周清 陸舜 李勇 賈福軍 李冠軍 洪震 盧鈾 范云 周建英 劉喆 李娟 吳一龍

中國胸部腫瘤研究協(xié)作組 洛拉替尼特殊不良反應(yīng)管理中國專家共識工作組

1 前言

肺癌是全球發(fā)病率第二以及死亡第一的癌癥[1]，也是我國發(fā)病率和死亡率最高的腫瘤。2022年估計我國新確診病例870,982例，死亡病例766,898例[2]。肺癌中80%‐85%為非小細(xì)胞肺癌（non‐small cell lung cancer, NSCLC）[3]，69%的晚期NSCLC攜帶可靶向的基因突變，其中間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase, ALK）融合基因是第二常見的腫瘤驅(qū)動基因，占NSCLC患者的3%‐7%[4]。

第一代和第二代ALK酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor, TKI）開創(chuàng)了ALK陽性晚期NSCLC的治療模式，但大多數(shù)患者在治療后終將出現(xiàn)耐藥，中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system, CNS）腫瘤進(jìn)展是常見的進(jìn)展部位[5,6]。洛拉替尼是一種新型的第三代ALK TKI，采取大環(huán)分子結(jié)構(gòu)設(shè)計，對克唑替尼和第二代ALK TKI治療期間檢出的多種ALK激酶域耐藥突變具有廣譜且高效的活性。洛拉替尼能夠減少P‐糖蛋白1介導(dǎo)的外排，因而具有強大的穿透血腦屏障效力[7‐9]。

全球首個洛拉替尼III期隨機(jī)對照試驗CROWN研究[10]3年隨訪顯示，在既往未接受過系統(tǒng)性治療的晚期ALK陽性NSCLC患者中，與克唑替尼（n=147）相比，洛拉替尼（n=149）一線治療使疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險下降73%［風(fēng)險比（hazard ratio, HR）=0.27，95%置信區(qū)間（confidence interval, CI）：0.18‐0.39］；3年無進(jìn)展生存（progression‐free survival, PFS）率：洛拉替尼64% vs 克唑替尼19%，CNS進(jìn)展風(fēng)險下降92%（HR=0.08, 95%CI: 0.04‐0.17）；基線伴可測量腦轉(zhuǎn)移亞組中，CNS客觀緩解率（objective response rate, ORR）：洛拉替尼83% vs 克唑替尼23%。洛拉替尼在亞洲人群中也顯示了相對于克唑替尼的療效優(yōu)勢（ORR：76% vs 57%，12個月PFS率：72% vs 48%；CNS ORR：73% vs 25%）[11]。無論患者攜帶何種EML4-ALK變異類型或是否存在ALK激酶突變，洛拉替尼組在ORR、緩解持續(xù)時間和PFS方面均優(yōu)于克唑替尼組[12]。

與其他ALK TKI類似，洛拉替尼的總體耐受性良好，但具有獨特的不良反應(yīng)（adverse drug reaction, ADR）或不良事件（adverse event, AE）特征。本共識將結(jié)合洛拉替尼在中國人群臨床研究中的ADR或AE發(fā)生情況，根據(jù)循證依據(jù)和臨床經(jīng)驗對其管理策略進(jìn)行論述，旨在為臨床醫(yī)生提供參考。

2 洛拉替尼的安全性

洛拉替尼治療期間，最常見的ADR或AE包括高脂血癥、水腫、CNS反應(yīng)、體重增加以及周圍神經(jīng)病變[7,13]。與總?cè)巳合啾?，中國患者高脂血癥、肝毒性以及高血糖發(fā)生率相對較高，而CNS和周圍神經(jīng)病變發(fā)生率較低（表1）[14]。

全球人群中，洛拉替尼治療期間嚴(yán)重A E發(fā)生率為34%，≥3級AE為72%，因AE而需暫停、減量或停藥的患者比例分別為49%、21%和7%[13]；中國人群中上述結(jié)果分別為21%、61%、28%、12%和2.8%[14]。

