沈晨 方文濤

1 前言

全球范圍內(nèi)肺癌發(fā)病率和死亡率居高不下，肺癌是我國疾病負(fù)擔(dān)最重的腫瘤性疾病[1,2]。早診早治是提高肺癌生存率的關(guān)鍵。非小細(xì)胞肺癌（non‐small cell lung caner, NSCLC）是肺癌的主要類型，其中肺腺癌占比逐步上升。依據(jù)第八版腫瘤原發(fā)灶‐淋巴結(jié)‐轉(zhuǎn)移（tumor‐node‐metastasis, TNM）分期，IA期NSCLC患者接受根治性手術(shù)切除后預(yù)后較好，其中IA1期5年總生存率（overall survival, OS）超過90%。然而隨著T分期的增加，患者生存率逐步下降，IA3期5年OS僅為77%[3]。既往研究顯示IA期患者術(shù)后輔助化療（adjuvant chemotherapy, ACT）無生存獲益[4]，因此目前各指南均不推薦IA期行ACT[5‐7]。除了T分期外，組織學(xué)亞型、脈管侵犯（lymphovascular invasion, LVI）、氣道播散（spread through air spaces, STAS）等也是影響肺腺癌患者預(yù)后的重要因素，本文將綜述上述病理高危因素在IA期中的研究進(jìn)展，并探討ACT在IA期含病理高危因素患者中的作用。

2 ACT

1995年NSCLC合作小組進(jìn)行了一項包含了14項臨床試驗共4,357例I期‐III期患者的meta分析[8]，結(jié)果顯示對比單純手術(shù)，ACT降低了13%的死亡風(fēng)險，盡管差異未達(dá)到顯著性水平（P=0.08）。在這之后陸續(xù)開展的5項前瞻性臨床研究被納入肺癌順鉑輔助化療評估（lung adjuvant cisplatin evaluation, LACE）合作小組的meta分析[4]中，其結(jié)果顯示化療組預(yù)后明顯改善（HR=0.89, P=0.005），5年OS提高5.4%。

LACE研究按照分期分層后顯示IA期患者化療并不能改善生存（HR=1.41, 95%CI: 0.96‐2.09），近期的回顧性研究和meta分析[9,10]也得出了相同的結(jié)論。對于I期患者，目前指南僅推薦IB期經(jīng)篩選后的部分高?；颊咝蠥CT[5‐7]。由此在IA期中，能否像IB期那樣找到部分可從ACT中獲益的人群，是本文的討論重點之一。

3 病理高危因素

肺腺癌患者即使是同一分期，受到病理高危因素和驅(qū)動基因的影響，預(yù)后也存在較大的異質(zhì)性，如浸潤性腺癌主要亞型就是獨立于TNM分期影響預(yù)后的重要因素[11]，其中實體和微乳頭亞型被定義為高級別模式[12]。另外，篩狀和融合腺體是非傳統(tǒng)的復(fù)雜腺體模式，研究發(fā)現(xiàn)以復(fù)雜腺體為主的患者預(yù)后與實體和微乳頭型患者相當(dāng)[13‐15]，且在一些主要亞型中，復(fù)雜腺體成分的出現(xiàn)（即占比≥5%）提示預(yù)后不良[16‐19]。

浸潤性腺癌的變體包括黏液腺癌、膠樣、胎兒型和腸型腺癌，由于發(fā)病率較低，生存數(shù)據(jù)有限。以往研究認(rèn)為相較于非黏液腺癌，浸潤性黏液腺癌患者預(yù)后更差[20,21]，然而越來越多的研究指出，黏液腺癌患者雖然肺內(nèi)復(fù)發(fā)率更高[22,23]，但其預(yù)后并不差于，甚至優(yōu)于非黏液腺癌[24‐27]；膠樣腺癌的臨床行為較為惰性，其預(yù)后與分期密切相關(guān)[28‐31]；胎兒型腺癌分為高級別和低級別兩類，高級別胎兒型患者預(yù)后較差[32,33]，其生存率與微乳頭型患者相似[34]；腸型腺癌具有侵襲性，在確診時往往分期較高，因此預(yù)后較差[35‐37]。

