鄒文，楊菁

(武漢大學(xué)人民醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心 湖北省輔助生殖與胚胎發(fā)育醫(yī)學(xué)臨床研究中心，武漢 430060)

妊娠早期胎盤的形成和發(fā)育是妊娠成功的關(guān)鍵，而絨毛外滋養(yǎng)細(xì)胞(extravillous trophoblasts，EVTs)對母體子宮的侵襲是促進(jìn)發(fā)育中的胎盤和胎兒得到母體充足血液供應(yīng)以及保證人類成功妊娠的必要條件[1]。EVTs是由滋養(yǎng)細(xì)胞柱中的細(xì)胞滋養(yǎng)層細(xì)胞通過上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化、調(diào)節(jié)黏附分子表型獲得侵襲能力而形成，侵襲性的EVTs侵入底蛻膜(間質(zhì)侵襲)將胎盤錨定于子宮壁[2]。在正常妊娠過程中，EVTs最遠(yuǎn)可侵及子宮肌層的上1/3，這種現(xiàn)象也被稱為“深層胎盤形成”[3]。EVTs對母體子宮肌層的侵襲與妊娠期母體螺旋動脈重構(gòu)有關(guān)，在螺旋動脈重構(gòu)過程中，血管壁上的平滑肌和彈性物質(zhì)被不溶性纖維蛋白物質(zhì)取代，導(dǎo)致血管擴(kuò)張，而血管重構(gòu)可確保高容量、低流速的母體血流流向胎盤[1]。既往研究發(fā)現(xiàn)，EVTs侵襲不良所致的螺旋動脈重構(gòu)不足與一系列妊娠并發(fā)癥有關(guān)，如復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)、先兆子癇和胎兒生長受限等[4]。近年研究發(fā)現(xiàn)，EVTs也可侵襲子宮壁中的其他腔內(nèi)結(jié)構(gòu)，包括子宮腺、靜脈和淋巴管等[5]。現(xiàn)就EVTs侵襲異常與相關(guān)妊娠早期疾病的研究進(jìn)展予以綜述。

1 EVTs對母體子宮的侵襲

目前，兩種被EVTs侵襲的子宮組織結(jié)構(gòu)已被證實(shí)，即蛻膜間質(zhì)和螺旋動脈[1]。研究發(fā)現(xiàn)，妊娠早期胚胎組織的營養(yǎng)供給可能需要子宮腺體結(jié)構(gòu)的重構(gòu)，而淋巴管和靜脈的滋養(yǎng)細(xì)胞入侵也可能是妊娠早期液體回流、免疫細(xì)胞和激素運(yùn)輸?shù)谋匾獥l件[6]。同時，滋養(yǎng)細(xì)胞對子宮螺旋動脈的重塑是妊娠期母胎循環(huán)建立的前提條件[1]。

1.1子宮間質(zhì)EVTs侵襲 目前普遍認(rèn)為，EVTs通過蛻膜間質(zhì)開啟侵襲途徑，從而將胎盤固定在子宮壁上[1]。錨定絨毛基底部的滋養(yǎng)細(xì)胞柱是侵襲子宮間質(zhì)EVTs的主要來源，滋養(yǎng)細(xì)胞柱中的細(xì)胞滋養(yǎng)層細(xì)胞產(chǎn)生的基質(zhì)金屬蛋白酶具有降解宿主組織細(xì)胞外基質(zhì)的能力，在妊娠早期通過分泌基質(zhì)金屬蛋白酶降解子宮蛻膜的基膜和細(xì)胞外基質(zhì)而侵入子宮間質(zhì)，并表達(dá)一種特定類型的人類白細(xì)胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)-G[7]。細(xì)胞滋養(yǎng)層細(xì)胞經(jīng)過上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化，形成間質(zhì)EVTs[8-9]。細(xì)胞滋養(yǎng)層細(xì)胞這一表型轉(zhuǎn)變可能與其接觸的母體蛻膜部位高濃度氧有關(guān)，也有可能與蛻膜細(xì)胞釋放的激素和相關(guān)細(xì)胞因子有關(guān)[10]。間質(zhì)EVTs從胎盤床的中心開始侵入蛻膜，并以環(huán)狀的方式逐漸向外周擴(kuò)散[11]。在妊娠8周后，間質(zhì)EVTs穿過蛻膜繼續(xù)侵入子宮肌層的內(nèi)1/3，并在此融合形成多核滋養(yǎng)細(xì)胞巨細(xì)胞，從而失去侵襲能力[12]，間質(zhì)EVTs在子宮肌層交界處的確切功能目前尚不明確。Hamilton和Boyd[13]提出，子宮肌層的間質(zhì)EVTs可能與軟化子宮組織有關(guān)；但Brosens[14]根據(jù)對多核滋養(yǎng)細(xì)胞巨細(xì)胞中類固醇酶組織化學(xué)定位的研究證實(shí)了多核滋養(yǎng)細(xì)胞巨細(xì)胞具有內(nèi)分泌功能。

