史凡凡,趙繼榮,馬 同,朱換平,陳 文,薛 旭,張?zhí)忑?楊 濤,張立存,李瑋農(nóng),楊文通,蔣 鵬

(1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)，甘肅 蘭州 730030；2.甘肅省中醫(yī)院，甘肅 蘭州 730050)

糖尿病性骨質(zhì)疏松癥(Diabetic osteoporosis，DOP)是指糖尿病(Diabetes mellitus，DM)患者高血糖引起骨骼系統(tǒng)骨礦物含量減少、骨密度降低及骨脆性增加的代謝性骨病，是DM嚴(yán)重并發(fā)癥之一[1-2]。2017年國(guó)際糖尿病聯(lián)合會(huì)的報(bào)告顯示，全球20～79歲的人群中有4.249億人患有DM，約占這個(gè)年齡段48.4億世界人口的8.8%[3]。有研究表明老年DM患者骨量的改變與甲狀旁腺激素和降鈣素等鈣調(diào)節(jié)激素變化有關(guān)，導(dǎo)致機(jī)體骨代謝紊亂，引發(fā)骨質(zhì)疏松性骨折(Osteoportic fracture，OPF)[4]。OPF作為DOP最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，嚴(yán)重影響DM患者的生活質(zhì)量[5]。目前治療策略多為降糖藥物與抗骨質(zhì)疏松藥物聯(lián)合應(yīng)用，但由于西藥療效短暫且欠佳、不良反應(yīng)較多、患者耐受性差等問題而被患者所排斥。因此如何長(zhǎng)遠(yuǎn)有效防治DOP成為臨床醫(yī)生亟須解決的問題。近年來隨著對(duì)DOP的中醫(yī)藥研究日益深入以及中醫(yī)藥防治DOP展現(xiàn)出獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，具有療效確切、不良反應(yīng)少、價(jià)格低廉，且能調(diào)節(jié)機(jī)體全身情況，提高免疫功能等優(yōu)勢(shì)為患者所接受。筆者以中醫(yī)“脾-腎”相關(guān)性理論為指導(dǎo)，結(jié)合現(xiàn)階段相關(guān)研究成果，從理論淵源、基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究、臨床研究三方面，探討中醫(yī)藥從“脾腎論治”DOP的相關(guān)機(jī)制及必要性，以期對(duì)未來中醫(yī)藥治療DOP提供借鑒。

1 DOP的中醫(yī)認(rèn)識(shí)

DOP在古代中醫(yī)典籍中未有明確的記載，但根據(jù)其臨床表現(xiàn)可將其歸為“消渴”合并“骨痿”或“骨枯”的范疇，病位在骨，臟屬腎，與肝脾密切相關(guān)，病性以虛為主[6]。目前關(guān)于DOP的病因及發(fā)病機(jī)制尚不明確，但大多學(xué)者均認(rèn)為DOP的發(fā)病以DM為基礎(chǔ)，屬消渴的并發(fā)癥之一。腎主骨生髓，為人體四肢百骸強(qiáng)健有力之根源，腎虛則肌肉骨骼失養(yǎng)而病始生?！妒颐劁洝は省吩唬骸跋手C，雖有上中下之分，其實(shí)皆腎精不足也?！泵鞔_指出消渴發(fā)生的根本原因在于腎精虧虛[7]。《素問·痿論》曰：“腎者水臟也,今水不勝火,則骨枯而髓虛,故足不任身,發(fā)為骨痿?！蹦I精虧損不能充養(yǎng)骨髓引起諸髓虧虛，諸髓空虛不能濡養(yǎng)四肢百骸而發(fā)為骨痿[8]?！端貑枴の迮K生成篇》曰：“腎之合骨也，其榮在發(fā)，其主脾也”，脾者后天之本，氣血生化之源，主運(yùn)化，充養(yǎng)腎精；腎者先天之本，主藏精，精生髓，髓養(yǎng)骨。說明脾胃在骨骼生長(zhǎng)發(fā)育中的重要性?！镀⑽刚摗て⑽竸偎フ摗诽岬剑骸捌⒉t下流乘腎，土克水，則骨乏無力，足為骨蝕?！币环矫嫫馓撊酰浣∵\(yùn)，則氣血生化乏源，血虛不能化精，精虧無以充髓，髓虧則骨失所養(yǎng)；另一方面脾主肌肉以充養(yǎng)四肢，脾氣虛弱，化源不足，引起肌肉羸弱，四肢瘦削；兩者相互影響而發(fā)為骨痿[9]。中醫(yī)學(xué)素有“肝腎同源、精血同源”之說，肝藏血主筋，腎藏精主骨。生理狀態(tài)下，肝血之充足有賴于腎精之氣化，腎精之充足亦需肝血之滋養(yǎng)；病理狀態(tài)下，若腎精虧虛，則肝血不足；肝血不足亦使腎精虧虛，腎精虧虛則骨枯髓減；肝血不足則筋失所養(yǎng)；肝腎相互影響而發(fā)為骨痿。肝藏血，主一身之筋膜，肝血作為四肢活動(dòng)的基礎(chǔ)；若肝血虧虛，不能濡養(yǎng)四肢經(jīng)筋則筋傷骨枯發(fā)為骨痿。