LVI也稱脈管癌栓，指腫瘤侵犯血管或淋巴管，在20世紀(jì)60年代就有學(xué)者發(fā)現(xiàn)肺癌患者伴LVI與預(yù)后不良有關(guān)[38]。有研究[39]指出對于I期‐III期NSCLC伴LVI的患者，復(fù)發(fā)風(fēng)險將增加1.78倍，5年無復(fù)發(fā)生存率（recurrence‐free survival, RFS）顯著降低（52.6% vs 87.5%, P<0.001）。

STAS的概念在幾十年前已被提出[40]，2015年世界衛(wèi)生組織官方發(fā)布了它的定義：微乳頭簇狀、實性癌巢或單個癌細(xì)胞擴散至腫瘤邊緣外肺實質(zhì)的氣道內(nèi)[41]。研究[42]認(rèn)為不管是在早期還是晚期的肺腺癌中，STAS均與較差的RFS和OS相關(guān)。

表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor, EGFR）突變是肺腺癌中一個最主要的驅(qū)動基因變異亞型。根據(jù)ADJUVANT研究的結(jié)果，與非EGFR突變型患者相比，EGFR突變型發(fā)生腦轉(zhuǎn)移和骨轉(zhuǎn)移的風(fēng)險更高[43,44]，但是在可手術(shù)肺腺癌患者中EGFR突變是否會增加復(fù)發(fā)風(fēng)險，影響總體預(yù)后，目前尚無定論。部分學(xué)者認(rèn)為EGFR突變型患者預(yù)后反而更好[45‐47]，這些研究未按組織學(xué)主要亞型進(jìn)行分層，事實上分化程度較高的亞型中EGFR突變頻率反而更高[48‐51]。Ito等[52]在對亞型和分期分層后發(fā)現(xiàn)在I期以實體或微乳頭為主（solid/micropapillary‐predominant, S/MPP）和IIA期‐IIIA期患者中，EGFR突變型5年RFS明顯更差（49.6% vs 75.6%, P<0.01）。在現(xiàn)有針對IA期的研究中尚未看到明確的證據(jù)證明EGFR突變狀態(tài)對預(yù)后的顯著影響[53‐55]，因此盡管分子病理層面更貼近腫瘤發(fā)生發(fā)展的本質(zhì)，目前對上述組織病理層面高危因素的討論仍十分重要。

以下將具體論述組織學(xué)亞型、LVI和STAS對IA期患者預(yù)后的影響。另外有研究[56‐58]表明核等級、有絲分裂等級等因素同樣與預(yù)后相關(guān)，不在本文的討論范圍。

3.1 組織學(xué)亞型

3.1.1 組織學(xué)主要亞型 在IA期中，相較于其他主要亞型，實體或微乳頭型為主的患者預(yù)后更差，可能由于樣本量的限制，二者差異并不明顯[59,60]，因此通常將二者合并為一組進(jìn)行分析。Ito等[61]的數(shù)據(jù)顯示IA期S/MPP患者5年RFS顯著低于其他主要亞型（83.3% vs 95%, P<0.05）。

3.1.2 微乳頭成分（micropapillary component, MIP） 除主要亞型外含有的次要亞型（micropapillary‐minor, MPM）成分，以及各亞型所占百分比，尤其是實體和微乳頭等高級別模式的百分比同樣需要關(guān)注。學(xué)者一般依據(jù)是否含有高級別模式（即占比≥5%）或高級別模式所占百分比進(jìn)行研究。