洛拉替尼相關(guān)ADR或AE多為輕至中度，通過劑量調(diào)整（調(diào)整方案見表2）和/或適當(dāng)?shù)膶ΠY支持治療可以在很大程度上得到緩解。腫瘤科醫(yī)生應(yīng)掌握常見和特殊ADR或AE的處理對策，通過合理監(jiān)測、早期發(fā)現(xiàn)、及時干預(yù)等手段最終使ADR或AE后果最小化，患者獲益最大化。鑒于ADR或AE涉及不同器官系統(tǒng)，多學(xué)科團(tuán)隊管理至關(guān)重要。

下文將分別討論各個毒性反應(yīng)的特征及其處理方式。全球總?cè)巳篈DR或AE發(fā)生率的數(shù)據(jù)，絕大部分來自CROWN研究（n=149）；在該研究無數(shù)據(jù)的情況下，引用來自說明書的匯總分析結(jié)果（n=476，包含CROWN研究的149例和NCT01970865研究的327例），少數(shù)數(shù)據(jù)來自NCT01970865研究的階段性報告（n=295）。

2.1 高脂血癥

2.1.1 發(fā)生率和臨床特點 高脂血癥是洛拉替尼治療時最常見的ADR，中國患者發(fā)生率在90%以上，高于總?cè)巳海ú怀^70%）（表1）。高膽固醇血癥和高甘油三酯血癥在總?cè)巳褐兄涟l(fā)生中位時間均為15 d[7,15]，持續(xù)時間分別為451 d和427 d[15]。高脂血癥較少導(dǎo)致劑量延遲（因高膽固醇血癥或高甘油三酯血癥需要暫停治療的患者分別為4%和7%）、減量（1%和3%）（n=476）[7]或永久性終止治療（總計1%）（n=149）[13]。而動脈粥樣硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease, ASCVD）的發(fā)病風(fēng)險隨著血總膽固醇或低密度脂蛋白膽固醇水平升高而增加；當(dāng)血清甘油三酯>500 mg/dL時，急性胰腺炎風(fēng)險明顯升高[16]。

2.1.2 評估與分級 血總膽固醇或低密度脂蛋白膽固醇和甘油三酯水平作為血脂異常指標(biāo)，在血脂分級基礎(chǔ)上，判斷患者發(fā)生ASCVD的風(fēng)險。無論血清總膽固醇或低密度脂蛋白膽固醇水平如何，確診的ASCVD患者均可直接列為極高危；當(dāng)血清膽固醇≥288 mg/dL或低密度脂蛋白膽固醇≥190 mg/dL時，可直接列為高危。同時應(yīng)考慮其他風(fēng)險因素，如合并糖尿病、高血壓、超重以及吸煙等，以全面評估或及時調(diào)整風(fēng)險分層[16]?？紤]到接受洛拉替尼治療的ALK陽性晚期NSCLC患者的預(yù)期生存時間有望超過3年，應(yīng)在制定抗腫瘤治療策略前咨詢心血管科醫(yī)生，以針對特定人群進(jìn)行高脂血癥的長期危害評估。

表 1 洛拉替尼治療的晚期ALK陽性NSCLC患者中常見ADR或AE發(fā)生率（任何級別和3級-4級）

表 2 洛拉替尼治療的晚期ALK陽性NSCLC患者中針對常見ADR或AE的劑量調(diào)整方案*

2.1.3 監(jiān)測與管理 啟動洛拉替尼治療前根據(jù)是否伴有既存血脂異常及其程度進(jìn)行分層，以確定患者能否開始治療、是否需要開始降血脂干預(yù)或調(diào)整當(dāng)前降脂藥。在開始洛拉替尼治療后1個月和2個月時，以及之后定期（每3個月一次）監(jiān)測血清膽固醇和甘油三酯。若合并年齡（男性≥55歲；女性≥65歲）和/或達(dá)到ASCVD風(fēng)險高?；驑O高危者，使用他汀類或他汀聯(lián)合降脂藥物治療后，監(jiān)測頻率需增加至每1‐3個月一次。