2 從“脾腎論治”DOP的中醫(yī)認(rèn)識(shí)

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，腎者主骨生髓為先天之本，脾主肌肉以充養(yǎng)四肢為后天之本，“先后天之本”在生理上互資互生，互惠互利，在病理上常相互影響，互為因果，腎精虧虛則骨枯而髓空，脾失健運(yùn)則氣血生化乏源筋肉骨骼失于濡養(yǎng)發(fā)為骨痿[10]?！鹅`樞·五變》曰：“腎虛則善病消癉?！薄督饏T要略·消渴小便不利淋病脈證》曰：“男子消渴，小便反多，以飲一斗，小便一斗，腎氣丸主之?！薄兜は姆ā吩疲骸跋I，腎虛受之，腰膝枯細(xì)，骨節(jié)酸疼。”由此可見腎氣虛衰日久，陰陽兩虛，上不能輸布津液于肺，中不能振奮脾陽，下不能司膀胱之開闔從而出現(xiàn)多飲、多食、多尿等消渴病的典型癥狀，同時(shí)腎主骨生髓，當(dāng)人體腎氣虛弱，腎精化生不足，不能充養(yǎng)骨髓而導(dǎo)致腰膝枯細(xì)、關(guān)節(jié)疼痛等癥狀[11-12]?！端貑枴ゐ粽摗吩疲骸澳I氣熱,則腰脊不舉,骨枯而髓減,發(fā)為骨痿”，故根據(jù)其臨床表現(xiàn)可將其歸為“骨痿”“骨枯”等。《素問·逆調(diào)論》曰：“腎不生，則髓不能滿”，進(jìn)一步論證了腎精、骨髓在DOP發(fā)病中的重要性?！端貑枴そ?jīng)脈別論篇》曰：“飲入于胃,游溢精氣,上輸于脾,脾氣散精,上歸于肺,通調(diào)水道,下輸膀胱。水精四布,五經(jīng)并行”，指出脾為后天之本，氣血生化之源，人體生長(zhǎng)發(fā)育所需的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)依賴于脾的運(yùn)化功能。《素問·生氣通天論》云：“是故謹(jǐn)和五味，則骨正筋柔;氣血以流，腠理以密，如是則骨氣以精?！逼⒄吆筇熘?，脾氣健旺，氣血生化有源，水谷精微輸布于四肢百骸則四肢肌肉強(qiáng)勁有力[13]?！端貑枴け九K》云：“脾脆則善病消癉易傷?！敝赋銎⑴K虧虛是消渴病發(fā)生的重要因素?！端貑枴て娌≌撈芬嘣疲骸捌D，此人必?cái)?shù)食甘美而多肥也，……轉(zhuǎn)為消渴”，明確指出過食肥甘厚味損傷脾胃致脾失健運(yùn)發(fā)為消渴[14]。《脈經(jīng)》云：“脾胃虛，口干饒飲水，多食亦肌虛?！薄镀⑽刚摗吩疲骸坝钟猩剖扯菡?，……脾虛則肌肉削，肉削則骨枯?！北砻飨什』颊咂⑽干砉δ軠p退，脾氣虛弱，精微物質(zhì)輸布失常，導(dǎo)致四肢肌肉瘦削進(jìn)而引發(fā)骨痿。綜上，人體筋骨的強(qiáng)勁有力依賴先后天之本的共同滋潤(rùn)與濡養(yǎng)。DOP患者腎精虧虛，精虧則骨髓生化乏源，骨骼失于髓之充養(yǎng)導(dǎo)致骨痿，先天不足亦使后天失養(yǎng)，脾氣虛弱，氣血生化之源不足，肌肉、筋骨失于濡養(yǎng)，肌肉瘦削，肢體痿廢不用遷延日久而形成骨痿。