IA期患者含有MIP是預(yù)后的危險因素[62,63]，文獻(xiàn)多聚焦于MIP百分比對預(yù)后的影響。MIP僅為5%時可能不足以影響患者預(yù)后，如Su等[64]發(fā)現(xiàn)在CT表現(xiàn)為純實性、腫瘤大小≤2 cm的肺腺癌患者中，MIP<5%和MIP=5%預(yù)后無差異（5年RFS：79.9% vs 80.2%，P=0.057）。MIP占比上升后，其對預(yù)后的影響開始明顯；當(dāng)MIP占比達(dá)到更高數(shù)值時，后續(xù)比例繼續(xù)增加觀察到的組間生存差異可能會變得不太顯著。Tsubokawa等[65]發(fā)現(xiàn)MIP≥30%和MIP為5%‐25%相較于MIP<5%的患者5年無病生存率（disease‐free survival, DFS）顯著更差，但前兩者之間差異不明顯（48.1% vs 76%, P=0.213）；同樣，Su等[64]研究中MIP≥25%和MIP為10%‐20%的患者相比預(yù)后無差異，但都明顯差于MIP≤5%的患者。

當(dāng)僅討論為M PM的M I P時，其對預(yù)后的影響存在爭議。Ito等[61]發(fā)現(xiàn)IA期中MPM對比不含微乳頭成分（micropapillary‐negative, MPN）的患者5年RFS差異不明顯（90.9% vs 96.4%, P=0.207），同樣在Huang等[60]的研究中MPM與MPN患者的DFS生存曲線幾乎重合，這可能是因為MPM群體包含了較多MIP僅為5%的患者。但在Yanagawa等[66]的研究中，I期MPM患者RFS明顯差于不含微乳頭且不含實體成分（solid component, SOL）的患者（HR=5.49, P<0.001）。

3.1.3 SOL 一般認(rèn)為IA期含有SOL則預(yù)后較差[62]，盡管在Su等[64]研究中SOL≥10%對比SOL≤5%在單因素分析中RFS和OS均差異顯著，在多因素分析中SOL≥10%是OS的獨立危險因素（P=0.042），但與RFS無關(guān)（P=0.124）。這可能是因為在討論SOL時存在MIP的干擾。因此為了在研究某一成分時消除混雜成分的干擾，也有學(xué)者將患者如下分組：A組為含MIP，B組為含SOL但不含MIP，C組為含乳頭成分（acinar component, ACI）但不含MIP和SOL，D組含腺泡成分但不含MIP、SOL和ACI，E組為僅含伏壁成分。Wang等[67]發(fā)現(xiàn)在I期患者中僅A組（HR=10.784, P=0.002）、B組（HR=5.428, P=0.022）是RFS的獨立危險因素，C組、D組對比E組預(yù)后差異不顯著。Yanagawa等[66]采用類似上述分組方法發(fā)現(xiàn)在排除掉S/MPP后，A組與B組預(yù)后無差異（P=0.53），但都顯著差于E組。鑒于實體和微乳頭成分（solid and micropapillary component, S+MP）對預(yù)后影響差別不大，近期研究傾向于合并這兩種高級別模式，將S+MP百分比相加進(jìn)行分析。

3.1.4 高級別模式百分比 Choi等[68]認(rèn)為IA期中S+MP為5%時，患者5年RFS就顯著差于不含S+MP者（73% vs 93%, P<0.001）。與MIP類似，S+MP所占百分比達(dá)到一定數(shù)值后，繼續(xù)增加可能不能拉開后續(xù)組間的生存差異。Huang等[60]發(fā)現(xiàn)S+MP≥40%對比S+MP為10%‐35%（51.5% vs 72.7%, P<0.001）和S+MP≤5%（51.5% vs 85%, P<0.001），5年DFS均差異顯著，而Peng等[62]則發(fā)現(xiàn)S+MP≥55%和S+MP為5%‐50%的預(yù)后無差異（P=0.177）。