暴露于一定程度的高脂血癥對患者并無即刻的危險，醫(yī)生有時間窗在保持洛拉替尼當(dāng)前治療的情況下管理血脂水平[9]。然而，重度或以上甘油三酯升高（即>500 mg/dL尤其>1,000 mg/dL）可能誘發(fā)急性胰腺炎，發(fā)生率約為14%，而觸發(fā)急性胰腺炎的甘油三酯水平在既往經(jīng)歷過急性胰腺炎發(fā)作的易感患者中因人而異[17]。與高甘油三酯血癥相關(guān)的胰腺炎可能是致命的，因此必須充分了解該風(fēng)險以及患者潛在的遺傳傾向[17]。對于危及生命的高脂血癥，需暫停洛拉替尼，之后以原劑量恢復(fù)治療；復(fù)發(fā)時，根據(jù)嚴(yán)重程度以原劑量或減量恢復(fù)治療（圖1）[7]。

降低膽固醇或低密度脂蛋白膽固醇水平的治療，應(yīng)基于患者心血管風(fēng)險分層設(shè)定個性化目標(biāo)，具體心血管危險評估分層以及干預(yù)靶點和治療目標(biāo)請參照歐洲心臟病學(xué)會（European Society of Cardiology, ESC）和歐洲動脈粥樣硬化學(xué)會（European Atherosclerosis Society, EAS）[18]以及中國血脂異常防治指南或中國血脂異常基層診療指南[16]。

無論高血脂源于基礎(chǔ)疾病或繼發(fā)于其他因素，還是洛拉替尼所致，降脂管理與洛拉替尼治療是平行和并行的。高血脂和腫瘤治療有各自獨立的目標(biāo)、療程以及調(diào)整方法，他汀類降脂藥物選擇的核心原則為避免藥物相互作用。首選瑞舒伐他汀、匹伐他汀或普伐他?。ū?）；若需要在他汀類基礎(chǔ)上增加治療強度，可聯(lián)合使用依折麥布或非諾貝特，次之可選擇魚油和煙酸；若他汀類聯(lián)合非諾貝特治療無效，可考慮依折麥布[19]（降低膽固醇或低密度脂蛋白膽固醇的聯(lián)合降脂藥物治療首選他汀類+依折麥布）。吉非羅齊聯(lián)合他汀類藥物可增加肌病的風(fēng)險，禁忌同時使用[18,19]。非諾貝特、苯扎貝特或環(huán)丙貝特等其他貝特類與他汀類聯(lián)合使用時，肌病的風(fēng)險不會或幾乎不會增加[18]。肌病為他汀類藥物臨床最相關(guān)的ADR，橫紋肌溶解為最嚴(yán)重的肌肉損傷類型，發(fā)生率為1例‐3例/100,000患者‐年，以重度肌肉疼痛、肌肉壞死和肌紅蛋白尿為特征，可能導(dǎo)致急性腎功能衰竭和死亡[18]。他汀類藥物治療期間肌肉癥狀的管理流程見圖2[18,20]。

2.2 CNS反應(yīng)

2.2.1 發(fā)生率和臨床特點 接受洛拉替尼治療的患者可能出現(xiàn)多種CNS反應(yīng)，包括癲癇發(fā)作、精神影響以及認(rèn)知功能（如意識、記憶、時空定位、注意力等）、情緒（包括自殺意念）、言語、精神狀態(tài)和睡眠改變[7,9]。總體發(fā)生率為35%（n=149）[22]，至首次發(fā)生任何CNS反應(yīng)的中位時間為1.4個月（n=476）[7]。CNS反應(yīng)中，認(rèn)知與情緒影響最為常見，任何級別和3級‐4級發(fā)生率分別為21%和2%（認(rèn)知影響）、16%和2%（情緒影響）[13]（n=149），次之為言語和精神影響[7]。認(rèn)知、情緒、言語和精神影響的至發(fā)生中位時間分別為109 d、43 d、49 d和23 d，持續(xù)中位時間分別為223 d、143 d、147 d和74 d[15]。CNS反應(yīng)導(dǎo)致的劑量延遲、減量或永久性終止治療發(fā)生率分別為10%、8%和2.1%（n=476）[7]。