與猴子不同，人類的絨毛滋養(yǎng)層最終不會發(fā)育完全，其在妊娠早期出現(xiàn)一段時間后即出現(xiàn)退化，但卻保留了滋養(yǎng)細(xì)胞柱中EVTs開始侵襲的位置[15]。胎盤絨毛滋養(yǎng)層發(fā)育的種屬差異性對于鑒別EVTs侵襲子宮結(jié)構(gòu)的途徑非常重要。EVTs可直接侵襲蛻膜間質(zhì)中的開放性血管腔，也可從滋養(yǎng)細(xì)胞柱開始侵入動脈和靜脈[1]。因此，間質(zhì)EVTs細(xì)胞群是滋養(yǎng)細(xì)胞侵入蛻膜其他結(jié)構(gòu)的主要細(xì)胞來源。同時，間質(zhì)EVTs也有其自身的功能，即EVTs可將胎盤黏附于子宮壁上，EVTs的這一功能通過分泌一種特定的細(xì)胞外基質(zhì)實(shí)現(xiàn)，而這種特定的細(xì)胞外基質(zhì)即基質(zhì)型纖維蛋白，即使分娩數(shù)年后仍可在子宮殘存的間質(zhì)EVTs周圍發(fā)現(xiàn)基質(zhì)型纖維蛋白[16]。

1.2子宮腺體內(nèi)EVTs侵襲 受精后2周，EVTs首先與母體組織接觸并開始侵入蛻膜間質(zhì)；EVTs在蛻膜間質(zhì)的遷移和侵襲過程中，進(jìn)一步侵入子宮間質(zhì)內(nèi)的毛細(xì)血管、腺體以及螺旋動脈。EVTs遷移至螺旋動脈腔后不斷增殖形成滋養(yǎng)細(xì)胞栓團(tuán)堵塞血管，管腔內(nèi)的EVTs進(jìn)一步侵襲血管內(nèi)膜和肌層成為血管內(nèi)滋養(yǎng)細(xì)胞[6,15]。堵塞螺旋動脈管腔的滋養(yǎng)細(xì)胞栓妊娠早期才開始分解，至妊娠中期胎盤絨毛間隙的母體血流建立，胚胎才開始從母體血液獲取營養(yǎng)物質(zhì)[9]。因此，Burton等[17]提出子宮腺體分泌的產(chǎn)物是妊娠早期胎盤和胎兒的重要營養(yǎng)來源這一假說。Jones等[18]研究表明，蛻膜腺體中的糖原被分解為可擴(kuò)散的糖分子后，又被合體滋養(yǎng)層細(xì)胞內(nèi)化，而蛻膜腺體細(xì)胞營養(yǎng)合體滋養(yǎng)層細(xì)胞的這種組織間相互營養(yǎng)的方式在血液營養(yǎng)開始后即減弱。研究發(fā)現(xiàn)，蛻膜腺體分泌的產(chǎn)物含有豐富的蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和碳水化合物，除了營養(yǎng)早期胚胎外，還具有免疫抑制作用，參與調(diào)控早期胚胎著床[19]。子宮腺體開口是朝向?qū)m腔內(nèi)而不是胎盤絨毛間隙，因此侵襲性EVTs可能以子宮腺體為入侵靶細(xì)胞，而其侵襲方式類似于EVTs對子宮螺旋動脈的侵襲。如有研究利用細(xì)胞角蛋白7和HLA-G對EVTs進(jìn)行標(biāo)記，并對妊娠6～11周的蛻膜組織行雙重免疫組織化學(xué)染色，結(jié)果顯示，在蛻膜子宮腺體附近和子宮腺腔內(nèi)均檢測到標(biāo)記的EVTs[20]。上述研究表明，EVTs經(jīng)滋養(yǎng)細(xì)胞柱穿過蛻膜間質(zhì)，最終到達(dá)并浸潤子宮腺體，從而替代子宮腺上皮細(xì)胞。還有研究以蛻膜組織作為EVTs入侵的基質(zhì)，分析新型共培養(yǎng)對抗模型中EVTs入侵蛻膜間質(zhì)和子宮腺的過程，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，EVTs侵入蛻膜組織并向子宮腺體侵入，同時在子宮腺體內(nèi)檢測到EVTs，且EVTs入侵子宮腺體的方式類似于動脈重塑的過程[19]。綜上，子宮腺內(nèi)EVTs替代腺上皮細(xì)胞導(dǎo)致子宮腺體向絨毛間隙開放，從而為早期胚胎提供生長、發(fā)育所需的營養(yǎng)物質(zhì)。

