陳華蕾，李威

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院腫瘤診治中心，北京 100000)

肝癌是第四大癌癥相關(guān)致死原因，其發(fā)病率居全球惡性腫瘤發(fā)病率第6位[1]。世界衛(wèi)生組織預(yù)計(jì)，到2030年將有超過100萬例患者死于肝癌，且肝癌患者的5年生存率約為18%[2]，嚴(yán)重危害人類生命健康。肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是原發(fā)性肝癌最常見的類型，約占患者總數(shù)的90%[3]。HCC細(xì)胞起源于正常肝細(xì)胞基因突變以及表觀遺傳學(xué)改變的選擇性積累，這些遺傳學(xué)改變與HCC的危險(xiǎn)因素、病理特征和臨床預(yù)后密切相關(guān)。HCC可分為若干亞型，不同的分子亞型對(duì)靶向治療的敏感性存在一定差異[4]。分子靶向藥物是晚期HCC患者有效的治療方法[5]。經(jīng)美國(guó)食品藥品管理局批準(zhǔn)用于HCC靶向治療的藥物主要包括酪氨酸激酶抑制劑(侖伐替尼、卡博替尼、瑞戈非尼)以及抗血管生成藥物(雷莫蘆單抗)等[6]。由于患者對(duì)靶向治療的療效反應(yīng)存在一定差異，因此選擇可預(yù)測(cè)靶向治療效果的生物標(biāo)志物以及對(duì)治療反應(yīng)最佳的患者人群顯得尤為重要?，F(xiàn)就HCC靶向治療效果相關(guān)生物標(biāo)志物的研究進(jìn)展予以綜述。

1 HCC形成的機(jī)制及分子亞型

1.1HCC形成的機(jī)制 HCC的發(fā)生發(fā)展是復(fù)雜、多步驟的過程，HCC細(xì)胞大多來源于成熟肝細(xì)胞的去分化，少數(shù)則直接來源于祖細(xì)胞[4,7]。體細(xì)胞的基因組蛋白質(zhì)編碼區(qū)平均50～70個(gè)基因發(fā)生突變，其中大多為過客突變，不參與腫瘤的發(fā)生，僅有2～6個(gè)蛋白質(zhì)的基因發(fā)生驅(qū)動(dòng)突變(即改變主要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路)，從而實(shí)現(xiàn)惡性轉(zhuǎn)變[8]。在突變基因中，以端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶啟動(dòng)子、腫瘤蛋白53、編碼β聯(lián)蛋白的CTNNB1基因、體軸抑制因子1、富含AT的結(jié)構(gòu)域1A和富含AT的結(jié)構(gòu)域2等基因較常見，其中端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶啟動(dòng)子、腫瘤蛋白53和CTNNB1是理想的治療靶點(diǎn)[9]。這些基因突變通過影響與端粒維持相關(guān)的信號(hào)通路、Wnt/β聯(lián)蛋白信號(hào)通路、p53/細(xì)胞周期調(diào)節(jié)相關(guān)通路、氧化應(yīng)激/細(xì)胞凋亡通路、表觀遺傳學(xué)修飾、磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白信號(hào)通路以及促分裂原活化的蛋白激酶信號(hào)通路參與HCC的發(fā)生發(fā)展；此外，表觀遺傳學(xué)失調(diào)在HCC發(fā)生中起重要作用，其通過DNA甲基化修飾、組蛋白和染色質(zhì)重構(gòu)以及微RNA(microRNA，miRNA)和長(zhǎng)鏈非編碼RNA水平的改變促進(jìn)HCC的發(fā)生，且這種表觀遺傳修飾異常占HCC患者的20%～50%[4]。表觀遺傳學(xué)改變?yōu)镠CC的診斷和治療提供了新的靶點(diǎn)?；蛲蛔兣c表觀遺傳學(xué)改變?cè)谀[瘤的發(fā)生過程中相互作用并決定了腫瘤的異質(zhì)性，因此，充分了解腫瘤內(nèi)和腫瘤間的異質(zhì)性有利于發(fā)現(xiàn)具有代表性的生物標(biāo)志物，從而更好地選擇對(duì)靶向治療相對(duì)敏感的患者群體，提高治療效益。