中國患者中的CNS AE發(fā)生率（6.4%）低于總?cè)巳?，認(rèn)知影響、情緒影響、言語影響發(fā)生率分別為2.8%、1.8%、0.9%。大多數(shù)CNS AE為治療相關(guān)的，除外言語影響。絕大多數(shù)CNS AE為1級或2級，未導(dǎo)致治療終止[14]。

此外，基于臨床專家的經(jīng)驗表明，發(fā)生CNS反應(yīng)的患者常表現(xiàn)為言語模式的改變，減緩為正常語速的75%，也有認(rèn)知的變化以及情緒的改變，抑郁并不多見。當(dāng)然，患者的家屬或照護(hù)者更熟悉其情緒或行為模式，他們更容易覺察患者的變化[23]。

2.2.2 評估與分級 CNS反應(yīng)可能源于系統(tǒng)性或針對CNS轉(zhuǎn)移灶的治療（如手術(shù)、放療、藥物等）ADR，也可能由腫瘤本身引起，同時也受到臨床、心理社會、遺傳因素以及認(rèn)知儲備的影響[24]。對比增強磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）可識別或區(qū)分新病灶與經(jīng)治CNS轉(zhuǎn)移灶、既往放療引起的腦部異常與非腫瘤相關(guān)的腦血管病理改變?；颊呔駹顟B(tài)評估方法包括患者自評量表，如抑郁量表Symptom Checklist 90（SCL‐90）、Beck Depression Inventory（BDI）[25]、簡易認(rèn)知量表Mini‐Cog[26]以及開放式與封閉式問卷[9]。語言方面的評估工具通常相對復(fù)雜，建議醫(yī)生注意與患者的溝通，以臨床判斷為宜。CNS反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)可參照美國國立癌癥研究所（National Cancer Institute, NCI）發(fā)布的不良事件通用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)（Common Terminology Criteria for Adverse Event, CTCAE）5.0版本（NCI CTCAE v5.0）（表4）[27]。表4列出了認(rèn)知、情緒、言語和精神效應(yīng)類別下常見子類的分級標(biāo)準(zhǔn)。

圖 1 洛拉替尼相關(guān)高脂血癥的管理流程。*應(yīng)同時進(jìn)行生活方式相關(guān)的靶點干預(yù)，包括戒煙、低飽和脂肪飲食、中等強度的體力活動以及減重等[9,18,19]；§甘油三酯>500 mg/dL意味著胰腺炎風(fēng)險升高[9,18]；#在他汀類基礎(chǔ)上可聯(lián)合依折麥布和/或非諾貝特，后兩者分別在降低膽固醇和降低甘油三酯方面有優(yōu)勢[9,18,19]。ULN：正常值上限。

表 3 治療洛拉替尼相關(guān)高脂血癥的他汀類推薦劑量

2.2.3 監(jiān)測與管理 啟動治療前與患者、家屬以及照護(hù)者溝通，告知若患者出現(xiàn)思考障礙、情緒變化、幻覺、癲癇、言語或睡眠變化等時需立即報告。治療前和治療期間定期通過影像學(xué)監(jiān)測CNS狀態(tài)（開始治療后每6周一次直至30個月，之后每3個月一次）。若患者有精神病史，那么需評估其既往治療方案以及最末次用藥與開始洛拉替尼的時間間隔。出現(xiàn)CNS反應(yīng)時，應(yīng)根據(jù)嚴(yán)重程度調(diào)整洛拉替尼劑量[7]。大多數(shù)CNS AE能夠在調(diào)整劑量或不進(jìn)行臨床干預(yù)的情況下緩解。劑量調(diào)整是CNS AE的有效管理方式，且不影響療效。研究[22]顯示16周內(nèi)減量與未減量亞組相比，以及相對劑量強度≥平均值與<平均值亞組相比，12個月PFS率均無顯著差異（分別為93% vs 89%；90% vs 93%）。若CNS反應(yīng)影響患者日常生活，則有必要進(jìn)行治療干預(yù)，需根據(jù)藥物相互作用來選擇對洛拉替尼影響最小的精神科藥物（圖3）[9]。