1.3血管內(nèi)EVTs侵襲 在EVTs侵犯動脈前(即妊娠第5周)，已有約10%的胎盤床子宮靜脈被EVTs侵襲[6]。子宮靜脈EVTs侵襲既往一直被忽略，但子宮靜脈與胎盤絨毛間隙連接的必要性和存在的合理性卻從未被質(zhì)疑，因?yàn)橹挥徐o脈向胎盤絨毛間隙打開，通過螺旋動脈流入胎盤絨毛間隙的母體血液才能回流至母體循環(huán)系統(tǒng)[21]。一項(xiàng)體外研究發(fā)現(xiàn)，EVTs并未接觸和入侵蛻膜靜脈，因?yàn)楦闻涞鞍譈1和肝配蛋白B2陽性的EVTs細(xì)胞不與肝配蛋白受體B4包被的培養(yǎng)板底部結(jié)合[22]。然而，Moser等[23]通過對妊娠早期子宮蛻膜靜脈內(nèi)皮細(xì)胞標(biāo)志物促紅細(xì)胞生成素產(chǎn)生的肝配蛋白受體B4、血管平滑肌層的標(biāo)志物結(jié)蛋白和平滑肌激動蛋白進(jìn)行標(biāo)記，發(fā)現(xiàn)了EVTs侵犯子宮靜脈的證據(jù)。He等[6]研究也證明，EVTs入侵子宮靜脈。Ramsey[24]發(fā)現(xiàn)滋養(yǎng)細(xì)胞存在于母體蛻膜靜脈腔后提出，EVTs可侵入母體蛻膜靜脈。

動脈EVTs侵襲已受到廣泛關(guān)注[1,25-26]，但動脈EVTs侵襲較腺體EVTs侵襲和靜脈EVTs侵襲均復(fù)雜。在腺體EVTs侵襲和靜脈EVTs侵襲中，入侵的EVTs不需要重組腺體和靜脈壁，只需打開并連接這些腔內(nèi)結(jié)構(gòu)至胎盤絨毛間隙，但對于子宮動脈EVTs侵襲，EVTs則需要進(jìn)行子宮動脈壁肌層重組[23]。EVTs于早孕期進(jìn)入動脈管腔并排列于動脈的管壁內(nèi)，同時增殖形成動脈內(nèi)滋養(yǎng)細(xì)胞栓填充管腔，導(dǎo)致動脈血管堵塞，阻礙母體血細(xì)胞進(jìn)入胎盤絨毛間隙，而只允許血漿以及與血小板大小相似的小分子通過[27]。妊娠早期動脈血管壁的結(jié)構(gòu)重塑對于確保妊娠期血管無阻礙輸送低壓、高血流量的血流至關(guān)重要，尤其是妊娠后期。