1.2HCC的分子亞型 基于基因表達(dá)水平，HCC可分為增殖型和非增殖型，且兩種亞型分別占50%；增殖型HCC多見于乙型肝炎病毒感染者，主要通過激活蛋白激酶B/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白、間充質(zhì)上皮轉(zhuǎn)化因子(mesenchymal to epithelial transition factor，MET)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)、胰島素樣生長(zhǎng)因子以及Ras/促分裂原活化的蛋白激酶通路促進(jìn)肝細(xì)胞的異常增殖；增殖型HCC細(xì)胞的染色體不穩(wěn)定、分化程度較低、侵襲性較強(qiáng)，且增殖型HCC患者的血清甲胎蛋白(alpha-fetoprotein，AFP)水平較高，臨床預(yù)后較差[10]。非增殖型HCC多見于丙型肝炎病毒感染或酒精相關(guān)的HCC患者，以CTNNB1突變?yōu)橹饕憩F(xiàn)，其基因表達(dá)模式與正常肝細(xì)胞相似，且分化程度較好、不易發(fā)生血管侵犯，同時(shí)AFP水平較低，臨床預(yù)后優(yōu)于增殖型HCC[10-11]。增殖型HCC又可分為Wnt/TGF-β型(以TGF-β和Wnt通路激活為主)和先祖型(表達(dá)上皮細(xì)胞黏附分子、細(xì)胞角蛋白等祖細(xì)胞標(biāo)志物)，非增殖型HCC則以Wnt/β聯(lián)蛋白過度激活的CTNNB1型為主[5]。進(jìn)一步探索HCC分子及生物學(xué)亞型對(duì)發(fā)現(xiàn)新的作用靶點(diǎn)以及開發(fā)療效預(yù)測(cè)性的生物標(biāo)志物均具有重要意義[12]。有研究認(rèn)為，抑制TGF-β和Wnt/β聯(lián)蛋白信號(hào)通路可治療特定亞型HCC，但由于缺乏臨床研究證據(jù)支持，某特征性基因型暫不能作為預(yù)測(cè)療效的生物標(biāo)志物[5]。

2 預(yù)測(cè)靶向藥物療效的相關(guān)生物標(biāo)志物

由于耐藥性等原因，傳統(tǒng)的全身化療藥物(5-氟尿嘧啶、卡培他濱、阿霉素、吉西他濱等)并不能有效改善晚期HCC患者的生存效益，且不良反應(yīng)嚴(yán)重[13]。而分子靶向藥物可延長(zhǎng)中晚期HCC患者的生存期，改善患者生活質(zhì)量。靶向治療藥物主要包括酪氨酸激酶抑制劑、抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR)抗體以及肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體抑制劑等；此外，還包括目前正在探索的新型靶向治療藥物如哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白抑制劑、端粒酶抑制劑和miRNA抑制劑等[14-15]。國(guó)家市場(chǎng)監(jiān)督管理總局(原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局)已批準(zhǔn)索拉非尼用于不可切除的HCC的治療[16]。此外，一些多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑(如瑞戈非尼、侖伐替尼和卡博替尼)在晚期HCC患者的治療中也顯現(xiàn)出較好的應(yīng)用前景[17]。其中，索拉菲尼和侖伐替尼為晚期HCC患者的一線治療藥物，瑞戈非尼和卡博替尼作為二線治療藥物可改善患者的臨床預(yù)后。雷莫蘆單抗和阿帕替尼均是抗VEGFR單克隆抗體，其中雷莫蘆單抗已被批準(zhǔn)用于晚期HCC患者的二線治療[18]。雖然目前分子靶向藥物的研究已取得一定進(jìn)展，但藥物的客觀緩解率仍較低且僅能延長(zhǎng)患者總生存期數(shù)月，同時(shí)耐藥性與不良反應(yīng)導(dǎo)致其臨床持續(xù)應(yīng)用受限[19]。因此，未來應(yīng)加強(qiáng)對(duì)腫瘤異質(zhì)性的理解，進(jìn)一步探索預(yù)測(cè)藥物療效的生物標(biāo)志物并尋找新的治療靶點(diǎn)。