2.3 周圍神經(jīng)病變

2.3.1 發(fā)生率和臨床特點 洛拉替尼治療患者中常見周圍神經(jīng)病變，典型癥狀為四肢刺痛、麻木和疼痛，至發(fā)生的中位時間為7 d[9,19]。中國患者中報告的發(fā)生率［任何級別和3級‐4級：17%（治療相關(guān)11%）和0%］低于總?cè)巳海?4%和2%）[13,14]。周圍神經(jīng)病變常與體重增加和/或水腫重疊，11.4%的患者同時報告上述三種AE[19]。周圍神經(jīng)病變相關(guān)的暫停治療或減量發(fā)生率均為4.1%[19]。

2.3.2 評估與分級 周圍神經(jīng)病變適用的評估工具包括毒性反應(yīng)分級量表［如NCI CTCAE v5.0（表5）等］、臨床神經(jīng)學(xué)檢查、評分量表（如神經(jīng)病變總評分）以及患者報告的結(jié)果測評（如調(diào)查問卷等）[28]。

圖 2 他汀類藥物治療期間肌肉癥狀的管理流程[18,20]。*若患者4周后LDL-C>100 mg/dL且伴心血管疾病，或>130 mg/dL且伴高危因素[20]；#如，考來維侖、考來替泊或考來烯胺[18,20]。CK：肌酸激酶；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇；PCSK9：前蛋白轉(zhuǎn)化酶蛋白酶/kexin9型；TSH：促甲狀腺激素；甲減：甲狀腺功能減退。

表 4 中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變分級標(biāo)準(zhǔn)

圖 3 洛拉替尼相關(guān)CNS反應(yīng)的管理流程。*首選對比增強MRI，次選CT[9]；#檢出新的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，或在CNS以外的部位出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展[9]；※旨在評估新的或先前CNS轉(zhuǎn)移灶對認(rèn)知和整體功能的影響，以判斷或排除是否與洛拉替尼治療相關(guān)[9]；**對于既存病變的患者，應(yīng)在治療前與本人及其看護(hù)者充分溝通，并鼓勵其及時報告可能的認(rèn)知改變或精神癥狀[9]；§應(yīng)避免使用阿普唑侖和咪達(dá)唑侖（均經(jīng)CYP3A4/5代謝）；慎用安定和氟硝西泮；其他藥物在這種情況下耐受性良好[9]；@首選度洛西汀、安非他酮和阿戈美拉汀；其他藥物慎用；抗抑郁藥通常2周-3周起效，不建議在此期間調(diào)整洛拉替尼劑量[9]；&避免使用喹硫平和齊拉西酮（均經(jīng)CYP3A4/5代謝）；慎用利培酮和氯氮平；抗精神病藥物通常≥1周起效，期間可使用抗焦慮藥作為支持治療，洛拉替尼劑量調(diào)整應(yīng)在此期間過后才考慮[9]。CNS：中樞神經(jīng)系統(tǒng)；MRI：磁共振成像；CT：計算機(jī)斷層掃描。

2.3.3 監(jiān)測與管理 開始洛拉替尼治療前，需明確患者是否因其他基礎(chǔ)疾病或先前化療而既存周圍神經(jīng)病變及其相關(guān)的功能缺陷[9]；治療期間每6‐8周以及后續(xù)隨訪時定期監(jiān)測[21]。對于3級或4級周圍神經(jīng)病變，應(yīng)參照針對非特異性ADR的劑量調(diào)整方案，暫停洛拉替尼直至癥狀緩解至≤2級或基線值，之后減量繼續(xù)治療[7]。身體功能缺陷管理包括藥物、運動和物理或職業(yè)治療干預(yù)、轉(zhuǎn)診至康復(fù)訓(xùn)練服務(wù)中心、強化安全監(jiān)督[28]。針對疼痛性周圍神經(jīng)病變的藥物首選普瑞巴林和加巴噴丁，逐步滴定至最大耐受劑量。需注意，二者可導(dǎo)致頭暈、困倦和步態(tài)障礙，鎮(zhèn)靜安定類或抗抑郁藥能夠增強這種鎮(zhèn)靜效果。另外，加巴噴丁與阿片類藥物同時使用時，可發(fā)生呼吸抑制[9]。尚未確立針對非疼痛性病變的有效手段[28]。