3 基于脾腎理論對(duì)中藥有效成分及中藥復(fù)方防治DOP機(jī)制的研究

3.1 中藥有效成分 有學(xué)者通過中藥的四氣五味及歸經(jīng)總結(jié)中藥治療DOP的用藥規(guī)律，結(jié)果表明以甘味為主的補(bǔ)腎健脾類中藥在臨床使用中較為頻繁[15]。紅景天苷(SDS)是苯丙素類糖苷，是傳統(tǒng)中藥紅景天的主要有效成分，現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明SDS具有抗炎、抗氧化、抗骨質(zhì)疏松、調(diào)節(jié)血糖等藥理作用[16-17]。王澤鳳等[18]研究表明SDS可以通過激活FoxO1/β-catenin通路實(shí)現(xiàn)對(duì)DOP大鼠氧化應(yīng)激的改善，降低DOP空腹血糖水平及對(duì)骨組織形態(tài)學(xué)和股骨組織骨密度產(chǎn)生良性影響，達(dá)到治療作用。葛根素是一種異黃酮化合物，是中藥葛根的有效成分，藥理學(xué)研究表明葛根素具有抗骨質(zhì)疏松、抗氧化、降糖等藥理作用[19]。王穎[20]研究發(fā)現(xiàn)葛根素通過調(diào)節(jié)血糖、胰島素、血鈣、25羥維生素D等代謝，促進(jìn)骨形成及抑制吸收，提高DOP模型大鼠的骨密度。從現(xiàn)有研究報(bào)道來看，中藥提取物主要是通過降低血糖、抗氧化應(yīng)激及逆轉(zhuǎn)高糖環(huán)境下小鼠胚胎成骨細(xì)胞前體細(xì)胞(MC3T3-E1)活力等途徑促進(jìn)骨形成與抑制骨吸收，提高DOP大鼠的骨密度，防治DOP。

3.2 中藥復(fù)方 隨著中醫(yī)藥現(xiàn)代化步伐的不斷加快，中藥對(duì)疾病精準(zhǔn)靶向治療不斷發(fā)展。研究者將流式細(xì)胞術(shù)、蛋白質(zhì)免疫印跡技術(shù)等先進(jìn)技術(shù)應(yīng)用于DOP的基礎(chǔ)研究。

曹靈修等[21]觀察補(bǔ)腎健脾活血方(生曬參、茯苓、熟地黃等藥物組成)對(duì)高糖環(huán)境下MC3T3-E1細(xì)胞增殖及成骨分化的影響，結(jié)果表明補(bǔ)腎健脾活血方可以促進(jìn)高糖環(huán)境下MC3T3-E1細(xì)胞成骨增殖及分化功能，從而防治DOP的目的。王菲等[22]觀察中藥復(fù)方補(bǔ)腎強(qiáng)骨湯治療DOP大鼠的療效，研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)腎強(qiáng)骨湯組的血糖水平、胰島素水平以及血磷、血鈣、堿性磷酸酶及骨密度(BMD)等觀察指標(biāo)均優(yōu)于模型組及對(duì)照組，表明補(bǔ)腎強(qiáng)骨湯在降低糖尿病性DOP大鼠血糖水平及改善骨質(zhì)疏松、增加骨密度的療效確切。趙恒俠等[23]觀察滋腎降糖丸對(duì)DOP大鼠的防治作用，將造模成功的大鼠隨機(jī)分為四組，干預(yù)治療3個(gè)月后實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明滋腎降糖丸通過促進(jìn)Wnt/β-catenin信號(hào)通路中關(guān)鍵分子低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白-5(LRP-5)、成骨細(xì)胞特異性轉(zhuǎn)錄因子-2(RUNX-2)等基因表達(dá)調(diào)節(jié)骨代謝從而發(fā)揮防治DOP的目的。孫勤國(guó)等[24]研究發(fā)現(xiàn)滋陰補(bǔ)腎方可以通過調(diào)節(jié)Wnt/β-catenin信號(hào)通路中LRP-5、β-連環(huán)蛋白(β-catenin)等關(guān)鍵因子的mRNA表達(dá)水平，達(dá)到增加糖尿病合并去卵巢骨質(zhì)疏松大鼠成骨細(xì)胞數(shù)量的目的。中藥復(fù)方是中醫(yī)在整體觀念及辨證論治理念指導(dǎo)下治療疾病的重要載體，也是中醫(yī)整體治療和個(gè)體化治療的優(yōu)勢(shì)所在。與單味中藥、中藥提取物治療DOP相比，中藥復(fù)方通過七情、性味、君臣佐使及隨癥加減等配伍規(guī)律促進(jìn)高糖環(huán)境下MC3T3-E1細(xì)胞成骨分化、促進(jìn)成骨功能基因的表達(dá)及干預(yù)炎癥反應(yīng)等途徑發(fā)揮藥物防治DOP的功效。