2.1預(yù)測(cè)酪氨酸激酶抑制劑療效的相關(guān)生物標(biāo)志物

2.1.1預(yù)測(cè)索拉菲尼療效的相關(guān)生物標(biāo)志物 索拉菲尼是常見的酪氨酸激酶抑制劑，其主要作用靶點(diǎn)為酪氨酸激酶受體FMS樣酪氨酸激酶-3、RET原癌基因、血小板源性生長(zhǎng)因子受體α、血小板源性生長(zhǎng)因子受體β、VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3和c-Kit等；此外，索拉菲尼還可通過抑制原癌基因Raf-1的表達(dá)破壞Raf/促分裂原活化的蛋白激酶激酶/胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶信號(hào)通路，進(jìn)而抑制血管生成與腫瘤細(xì)胞增殖[20]。有研究表明，血清中的某些細(xì)胞因子水平升高可間接反映腫瘤相關(guān)信號(hào)通路的激活，因此可通過其預(yù)測(cè)索拉菲尼的療效[21]。索拉菲尼適用于肝功能儲(chǔ)備較好(A級(jí))且巴塞羅那肝癌分期為B或C期的HCC患者[22]。HCC患者基線血清轉(zhuǎn)氨酶、AFP以及膽紅素水平等均可作為預(yù)測(cè)患者臨床預(yù)后的生物標(biāo)志物，但作為預(yù)測(cè)索拉非尼療效的指標(biāo)則無顯著臨床意義[23-24]。一項(xiàng)關(guān)于索拉菲尼療效和安全性的薈萃分析顯示，索拉菲尼對(duì)無肝外擴(kuò)散、丙型肝炎病毒陽(yáng)性或中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值較低的HCC患者療效較好，索拉菲尼可顯著提高無肝外擴(kuò)散HCC患者的總生存期；索拉非尼還可通過促進(jìn)T細(xì)胞活化、抑制調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的功能起到抗腫瘤作用，因此存在較高適應(yīng)性免疫浸潤(rùn)(淋巴細(xì)胞)及較低先天性免疫浸潤(rùn)(中性粒細(xì)胞或中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值均較低)的HCC患者對(duì)索拉非尼的反應(yīng)更好[25]。

在HCC患者接受索拉菲尼治療后的早期階段，其血清兩性調(diào)節(jié)蛋白或血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothlial growth factor，VEGF)水平均可預(yù)測(cè)索拉菲尼的遠(yuǎn)期療效[26]。此外，血清血管生成素-2(angiopoietin-2，Ang-2)、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子、胰島素樣生長(zhǎng)因子、缺氧誘導(dǎo)因子-1α和TGF-β1水平均具有預(yù)測(cè)索拉非尼療效的作用[27-28]。有數(shù)據(jù)表明，VEGF、VEGFR-2、缺氧誘導(dǎo)因子-1α和內(nèi)皮型一氧化氮合酶等基因多態(tài)性分析可鑒定出應(yīng)用索拉非尼受益的HCC患者[29]。