2.4 水腫 水腫為洛拉替尼治療的患者中最常報告的ADR之一，多為輕度，以外周性水腫占比最大[19]。中國患者中發(fā)生率［任何級別和3級‐4級：28%（治療相關(guān)27%）和0.9%］低于總?cè)巳海?6%和4%）[13,14]。至首次發(fā)生水腫的中位時間為42 d，持續(xù)中位時間為163 d[19]。分別有5.8%、6.1%的患者因水腫而暫停或減量治療（n=295, NCT01970865）[19]。

當(dāng)出現(xiàn)水腫時，首先應(yīng)排除其他潛在誘因，如心源性、其他藥物、低蛋白血癥、甲狀腺功能減退、肢體血管栓塞等。建議輕中度患者采取保守的物理措施，如使用壓縮繃帶或長襪、抬高下肢，以及改善生活方式如限鹽、加強體育鍛煉等。重度水腫情況下，尤其顯著影響生活質(zhì)量或表現(xiàn)為肺水腫時，可短期使用最小有效劑量的呋塞米。必要時洛拉替尼減量或暫時停藥，密切觀察[9,21,29]。

2.5 體重增加

2.5.1 發(fā)生率和臨床特點 體重增加在中國患者中發(fā)生率［任何級別和3級‐4級：54%（治療相關(guān)32%）和6.4%］總體上高于總?cè)巳海?8%和17%），但3級‐4級相對較少[13,14]。通常報告于洛拉替尼開始治療后2個月內(nèi)，至發(fā)生中位時間為64 d[19]。30.9%的患者增加基線期體重的10%‐20%，13.5%的患者增加>20%。相對于基線期體重最大增幅百分比中位值為11.4%（n=295, NCT01970865）[19]。

2.5.2 體重增加分級標(biāo)準(zhǔn) 可參照NCI CTCAE v5.0（表6）[27]。

2.5.3 監(jiān)測與管理 制定治療方案之初應(yīng)充分告知患者他們可能會經(jīng)歷某種程度的體重增加，以確?；颊咦龊脺?zhǔn)備進(jìn)行及時的飲食調(diào)整和適當(dāng)?shù)捏w育鍛煉[19]。推薦每次隨訪時監(jiān)測體重，每2個月咨詢營養(yǎng)師，以糾正潛在的依從性問題[19,21]。

表 5 周圍神經(jīng)病變分級標(biāo)準(zhǔn)

表 6 體重增加分級標(biāo)準(zhǔn)

2.6 肝毒性

2.6.1 發(fā)生率和臨床特點 丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（a l a n i ne aminotransferase, ALT）和/或天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotransferase, AST）升高在中國患者中任何級別發(fā)生率（超過40%）高于總?cè)巳海?4%‐17%），3級‐4級發(fā)生率相當(dāng)（均為2%‐3%）[13,14]。

2.6.2 評估與分級 肝毒性分級可參照NCI CTCAE v5.0（表7）[27]。

2.6.3 監(jiān)測與管理 ALK TKI相關(guān)的肝毒性常導(dǎo)致減量或治療暫停，但潛在的影響因素研究十分有限，目前發(fā)現(xiàn)的風(fēng)險因素包括高齡、女性、肝病或肝炎病毒感染、H2拮抗劑或質(zhì)子泵抑制劑的使用等[30]。對于3級‐4級肝毒性，暫停治療通常能夠逆轉(zhuǎn)。應(yīng)參照針對非特異性ADR的劑量調(diào)整方案，暫停洛拉替尼直至癥狀緩解至≤2級或基線值，之后減量繼續(xù)治療[7]。

2.7 高血壓

2.7.1 發(fā)生率和臨床特點 高血壓見于18%的患者，3級‐4級為10%（分級見表8）；中國患者中發(fā)生率略低（12%）[13,14]。至發(fā)生中位時間為208 d（約6.8個月），持續(xù)中位時間為219 d（約7.2個月）[15]。2.3%的患者因高血壓而停用洛拉替尼（n=476）[7]。