國際肺癌研究協(xié)會病理委員會將284例I期肺腺癌患者數(shù)據(jù)作為訓(xùn)練集，通過受試者特征工作曲線（receiver operating characteristic curve, ROC）比較不同模型，得到了將組織學(xué)主要亞型和高級別模式（實體、微乳頭、復(fù)雜腺體成分）百分比作為預(yù)后分級依據(jù)的最佳模型：1級（高分化）為伏壁型為主且高級別模式<20%，2級（中分化）為腺泡或乳頭型為主且高級別模式<20%，一旦高級別模式≥20%則為3級（低分化）[69]。該模型在驗證集和訓(xùn)練集中的曲線下面積（area under curve, AUC）和重現(xiàn)性都較好，后續(xù)文獻(xiàn)[58,70]也證明了該模型的可行性。然而其模型最佳AUC僅略高于0.7，說明需要更多臨床病理信息的發(fā)掘和納入以改善模型。

3.2 LVI 是否伴LVI是影響IA期患者預(yù)后的重要因素[71‐74]，IA期LVI陽性率多介于10%‐20%之間。伴LVI的IA1期和IA2期患者5年生存率在85%以上，IA3期則低于70%[75‐79]，事實上這樣的數(shù)值已接近IB期患者整體的生存率。在Tsuchiya[80]、Kudo[77]、Wang[81]分別針對第五版、第七版、第八版TNM分期的研究中也證明了IA期伴LVI與IB期不伴LVI患者預(yù)后是相似的。LVI與臟層胸膜侵犯（visceral pleural invasion, VPI）都被認(rèn)為是侵入性的生長模式，二者常被一同討論。對于腫瘤大小≤3 cm的I期NSCLC患者，Moon等[82]發(fā)現(xiàn)RFS的獨立危險因素是LVI而不是VPI（LVI: P=0.006; VPI: P=0.106），而Wang等[81]則認(rèn)為LVI和VPI都是RFS的獨立危險因素，并發(fā)現(xiàn)將LVI和VPI一同納入進(jìn)行預(yù)后分層后能更好地區(qū)分患者的預(yù)后。

3.3 STAS 在IA期中，STAS同樣是預(yù)后的危險因素，有26.7%‐32.3%的患者表現(xiàn)為STAS，伴STAS的根治性手術(shù)切除患者5年DFS為70%‐80%[83,84]。與LVI類似，許多學(xué)者發(fā)現(xiàn)IA期伴STAS患者的預(yù)后接近IB期整體患者[85‐87]，并進(jìn)行了進(jìn)一步的分層討論。Dai等[86]發(fā)現(xiàn)IA期伴STAS與IB期患者預(yù)后的統(tǒng)計學(xué)差異處于臨界值（P=0.091），但當(dāng)剔除掉T1a和T1b后，T1c伴STAS與IB期患者生存曲線則幾乎重合（P=0.842）。Han等[87]通過評估播散氣道與腫瘤邊緣的距離將STAS分為近者為I級，遠(yuǎn)者為II級，發(fā)現(xiàn)IA期患者僅當(dāng)STAS為II級時預(yù)后方與IB期相當(dāng)。

綜上所述，T分期、組織學(xué)亞型、LVI、STAS等因素共同影響IA期患者的預(yù)后，因此為了綜合評判這些因素的影響及影響大小，文獻(xiàn)常建立列線圖這一復(fù)發(fā)風(fēng)險評分模型，用于評價模型區(qū)分度的C指數(shù)報道在0.667‐0.773之間[53,60,73]。依據(jù)列線圖得到患者評分后可進(jìn)行預(yù)后分層，找出復(fù)發(fā)風(fēng)險高危人群，從而進(jìn)行后續(xù)的研究。