應(yīng)用索拉非尼治療的HCC患者體內(nèi)高水平的VEGF與不良預(yù)后相關(guān)，因此VEGF可作為評(píng)估HCC患者臨床療效的指標(biāo)[30]。Peng等[31]研究表明，索拉非尼可抑制VEGFR-1或VEGFR-2高表達(dá)的HepG2細(xì)胞增殖，而在VEGFR-1或VEGFR-2低表達(dá)的Hep3B細(xì)胞中則未出現(xiàn)該現(xiàn)象，由此推測(cè)，索拉非尼對(duì)VEGFR-1或VEGFR-2高表達(dá)的HCC細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制作用更敏感；同時(shí)，自分泌VEGF可通過上調(diào)VEGFR-1或VEGFR-2水平促進(jìn)HCC細(xì)胞增殖，故HCC腫瘤組織中自分泌VEGF水平可作為評(píng)估索拉菲尼療效的重要指標(biāo)；此外，VEGFA是腫瘤血管生成過程中重要的調(diào)節(jié)因子，在肝臟組織中可誘導(dǎo)肝細(xì)胞增殖，VEFGA擴(kuò)增可增強(qiáng)Mdr2-/-HCC小鼠模型和HCC患者對(duì)索拉菲尼的敏感性[31]。另一項(xiàng)小規(guī)?；仡櫺躁?duì)列研究表明，索拉菲尼可顯著提高VEGFA擴(kuò)增的HCC患者的生存率，因此VEGFA可作為預(yù)測(cè)索拉菲尼療效的潛在生物標(biāo)志物[32]。目前通過檢測(cè)血清VEGFA水平預(yù)測(cè)索拉非尼的療效仍存在爭(zhēng)議，未來還需前瞻性的臨床試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。Arao等[33]研究發(fā)現(xiàn)，體外成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(fibroblast growth factor，F(xiàn)GF)3、FGF4或FGF受體擴(kuò)增的腫瘤細(xì)胞系對(duì)索拉非尼高度敏感，而低劑量索拉非尼治療對(duì)FGF4過表達(dá)的腫瘤患者部分有效，對(duì)表達(dá)FGF3的腫瘤患者則無效，雖然FGF3或FGF4擴(kuò)增在HCC患者中所占比例較小，但該變異在索拉菲尼應(yīng)答的HCC患者中較常見，因此FGF3或FGF4擴(kuò)增為預(yù)測(cè)索拉非尼的反應(yīng)性提供了新思路，有必要開展前瞻性研究進(jìn)行驗(yàn)證。此外，血管包繞腫瘤細(xì)胞巢(vessels that encapsulated tumor clusters，VETC)可將腫瘤細(xì)胞簇釋放入血，從而促進(jìn)HCC的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。研究證明，索拉非尼可有效延長(zhǎng)VETC陽(yáng)性患者的總生存期，但不能延長(zhǎng)VETC陰性患者的總生存期[34]，表明VETC模式有望成為應(yīng)用索拉菲尼治療獲益的HCC患者的預(yù)測(cè)指標(biāo)。

2.1.2預(yù)測(cè)侖伐替尼療效的相關(guān)生物標(biāo)志物 作為一種常用的酪氨酸激酶抑制劑，侖伐替尼的主要作用靶點(diǎn)為VEGFR、FGF受體1～4、RET、Kit以及血小板源性生長(zhǎng)因子受體α。一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)顯示，經(jīng)侖伐替尼治療HCC患者的總生存期不低于索拉菲尼治療患者[35]。目前，臨床試驗(yàn)中可預(yù)測(cè)侖伐替尼療效的生物標(biāo)志物仍非常有限。有研究通過評(píng)估超聲造影時(shí)間-強(qiáng)度曲線的早期變化預(yù)測(cè)HCC患者對(duì)侖伐替尼治療的反應(yīng)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，侖伐替尼應(yīng)答與非應(yīng)答HCC患者的時(shí)間-強(qiáng)度曲線變化率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因此時(shí)間-強(qiáng)度曲線可預(yù)測(cè)侖伐替尼早期臨床治療的效果[36]。另有研究表明，患者基線白蛋白-膽紅素評(píng)分以及接受治療1個(gè)月后的基線白蛋白-膽紅素評(píng)分、AFP變化均會(huì)對(duì)應(yīng)用侖伐替尼治療的HCC患者的客觀反應(yīng)率產(chǎn)生影響，因此基線基線白蛋白-膽紅素評(píng)分、AFP以及治療后基線基線白蛋白-膽紅素評(píng)分的早期變化可能成為早期預(yù)測(cè)應(yīng)用侖伐替尼治療的HCC患者客觀反應(yīng)率的指標(biāo)[37]。

