NSCLC患者中的療效結(jié)果顯示：聯(lián)合組ORR達(dá)50%，疾病控制率（disease control rate, DCR）達(dá)87.5%，中位DOR為7.0個月，整體人群PFS達(dá)7.0個月，PD‐L1表達(dá)陽性患者PFS可達(dá)8.3個月，且3級以上免疫相關(guān)不良事件發(fā)生率僅7.5%。

IMpower150研究[61]是首個也是目前唯一一個證實免疫治療聯(lián)合抗血管生成治療和化療模式一線治療轉(zhuǎn)移性非鱗NSCLC，PFS及OS均得到顯著獲益陽性結(jié)果的臨床III期研究。研究發(fā)現(xiàn)在ICIs聯(lián)合組中，回顧EGFR/ALK+這部分人群，最終可以得到一定程度的獲益。研究結(jié)果表明接受阿特珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗及化療治療的EGFR/ALK突變陽性晚期非鱗NSCLC患者的中位PFS長于接受化療聯(lián)合貝伐珠單抗治療的患者中位PFS（9.7個月 vs 6.1個月，HR=0.59，95%CI：0.37‐0.94，P=0.025,3），OS較化療聯(lián)合抗血管生成治療的患者顯著延長（29.4個月 vs 18.1個月，HR=0.6，95%CI：0.31‐1.41），這一國際多中心研究顛覆了人們對“EGFR突變免疫豁免”的理論，給EGFR突變NSCLC的ICIs治療帶來了新的希望?；诖祟愌芯拷Y(jié)果，其他ICIs聯(lián)合化療或聯(lián)合抗血管生成藥物的臨床研究如KEYNOTE‐789研究及CheckMate 722研究等已經(jīng)陸續(xù)開展，都在探索EGFR‐TKIs治療進展后NSCLC患者接受ICIs聯(lián)合治療的獲益方案。

4 總結(jié)與展望

免疫治療的出現(xiàn)，確切地說，ICIs的出現(xiàn)極大程度地改變了NSCLC的治療格局，但在EGFR突變NSCLC患者的研究和應(yīng)用中卻歷經(jīng)坎坷。

在EGFR突變NSCLC患者ICIs治療療效預(yù)測方面，目前除了既往研究較多的PD‐L1表達(dá)、TMB展現(xiàn)出重要的預(yù)測價值外，腫瘤免疫微環(huán)境相關(guān)細(xì)胞因子也存在潛在的預(yù)測應(yīng)用價值。另外，基因突變的亞型，如EGFR T790M陰性獲得性突變及L858R突變的患者預(yù)示著較好的ICIs治療預(yù)后。越來越多的研究表明單一的標(biāo)志物可能無法準(zhǔn)確預(yù)測療效，尋找新的標(biāo)志物、探索多種有效預(yù)測因子并構(gòu)建預(yù)測模型將會是一個值得思考的方向。

在EGFR突變NSCLC患者ICIs治療策略探索中，靶向治療失敗后ICIs單藥（PD‐1抑制劑）治療對于初治和經(jīng)治人群的獲益都非常有限，但PD‐L1抑制劑單藥治療似乎能帶來獲益，值得進一步探究；ICIs聯(lián)合EGFR‐TKIs不僅療效不確定而且會出現(xiàn)不可耐受的毒性反應(yīng)；ICIs聯(lián)合化療、抗血管生成治療可能提高EGFR陽性患者獲益，無論是國內(nèi)有關(guān)PD‐1抑制劑的聯(lián)合方案還是國外的PD‐L1抑制劑聯(lián)合方案，均能給EGFR陽性晚期NSCLC患者帶來獲益，是當(dāng)下值得推崇和探討的思路。

另外，在EGFR敏感突變的晚期NSCLC靶向治療中，PD‐L1的高表達(dá)可能是EGFR‐TKIs療效預(yù)測的負(fù)面因素，此特點有助于我們在PD‐L1高表達(dá)的NSCLC全程管理中及時調(diào)整治療策略。