4 輔助化療在IA期含病理高危因素患者中的作用

既往研究顯示ACT在IA期根治性切除患者中治療效果有限，一定程度上是因為臨床試驗納入了部分預(yù)后較好、可能不需要治療的患者。因此需要篩選出含病理高危因素的復(fù)發(fā)風(fēng)險高危人群后再探究ACT的作用。Pathak等[88]使用美國國家癌癥數(shù)據(jù)庫進(jìn)行了一項包含50,814例IA期‐IIB期患者的回顧性隊列研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)腫瘤大小≤3 cm時，即使是腫瘤分化較差（HR=1.02, P=0.81）或伴LVI（HR=0.88, P=0.35）的患者，化療也不能顯著改善生存。本文作者一項未發(fā)表的針對SOL≥5%或MIP≥5%或伴LVI的1,406例IA期肺腺癌患者的回顧性研究同樣發(fā)現(xiàn)，傾向性評分匹配后ACT無顯著生存獲益（HR=0.83, P=0.625）。

然而也有學(xué)者得到了不一樣的結(jié)果。Sasada等[89]發(fā)現(xiàn)在IA期排除掉浸潤前病變和伏壁型為主的浸潤性腺癌后，化療組5年OS優(yōu)于對照組（95% vs 81.1%, P=0.04）。但該研究并未在IA期患者中進(jìn)行配比分析，其對照組中亞肺葉切除明顯多于化療組（P<0.001），而有研究表明楔形切除是伴STAS患者預(yù)后的獨立危險因素[84]，當(dāng)MIP超過5%時，即使是肺段切除其預(yù)后也會顯著差于肺葉切除[64]。另外的一些研究則認(rèn)為IA期中以微乳頭為主[54]，或是腫瘤低分化[90]是能從ACT中獲益的群體，然而這些研究同樣存在沒有進(jìn)行配比分析控制混雜因素、樣本量較小等缺陷。Wang等[91]開展了包含1,595例IA期NSCLC患者的大樣本回顧性研究，發(fā)現(xiàn)IA期和IB期伴LVI的患者均為ACT的獲益人群，但該研究進(jìn)行配比分析時組織學(xué)類型僅按照腺癌和非腺癌進(jìn)行平衡，未涉及浸潤性腺癌的主要亞型尤其是高級別模式，盡管LVI與主要亞型密切相關(guān)[65,68,71]。

也有學(xué)者通過建立模型進(jìn)行預(yù)后分層后來評估輔助化療的作用。Qian等[92]通過研究4,606例I期肺腺癌患者數(shù)據(jù)，選擇與RFS密切相關(guān)的年齡、性別、腫瘤大小、組織學(xué)主要亞型、是否伴LVI、是否伴VPI共6個因素建立列線圖，根據(jù)評分將患者分為低危、中危和高危組，結(jié)果表明化療僅在高危組中顯示生存獲益（P=0.041,6）。但其所劃分的高危組中IA期僅占12%，且未說明這14例患者的特征，無法得知患者是由于列線圖中最大評分值最高的三個因素——組織學(xué)主要亞型、年齡、腫瘤大小中的哪幾個因素而歸類至高危組。對于這類納入年齡因素的模型，在判斷高齡患者是否行ACT時需要綜合評估患者復(fù)發(fā)風(fēng)險、功能狀態(tài)和可能的生存獲益等因素，盡管ACT的療效不因年齡而改變[93‐95]。

5 總結(jié)

實體或微乳頭亞型、LVI和STAS等均是IA期肺腺癌患者獨立于TNM分期的病理高危因素，單純手術(shù)治療對含病理高危因素的患者作用有限，需要探索合適的系統(tǒng)治療方案。ACT對這部分患者的作用目前仍有爭議，已有的證據(jù)并不支持術(shù)后化療。鑒于EGFR突變型提示預(yù)后不良，而ADAURA研究[96]顯示IB期‐IIIA期攜帶EGFR敏感突變的患者可從術(shù)后輔助第三代EGFR酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor, TKI）中獲益，因此第三代TKI在IA期EGFR敏感突變型患者，尤其是復(fù)發(fā)高危人群中的療效值得探索和期待。如何安全、有效、精準(zhǔn)地進(jìn)行術(shù)后輔助治療以改善IA期復(fù)發(fā)高危人群的生存，是未來需要解決的問題。