2.7.2 評估與分級 高血壓分級可參照NCI CTCAE v5.0（表8）[27]。

2.7.3 監(jiān)測與管理 開始洛拉替尼治療前應(yīng)控制血壓，將血壓控制到<130 mmHg/80 mmHg。可起始采取聯(lián)合降壓藥物（單片固定復(fù)方制劑）治療，并在治療后2周時以及之后至少每個月監(jiān)測診室血壓[7]，鼓勵患者家庭自測血壓監(jiān)測，必要時24 h動態(tài)血壓監(jiān)測。給予降壓治療時，需注意動脈粥樣硬化、動脈瘤、心力衰竭、代謝綜合征、慢性腎衰竭和視網(wǎng)膜病變等并發(fā)癥[31]。若經(jīng)最佳醫(yī)療措施仍不能充分控制，需永久性終止洛拉替尼治療[7]。

2.8 高血糖

2.8.1 發(fā)生率和臨床特點 高血糖在中國患者中發(fā)生率［任何級別和3級‐4級：18%（治療相關(guān)17%）和2.8%］高于總?cè)巳海?%和3.2%；n=476）[7,14]。至發(fā)生中位時間為145 d，持續(xù)中位時間為113 d[15]。0.8%的患者因高血糖而永久性終止洛拉替尼治療（n=476）[7]。

2.8.2 評估與分級 高血糖分級可參照NCI CTCAE v5.0（表9）[27]。

2.8.3 監(jiān)測與管理 開始治療前應(yīng)測量空腹血糖，治療期間需定期監(jiān)測。出現(xiàn)高血糖時，需及時給予降糖治療，以避免視網(wǎng)膜病、腎病和心血管疾病等并發(fā)癥[32]。若經(jīng)最佳醫(yī)療措施仍不能充分控制，需永久性終止洛拉替尼治療[7]。

2.9 房室傳導(dǎo)阻滯

2.9.1 發(fā)生率和臨床特點 房室傳導(dǎo)阻滯是從心房到心室的沖動傳遞延遲或中斷[34]。接受洛拉替尼治療的患者，1.9%會發(fā)生房室傳導(dǎo)阻滯，0.2%為3級并置入了起搏器（n=476）[7]。

2.9.2 評估與分級 房室傳導(dǎo)阻滯可以是部分或完全的：一度和二度為部分阻滯，三度為完全阻滯[33]。各個度有獨立的分級，可參照NCI CTCAE v5.0（表10）[27]。

2.9.3 監(jiān)測與管理 開始洛拉替尼治療前、治療期間每4個月（伴臨床顯著心臟事件易感因素的患者每個月）以及有低灌注警示癥狀時（如頭暈或暈厥、心悸或胸痛、應(yīng)用新的或改變了原有的心血管藥物）應(yīng)監(jiān)測心電圖及24 h動態(tài)心電圖監(jiān)測[7,9,19,34]。一旦檢出房室傳導(dǎo)阻滯和/或結(jié)構(gòu)性心臟病變，出現(xiàn)二度或三度房室傳導(dǎo)阻滯的患者應(yīng)轉(zhuǎn)診至心血管科以行更明確的檢查[9,34]。一度和無癥狀二度（Mobitz I型）患者可繼續(xù)日常活動但避免導(dǎo)致PR間期延長的藥物，二度（Mobitz II型）且癥狀持續(xù)和三度患者有必要安裝起搏器[15,34]。若出現(xiàn)三度復(fù)發(fā)，也可考慮永久性終止治療[7]。需警惕起搏器感染常見于老年人，特別是有基礎(chǔ)疾病者[34]。