4 基于脾腎理論的現(xiàn)有臨床研究

《景岳全書》中記載：“非精血無以立形體之基，非水谷無以成形體之壯”，脾為先天之本，其運(yùn)化精微須借助后天之本(腎氣)之蒸化；腎中精氣的充盈亦依賴脾運(yùn)化之水谷精微的充養(yǎng)，脾腎在功能上相互資助與促進(jìn)，在病理上亦互為因果[25]。中醫(yī)藥體質(zhì)理論學(xué)說的發(fā)展與現(xiàn)階段中醫(yī)藥相關(guān)臨床研究從另一方面亦佐證從脾腎論治DOP的科學(xué)性與必要性?，F(xiàn)代醫(yī)家多認(rèn)為DOP的病因病機(jī)以脾腎虧虛為本，故在治療上多以補(bǔ)腎益精、健脾益氣為主要治則進(jìn)行臨床治療。汪四海等[26]使用復(fù)方補(bǔ)腎健脾活血顆粒對(duì)脾腎兩虛夾瘀證DOP患者進(jìn)行了1年治療，與對(duì)照組36例DOP患者相比，治療組DOP患者腰椎(L2-L4)BMD顯著高于對(duì)照組；同時(shí)氧化應(yīng)激標(biāo)志物血清超氧化物歧化酶(SOD)及骨鈣素(BGP)的水平增加，丙二醛(MDA)、血清抗酒石酸鹽酸性磷酸酶-5b(TRACP-5b)的表達(dá)水平降低，得出復(fù)方補(bǔ)腎健脾活血顆粒能夠通過改善DOP患者的臨床表現(xiàn)及增加骨密度、抗氧化應(yīng)激、改善骨代謝水平來有效防治脾腎兩虛夾瘀型DOP并且未見不良反應(yīng)。王聰聰?shù)萚27]研究得出以補(bǔ)腎健脾養(yǎng)陰、活血化瘀為功效的補(bǔ)腎健脾活血湯能夠通過降低DOP患者的血糖、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)、趨化素的表達(dá)水平及增高BMD及升高血清胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(IGF-1)水平，改善患者的臨床表現(xiàn)。研究人員從“治痿獨(dú)取陽明”的角度論治DOP，注重補(bǔ)益脾胃在治療中的重要作用的同時(shí)，強(qiáng)調(diào)辨證論治、脾腎同治，以先天鼓舞后天，后天滋養(yǎng)先天，使經(jīng)絡(luò)通暢，氣血運(yùn)行，則五臟六腑、四肢百骸得以濡養(yǎng)，痿證可愈[7,28]。吳海艷等[29]使用脾腎同治的自擬方(參芪補(bǔ)腎活血方)治療DOP臨床效果明顯，能夠顯著改善DOP患者骨骼疼痛的臨床表現(xiàn)。綜上，以補(bǔ)腎益精、健脾益氣為治法的中藥復(fù)方在治療DOP方面取得了滿意的療效，其主要通過改善患者的血糖水平、增加BMD及骨代謝相關(guān)指標(biāo)，緩解患者骨骼疼痛、腰膝酸軟等臨床表現(xiàn)，從而有效防治DOP。

5 小 結(jié)

DOP的發(fā)生發(fā)展涉及內(nèi)分泌、消化、免疫、運(yùn)動(dòng)等多系統(tǒng)，但其本質(zhì)為中醫(yī)“脾腎”關(guān)系的失衡即骨骼與肌肉的失衡。骨骼肌肉在高血糖狀態(tài)下，骨的形成、吸收及代謝關(guān)系紊亂最終導(dǎo)致DOP的產(chǎn)生。中醫(yī)藥論治DOP具有一定優(yōu)勢(shì)，但大多醫(yī)家基于中醫(yī)藏象學(xué)說“肝主筋、腎主骨”思想，多以“肝腎”為指導(dǎo)進(jìn)行辨證論治，而忽視“脾”在DOP發(fā)生發(fā)展中的重要作用。腎為先天之本，而四肢百骸后天之強(qiáng)健則依賴后天之本(脾胃)之供養(yǎng)，機(jī)體四肢百骸的強(qiáng)勁有力依賴于“脾-腎”的共同滋養(yǎng)，因此探討中醫(yī)藥從“脾腎論治”DOP具有深遠(yuǎn)意義。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)脾與DOP的發(fā)展聯(lián)系密切，同時(shí)從“脾腎論治”DOP的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)及臨床研究已論證了該思想的科學(xué)性。從“脾腎論治”思想在體現(xiàn)脾臟重要性的同時(shí)彌補(bǔ)了DOP長(zhǎng)期從“肝腎論治”的不足，亦豐富了DOP的診療思路。同時(shí)也發(fā)現(xiàn)，基于“脾腎論治”思想論治DOP的相關(guān)機(jī)制研究仍亟需深入研究、拓展及驗(yàn)證。因此在今后的研究中我們應(yīng)進(jìn)一步挖掘從“脾腎論治”治療DOP的機(jī)制，利用分子生物學(xué)、網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)、蛋白組學(xué)及代謝組學(xué)等先進(jìn)科學(xué)技術(shù)明確補(bǔ)腎填精、健脾益氣類中藥治療DOP的作用靶點(diǎn)，從而為中醫(yī)藥防治DOP提供堅(jiān)實(shí)有效的依據(jù)。