1.4淋巴管內(nèi)EVTs侵襲 目前關(guān)于非妊娠和妊娠狀態(tài)下子宮淋巴管作用的研究較少。既往研究認(rèn)為，子宮內(nèi)膜(即子宮黏膜表面)缺乏淋巴管，淋巴管僅局限于子宮肌層，通過對小鼠、大鼠、兔子和人類的觀察發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜和淋巴系統(tǒng)是分離的[28-31]。對于這一觀點(diǎn)目前仍存在較大爭議。有解剖學(xué)家發(fā)現(xiàn)，妊娠期間的盆腔區(qū)域有淋巴血管增生，提示淋巴管生成可能是子宮內(nèi)膜蛻膜化過程的一部分[32]。也有研究發(fā)現(xiàn)，人妊娠的子宮蛻膜中包含大量淋巴管，且在妊娠早期螺旋動脈重塑前，間質(zhì)EVTs就已進(jìn)入子宮蛻膜靜脈和淋巴管[6]。

目前淋巴管內(nèi)EVTs侵襲的途徑尚不清楚，EVTs侵襲淋巴管可能起到連接淋巴管和胎盤的作用。雖然EVTs侵襲淋巴管的作用目前尚不明確，但妊娠早期淋巴管內(nèi)EVTs侵襲已有報(bào)道[6,33]。因此，妊娠早期淋巴管可能參與運(yùn)輸滋養(yǎng)細(xì)胞進(jìn)入母體循環(huán)，胎兒滋養(yǎng)細(xì)胞由于含有父源性異體抗原，會被母體免疫系統(tǒng)識別，由此觸發(fā)母體對子宮內(nèi)半同種異體移植物產(chǎn)生免疫耐受。

2 EVTs與妊娠疾病的發(fā)生

2.1EVTs與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)(recurrent abortion，RA) RA是指在妊娠20周之前連續(xù)發(fā)生3次或3次以上流產(chǎn)[34]。在不明原因的RA患者中，EVTs侵襲螺旋動脈的作用已被報(bào)道，但這一作用也存在爭議[35]。HLA-G和HLA-C是EVTs的特異性標(biāo)志物，它們均可與自然殺傷細(xì)胞免疫球蛋白樣受體(killer cell immunoglobulin-like receptors，KIRs)結(jié)合，激活自然殺傷細(xì)胞，并分泌促血管生成因子(如血管生成素1/2、血管內(nèi)皮生長因子C、γ干擾素和基質(zhì)金屬蛋白酶)、促炎癥細(xì)胞因子和趨化因子(如白細(xì)胞介素-6、白細(xì)胞介素-1β、白細(xì)胞介素-8和白細(xì)胞介素-23)，而蛻膜自然殺傷細(xì)胞分泌的白細(xì)胞介素-8又參與EVTs的侵襲，在螺旋動脈重構(gòu)和胎兒發(fā)育中起關(guān)鍵作用[36-37]。研究發(fā)現(xiàn)，EVTs中的HLA-G基因多態(tài)性以及血液中可溶性HLA-G水平降低均與RA的發(fā)生密切相關(guān)[38-39]。另外，母體KIRs與胎兒EVTs HLA-C表達(dá)失衡的關(guān)系也在多項(xiàng)關(guān)于RA的研究中被報(bào)道[40-41]，母體抑制性KIRs配體(即胎兒滋養(yǎng)細(xì)胞中HLA-C)表達(dá)減少可降低自然殺傷細(xì)胞激活的閾值，從而促進(jìn)RA的發(fā)生。但也有研究發(fā)現(xiàn)，母體KIRs譜的表達(dá)變化與RA的發(fā)生并無顯著關(guān)聯(lián)[42]。由于KIRs在母體蛻膜組織中的表達(dá)具有高度異質(zhì)性和不穩(wěn)定性[43]，且目前的研究多為小樣本病例對照研究，尚未達(dá)成臨床標(biāo)準(zhǔn)的共識，同時存在分析方法和研究對象種族的差異性，因此結(jié)果存在爭議。