2.10 間質(zhì)性肺疾?。╥nterstitial lung disease, ILD）或非感染性肺炎

2.10.1 發(fā)生率和臨床特點 ALK TKI在NSCLC患者中誘導(dǎo)的ILD或非感染性肺炎常見的模式為隱源性機(jī)化性肺炎，其次是急性間質(zhì)性肺炎和過敏性肺炎[35]。盡管罕見，ILD或非感染性肺炎可導(dǎo)致致命性并發(fā)癥[36]。洛拉替尼治療的患者中任何級別和3級‐4級ILD或非感染性肺炎發(fā)生率分別為1.9%、0.6%，0.8%的患者因ILD或非感染性肺炎終止治療（n=476）[7]。目前缺乏在中國人群中的數(shù)據(jù)。ILD的風(fēng)險因素可能包括吸煙史、既往ILD以及胸腔積液[36]。

表 7 肝毒性分級標(biāo)準(zhǔn)

表 8 高血壓分級標(biāo)準(zhǔn)

表 9 高血糖分級標(biāo)準(zhǔn)

表 10 房室傳導(dǎo)阻滯分級標(biāo)準(zhǔn)

2.10.2 評估與分級 若患者出現(xiàn)提示ILD或非感染性肺炎的征象，如呼吸困難、咳嗽和發(fā)熱等癥狀惡化，應(yīng)立即進(jìn)行診斷性檢查[7]。計算機(jī)斷層掃描（computed tomography, CT）能夠區(qū)分ILD為慢性、亞急性或急性[37]。ILD或非感染性肺炎的分級標(biāo)準(zhǔn)可參照NCI CTCAE v5.0（表11）[27]。

2.10.3 監(jiān)測與管理 疑診ILD或非感染性肺炎時，應(yīng)立即暫停洛拉替尼治療。一旦確診，應(yīng)永久性終止治療[7]。藥物誘導(dǎo)肺病變的治療選擇十分有限，需肺科、心血管科、放射科、病理科以及風(fēng)濕科等多學(xué)科團(tuán)隊合作。即使停藥，慢性纖維化病變基本上是不可逆的[38]。對于≥2級ILD或非感染性肺炎，應(yīng)給予皮質(zhì)類固醇并考慮經(jīng)驗性抗生素或支氣管肺泡灌洗；3級‐4級應(yīng)住院治療，在上述措施基礎(chǔ)上進(jìn)行支氣管鏡檢和/或活檢、使用免疫抑制劑、給予吸氧和重癥監(jiān)護(hù)等[37]。

表 11 間質(zhì)性肺疾病或非感染性肺炎分級標(biāo)準(zhǔn)

表 12 禁忌或避免與洛拉替尼同時使用的藥物

3 藥物相互作用

洛拉替尼經(jīng)肝代謝，主要參與酶為細(xì)胞色素P450（CYP）3A4和尿苷二磷酸葡萄糖醛基轉(zhuǎn)移酶（UGT）1A4代謝。另外，洛拉替尼自身為CYP3A和P‐糖蛋白的中效誘導(dǎo)劑。當(dāng)患者在相同時期接受針對基礎(chǔ)疾病或ADR的治療干預(yù)時，必須注意藥物相互作用，禁忌與CYP3A強效誘導(dǎo)劑同時給藥（表12）[7,15]。

4 總結(jié)

洛拉替尼為ALK陽性晚期NSCLC患者提供了新穎且高效的治療選擇，無論作為一線方案，還是一代或二代ALK TKI經(jīng)治患者的后線用藥，均獲得了令人矚目的療效，而且對CNS病灶也有強大的抗腫瘤活性。洛拉替尼總體上具有良好的安全性，但其毒性反應(yīng)特征與既往ALK TKI不同。最常見的ADR或AE為高脂血癥與CNS反應(yīng)，多為輕至中度，通常經(jīng)劑量調(diào)整和/或標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)療處理即可管理，很少導(dǎo)致永久性停藥。鑒于洛拉替尼的ADR或AE涉及不同器官系統(tǒng)，多學(xué)科團(tuán)隊合作是至關(guān)重要的。對于ALK陽性晚期NSCLC，開始治療前應(yīng)充分評估患者基線特征與用藥狀況，預(yù)先告知可能發(fā)生的毒性反應(yīng)，并持續(xù)監(jiān)測獲益‐風(fēng)險平衡，以達(dá)到及時發(fā)現(xiàn)和有效管理。

利益沖突 所有作者聲明無利益沖突。