Chuma等[38]應(yīng)用侖伐替尼治療74例Child-Pugh分級(jí)為A級(jí)的HCC患者，并收集患者血液樣本檢測(cè)VEGF、FGF19、FGF23和Ang-2水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，侖伐替尼應(yīng)答者的FGF19水平顯著升高，而Ang-2水平則降低，且兩者表達(dá)變化與患者的無進(jìn)展生存期顯著相關(guān)，因此早期循環(huán)中的FGF19和Ang-2水平變化，可預(yù)測(cè)應(yīng)用侖伐替尼治療的HCC患者的臨床療效。Myojin等[39]研究發(fā)現(xiàn)，β-半乳糖苷α-2，6唾液酸轉(zhuǎn)移酶1(beta-galactoside alpha-2，6-sialyltransferase 1，ST6GAL1)是FGF19陽(yáng)性的HCC細(xì)胞產(chǎn)生的分泌蛋白，血清ST6GAL1水平與FGF19的表達(dá)呈正相關(guān)，F(xiàn)GF19可反映侖伐替尼治療的敏感性，因此血清ST6GAL1水平亦可作為評(píng)估HCC患者對(duì)侖伐替尼治療敏感性的生物標(biāo)志物。REFLECT研究顯示，VEGF、Ang-2和FGF21基線水平較高的HCC患者接受侖伐替尼及索拉菲尼治療后病情惡化，導(dǎo)致HCC患者的總生存期縮短，但與索拉菲尼相比，侖伐替尼可相對(duì)延長(zhǎng)FGF21基線水平較高的HCC患者的總生存期[40]。還有研究表明，侖伐替尼對(duì)FGF受體4具有顯著的抑制作用，因此FGF受體4可作為預(yù)測(cè)侖伐替尼反應(yīng)性的潛在生物標(biāo)志物[41]。臨床根據(jù)血清VEGF及其配體VEGFR水平預(yù)測(cè)侖伐替尼的療效較困難，仍需未來進(jìn)一步研究驗(yàn)證其作為侖伐替尼療效預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物的可行性。

2.1.3預(yù)測(cè)瑞戈非尼療效的相關(guān)生物標(biāo)志物 瑞戈非尼是晚期HCC患者的二線治療藥物，其主要作用靶點(diǎn)為VEGFR1～3、Tie-2、血小板源性生長(zhǎng)因子受體β以及Kit等，可改善索拉非尼治療后疾病進(jìn)展的HCC患者的總生存率[42]。Teufel等[43]回顧性研究發(fā)現(xiàn)，血漿生物標(biāo)志物中的5種蛋白質(zhì)(Ang-1、半胱氨酸蛋白酶抑制劑B、TGF-β1、氧化型低密度脂蛋白受體-1、人巨噬細(xì)胞炎性蛋白-1α)和9種miRNA(miR-30A、miR-122、miR-125B、miR-200A、miR-374B、miR-15B、miR-107、miR-320和miR-645)均可預(yù)測(cè)瑞戈非尼的療效，但仍需前瞻性研究進(jìn)一步證實(shí)。

2.1.4預(yù)測(cè)卡博替尼療效的相關(guān)生物標(biāo)志物 卡博替尼是以MET、RET、AXL(anexelekto)、Kit、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子受體酪氨酸激酶及VEGFR等為作用靶點(diǎn)的多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，主要用于索拉菲尼耐藥的晚期HCC患者的二線治療。索拉菲尼耐藥主要與HCC組織中MET表達(dá)上調(diào)有關(guān)，卡博替尼可抑制VEGFR表達(dá)，還可靶向抑制MET/AXL等致癌或血管生成相關(guān)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，進(jìn)而克服索拉菲尼耐藥性、延長(zhǎng)HCC患者的總生存期、改善患者預(yù)后[44]。研究證明，MET擴(kuò)增可增強(qiáng)HCC患者對(duì)卡博替尼治療的敏感性，因此MET可作為預(yù)測(cè)卡博替尼療效的生物標(biāo)志物[45]。