此外，研究發(fā)現(xiàn)，妊娠早期的EVTs也侵襲母體蛻膜腺體、靜脈和淋巴管[44]。Windsperger等[33]比較了23例RA患者與年齡匹配的健康對照者底蛻膜組織中的EVTs與蛻膜動脈、靜脈和淋巴管的空間分布，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與年齡匹配的健康對照者相比，RA患者底蛻膜組織中的動脈、靜脈和淋巴管的數(shù)量均顯著增加。這與之前報(bào)道的RA患者底蛻膜組織中的血管密度未發(fā)生顯著改變的結(jié)論矛盾[35]。此外，與年齡匹配的健康對照者相比，RA患者底蛻膜組織中EVTs侵襲的靜脈和淋巴管的數(shù)量顯著減少，且這種差異在淋巴管中尤為顯著[33]。Quenby等[45]研究發(fā)現(xiàn)，在診斷為RA的非妊娠期婦女中，分泌型子宮內(nèi)膜中的血管生成和血管密度均增加。Plaisier等[46]發(fā)現(xiàn)，稽留流產(chǎn)患者妊娠期底蛻膜和非妊娠期分泌型子宮內(nèi)膜中的血管生成因子(血管內(nèi)皮生長因子受體1、血管內(nèi)皮生長因子受體2、膜型基質(zhì)金屬蛋白酶2)水平均顯著升高，表明底蛻膜血管形成改變可能與流產(chǎn)的發(fā)生有關(guān)。上述研究表明，RA患者蛻膜EVTs侵襲所致的靜脈和淋巴受損可能是子宮內(nèi)膜血管化改變的結(jié)果。但目前僅有一項(xiàng)研究探討了EVTs侵襲母體蛻膜組織其他管腔結(jié)構(gòu)與RA間的關(guān)系[33]。因此，RA患者EVTs侵襲的病理改變是與EVTs功能減退有關(guān)，還是由子宮微環(huán)境失調(diào)所致目前仍不清楚。

2.2EVTs與子癇前期 子癇前期是一種常見的妊娠疾病，無論是早發(fā)型子癇前期還是晚發(fā)型子癇前期，其特征均為妊娠后期新發(fā)高血壓和蛋白尿[47]。子癇前期胎盤內(nèi)的蛻膜血管病變和多灶性梗死均高度提示血管EVTs功能缺陷，因此阻礙母體血流進(jìn)入胎盤屏障；對產(chǎn)后胎盤進(jìn)行活檢發(fā)現(xiàn)，子癇前期胎盤的血管重構(gòu)受限，導(dǎo)致妊娠期生理性血管重構(gòu)僅局限于蛻膜，而未延伸至子宮肌層[48]。

胎盤中的血管重構(gòu)缺陷還與成熟的間質(zhì)EVTs數(shù)量減少有關(guān)。EVTs侵入子宮間質(zhì)后，滋養(yǎng)細(xì)胞依賴的血管重構(gòu)開始發(fā)生，這個過程主要分為兩個階段：①通過遷移至螺旋動脈周圍的間質(zhì)EVTs破壞動脈肌層并分泌纖維蛋白；②血管內(nèi)滋養(yǎng)細(xì)胞沿動脈管壁向上運(yùn)動，并替代血管內(nèi)皮細(xì)胞，進(jìn)一步破壞動脈肌層[49]。值得注意的是，血管內(nèi)滋養(yǎng)細(xì)胞侵襲只發(fā)生在血管周圍間質(zhì)EVTs包圍并重構(gòu)的動脈中，表明血管周圍間質(zhì)EVTs重塑(第一階段)是血管內(nèi)滋養(yǎng)細(xì)胞侵襲(第二階段)的關(guān)鍵前提條件，且這兩個階段受時空調(diào)控[1]。然而，目前影響EVTs侵襲的因子大多基于絨毛組織體外實(shí)驗(yàn)研究的可溶性因子，這些分離的EVTs由間質(zhì)EVTs組成，因此體外EVTs侵襲模型是否也可應(yīng)用于血管內(nèi)EVTs侵襲還有待驗(yàn)證。

胎盤特異蛋白8是子宮間質(zhì)EVTs的特異性標(biāo)志物之一，也是一種肌動蛋白相關(guān)蛋白，胎盤特異蛋白8可通過激活Ras相關(guān)的C3肉毒素底物1和細(xì)胞分裂周期蛋白42，促進(jìn)EVTs的侵襲和遷移；但子癇前期患者胎盤間質(zhì)EVTs中的胎盤特異蛋白8表達(dá)水平顯著升高，這可能是對子癇前期胎盤中EVTs侵襲不足的一種代償反應(yīng)[50]。