目前關(guān)于HCC靶向治療效果相關(guān)生物標(biāo)志物的研究多局限于組織學(xué)與血清學(xué)水平，未來還應(yīng)從基因水平探究靶向治療的效果，尤其是與血管增殖相關(guān)的遺傳學(xué)的改變。但由于HCC具有異質(zhì)性，因此很難通過一次活檢獲得其所有的突變類型；同時(shí)，靶點(diǎn)的表達(dá)或信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)的激活均不具有明確的腫瘤依賴性，這些因素均導(dǎo)致HCC靶向治療效果預(yù)測(cè)復(fù)雜化[46]。但為了提高療效、減少不良反應(yīng)，未來仍需開展前瞻性試驗(yàn)進(jìn)一步探究。

2.2預(yù)測(cè)抗血管生成藥物療效的相關(guān)生物標(biāo)志物 雷莫蘆單抗是人源性免疫球蛋白G1單克隆抗體，可作為晚期HCC患者的二線治療藥物，VEGFR-2是其主要作用靶點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)，約40%的晚期HCC患者血清AFP≥4×10-4g/L，且與HCC患者的預(yù)后不良有關(guān)[24]。VEGF和VEGFR-2介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)在HCC血管生成和腫瘤生長(zhǎng)中均具有重要作用，而AFP水平升高與HCC患者VEGFR表達(dá)上調(diào)及血管生成增加相關(guān)，經(jīng)索拉非尼治療后，50%HCC患者的AFP水平可達(dá)4×10-4g/L或更高，因此該類人群需要進(jìn)一步接受有效且耐受性良好的治療[47]。REACH-2研究表明，與應(yīng)用安慰劑治療的HCC患者相比，應(yīng)用雷莫蘆單抗治療的基線AFP水平高于4×10-4g/L的HCC患者總生存期顯著延長(zhǎng)，表明血清AFP水平升高對(duì)雷莫蘆單抗治療敏感的HCC患者具有一定預(yù)測(cè)價(jià)值[48]。

我國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)頒布的原發(fā)性肝癌診療規(guī)范指出，國(guó)產(chǎn)小分子抗血管生成靶向藥物阿帕替尼有望以單藥或聯(lián)合治療的方式用于HCC患者[49]。貝伐單抗是一種重組的針對(duì)VEGF人源化的單克隆抗體，可通過中和VEGF阻斷其與相應(yīng)受體結(jié)合，從而抑制腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移；貝伐單抗與阿替利珠單抗聯(lián)合可用于HCC患者的一線治療，但目前尚無相關(guān)的臨床證據(jù)表明VEGF可作為預(yù)測(cè)貝伐單抗療效的生物標(biāo)志物[50]。

總之，腫瘤血管生成在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用越來越受到關(guān)注，而抑制腫瘤血管生成已成為靶向治療的關(guān)鍵。為了更好規(guī)避不良反應(yīng)，需要通過具有療效預(yù)測(cè)性的腫瘤標(biāo)志物選擇適宜接受治療的患者群體。同時(shí)，還應(yīng)合理評(píng)估二線治療藥物、分子靶向藥物以及抗體類藥物的不良反應(yīng)，爭(zhēng)取實(shí)現(xiàn)患者的個(gè)體化治療。

3 小 結(jié)

雖然目前HCC靶向治療已取得一定進(jìn)展，但在有效、精準(zhǔn)治療措施實(shí)施過程中仍存在許多問題。首先，缺乏可靠的用于臨床實(shí)踐的生物標(biāo)志物預(yù)測(cè)靶向治療的效果；其次，目前關(guān)于HCC的具體致癌通路尚未完全闡明，因此需要進(jìn)一步了解突變驅(qū)動(dòng)基因之間的相互作用，從而開發(fā)更有效的聯(lián)合治療方式。近年隨著人工智能技術(shù)的發(fā)展，通過大數(shù)據(jù)分析探索HCC新的治療靶點(diǎn)和療效預(yù)測(cè)的生物標(biāo)志物成為一種可能。未來還應(yīng)開展更多關(guān)于預(yù)測(cè)HCC靶向治療效果相關(guān)生物標(biāo)志物的前瞻性臨床研究，為HCC患者的臨床管理提供更科學(xué)、有效的指導(dǎo)策略。