白細(xì)胞相關(guān)免疫球蛋白樣受體-2是血管中侵襲性EVTs的特異性標(biāo)志物之一。研究發(fā)現(xiàn)，胎盤絨毛的白細(xì)胞相關(guān)免疫球蛋白樣受體-2表達(dá)減少與妊娠后期子癇前期的發(fā)生相關(guān)，其發(fā)病機(jī)制可能與血管內(nèi)EVTs凋亡增加有關(guān)[51]。血管內(nèi)EVTs凋亡增加在早發(fā)型子癇前期伴胎兒宮內(nèi)生長受限的研究中也有報(bào)道[52]。有研究發(fā)現(xiàn)，CC趨化因子受體1和膜結(jié)合補(bǔ)體調(diào)節(jié)因子CD59均特異性表達(dá)于血管內(nèi)EVTs和細(xì)胞滋養(yǎng)層殼，而非間質(zhì)EVTs[53]?；罨难“蹇煞置诙喾N可溶性因子，可溶性因子增強(qiáng)原代EVTs細(xì)胞侵襲能力的作用可以被CC趨化因子受體1的抗體中和，由此推測，循環(huán)中的血小板被血管內(nèi)的EVTs捕獲，并釋放CC趨化因子受體1配體，進(jìn)而吸引細(xì)胞滋養(yǎng)殼中的CC趨化因子受體1陽性滋養(yǎng)細(xì)胞進(jìn)入螺旋動脈，誘導(dǎo)CC趨化因子受體1在血管壁內(nèi)運(yùn)動，形成一種正反饋機(jī)制，促進(jìn)動脈重構(gòu)[54]。

2.3EVTs與輸卵管妊娠 在組織組成上，可行的輸卵管妊娠與子宮著床部位相似，均是由上皮層和固有層組成，包括結(jié)締組織、腺上皮和表面上皮、滋養(yǎng)細(xì)胞以及淋巴細(xì)胞[55]。但正常宮內(nèi)妊娠與輸卵管妊娠患者胎盤床內(nèi)侵襲EVTs的細(xì)胞形態(tài)不同，與正常宮內(nèi)妊娠相比，輸卵管妊娠患者高侵襲性的小梭形滋養(yǎng)細(xì)胞亞群大量存在，大的多角形滋養(yǎng)細(xì)胞存在較少[56]。

在可行的輸卵管妊娠中，滋養(yǎng)細(xì)胞具有高度侵襲性，其可穿透管壁，導(dǎo)致輸卵管妊娠破裂[57]。關(guān)于輸卵管妊娠血管EVTs侵襲的報(bào)道較少。Randall等[58]通過調(diào)查105例輸卵管妊娠患者發(fā)現(xiàn)，EVTs以侵入螺旋動脈的方式侵襲輸卵管胎盤床處的血管。Emmer等[59]研究發(fā)現(xiàn)，輸卵管妊娠患者胎盤血管腔內(nèi)存在EVTs，表明EVTs可重構(gòu)輸卵管胎盤床血管，免疫組織化學(xué)結(jié)果顯示，這些EVTs位于黏膜皺襞上皮下，并從基底部侵入。輸卵管妊娠患者侵入黏膜皺襞上皮的EVTs可能來自于侵入固有層的EVTs，但目前關(guān)于EVTs侵襲與輸卵管妊娠的研究較少，因此EVTs與正常宮內(nèi)妊娠和輸卵管妊娠的關(guān)系仍有待驗(yàn)證。

3 小 結(jié)

EVTs可沿著其侵襲途徑侵入母體子宮組織中的每個管腔結(jié)構(gòu)，因此EVTs侵襲不受侵襲結(jié)構(gòu)特異性限制。由于缺乏合適的體外實(shí)驗(yàn)和動物模型，目前有關(guān)人類妊娠早期EVTs侵襲機(jī)制的研究仍十分有限。闡明母胎EVTs的侵襲功能和途徑是成功妊娠的關(guān)鍵，也為進(jìn)一步探究妊娠并發(fā)癥(如RA、異位妊娠和子癇前期)的發(fā)病機(jī)制提供了新思路。未來還應(yīng)關(guān)注EVTs在不同類型管腔結(jié)構(gòu)中的侵襲數(shù)量和深度、EVTs侵襲在動脈與靜脈間的平衡以及EVTs在整個孕期的發(fā)展變化等方面的研究，為相關(guān)妊娠早期疾病的治療提供幫助。