盧美住，楊茜，周哲屹，鄭娜，盧昌均

(1.廣西中醫(yī)藥大學，南寧 530200； 2.廣西中醫(yī)藥大學第三附屬醫(yī)院腦病科，廣西 柳州 545001)

血管性癡呆是由缺血缺氧性或出血性腦損傷引起的以智力記憶逐漸消退、認知功能障礙為主的一類中樞退行性疾病，主要表現(xiàn)為記憶缺失及紊亂、反應(yīng)遲鈍、性格行為改變以及人格障礙等[1]。流行病學調(diào)查顯示，亞洲國家地區(qū)65歲以上人群血管性癡呆患病率為0.6%～4.2%，占所有癡呆的15%～40%[2]。隨著心腦血管疾病發(fā)生率的逐漸增高及人口老齡化的加劇，血管性癡呆患病率也持續(xù)上升，但其具體發(fā)病機制仍未完全明確，目前普遍認為主要與中樞膽堿能缺乏或障礙[3]、氧化應(yīng)激與炎癥反應(yīng)[4]、興奮性毒性[5]、突觸及突觸可塑性的改變[6]、海馬相關(guān)蛋白及因子改變[4，7]、鋅離子神經(jīng)毒性[8]、遺傳因素[9]等機制相關(guān)。腸道被稱為人類的“第二大腦”，腸道微生物參與周圍神經(jīng)系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的雙向調(diào)節(jié)，并通過腦-腸互動(即腦-腸軸)與機體的免疫、代謝、神經(jīng)、內(nèi)分泌等系統(tǒng)密切相關(guān)，進而影響多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生。研究顯示，抑郁癥[10]、阿爾茨海默病[11-12]、帕金森病[13]等精神、神經(jīng)變性疾病的發(fā)生均存在腸道菌群異常改變，并指出腸道菌群能通過神經(jīng)內(nèi)分泌和自主神經(jīng)實現(xiàn)腦-腸信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而參與調(diào)節(jié)宿主的神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)，影響宿主的情緒、認知或行為改變[14]。血管性癡呆早期具有可逆性[1]，因此早期預(yù)防具有重要意義?，F(xiàn)就腸道菌群與血管性癡呆的相關(guān)研究進展予以綜述。

1 腸道菌群的組成和功能

腸道菌群是指寄生在宿主腸道內(nèi)、參與維持宿主腸道微生態(tài)平衡的多種微生物群落的總稱。人體中含有的微生物細胞總數(shù)是人類細胞數(shù)量的10倍，被稱為人體中的“第二基因組”，且大部分位于腸道，種類超過1 000種，其中99%以上的微生物為細菌，主要包括擬桿菌門、變形菌門和放線菌門等。腸道微生物主要參與體內(nèi)藥物、食物以及能量的代謝，并合成各種人體需要的維生素、氨基酸等，進而提高機體的營養(yǎng)吸收能力；腸道菌群還能對人體的免疫細胞進行有效活化，增加干擾素的產(chǎn)生，從而提高人體的免疫力[15]。腸道菌群與機體形成的這種互利共生關(guān)系可通過腦-腸軸介導(dǎo)，當人體腸道微生物群處于穩(wěn)態(tài)時能對人體免疫和代謝發(fā)揮重要的生物學作用：一方面，腸道菌群刺激腸道上皮細胞再生并產(chǎn)生黏液增強腸道屏障功能，從而阻止病原微生物入侵；同時，腸道菌群還能直接合成各種神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)調(diào)節(jié)劑(如血清素、短鏈脂肪酸)，參與調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)[16]。而腸道微生物群的運動、代謝、消化和吸收也依靠機體完善的神經(jīng)系統(tǒng)通過迷走神經(jīng)來支配與調(diào)節(jié)。

2 血管性癡呆與腸道菌群

腸道與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路稱為腦-腸軸，其是腦-腸互動的重要橋梁。腸道菌群數(shù)量大、種類多，其代謝產(chǎn)生的諸多神經(jīng)、免疫調(diào)節(jié)物質(zhì)能通過腦-腸軸來調(diào)控中樞神經(jīng)系統(tǒng)，腸道菌群的穩(wěn)態(tài)被破壞，將會導(dǎo)致中樞神經(jīng)功能障礙，從而產(chǎn)生認知功能障礙與行為異常，進而導(dǎo)致血管性癡呆的發(fā)生發(fā)展。

2.1腸道菌群與認知功能的關(guān)系 腸道和大腦之間的關(guān)系從大腦開始發(fā)育時就密切相關(guān)，胎兒出生后環(huán)境中的微生物定植于嬰兒腸道，并對其大腦的發(fā)育有重要作用，包括參與多種維生素和脂肪酸合成，調(diào)節(jié)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic,BDNF)、突觸前膜囊泡蛋白突觸素和突觸后致密蛋白95等影響大腦發(fā)育和可塑性的營養(yǎng)因素或蛋白質(zhì)[17]。BDNF大部分在海馬和大腦皮質(zhì)表達，具有調(diào)節(jié)認知功能和大腦活動的作用，是參與學習與記憶的重要因子[18]。于文濤等[19]發(fā)現(xiàn)小鼠腸道微生物穩(wěn)態(tài)被打破時，其海馬和皮質(zhì)合成表達BDNF隨之減少，從而導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂，致使小鼠認知功能障礙而產(chǎn)生多種行為異常；飼喂抗菌藥物后，小鼠腸道菌群穩(wěn)態(tài)恢復(fù)，海馬區(qū)的BDNF表達增加，小鼠學習探索行為亦隨之增加。血管性認知障礙是血管性癡呆的早期階段，Li等[20]發(fā)現(xiàn)腸道菌群代謝產(chǎn)物脂多糖與氧化三甲胺均能通過增加腸道上皮細胞的通透性，誘導(dǎo)系統(tǒng)性免疫反應(yīng)、低度炎癥或改變與血管性認知障礙有關(guān)的信號通路，從而引起神經(jīng)炎癥，影響認知功能。

2.2腸道菌群與腦-腸肽的關(guān)系 腦-腸肽是存在于神經(jīng)系統(tǒng)和胃腸系統(tǒng)的一類神經(jīng)遞質(zhì)，是調(diào)節(jié)腦-腸軸的關(guān)鍵物質(zhì)。腦-腸肽在腸道中的分布受腸道菌群影響和分子介質(zhì)調(diào)控，如5-羥色胺的前體色氨酸是由腸道微生物合成。另外，腸道菌群的合成代謝產(chǎn)物短鏈脂肪酸也能刺激腸嗜鉻細胞，促進5-羥色胺分泌，從而影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能。類似的受腸道菌群調(diào)控的神經(jīng)遞質(zhì)還有γ-氨基丁酸、乙酰膽堿和多巴胺等[21]。短鏈脂肪酸和結(jié)腸細菌發(fā)酵后會產(chǎn)生丙酸和丁酸等，丙酸經(jīng)反應(yīng)產(chǎn)生的丙酸鹽能保護血腦屏障免受氧化應(yīng)激，丁酸在神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)中主要作用于神經(jīng)成纖維細胞，通過減緩或抑制雙向調(diào)節(jié)細胞的分化與生長，改變基因表達并能促進細胞骨架生成[22]。正常情況下，飲食纖維在結(jié)腸和腸道微生物進行無氧發(fā)酵的過程中會產(chǎn)生短鏈脂肪酸，而菌群組成結(jié)構(gòu)改變時其代謝產(chǎn)物短鏈脂肪酸也發(fā)生改變，導(dǎo)致腸道黏膜通透性增加，腸道內(nèi)細胞合成蛋白質(zhì)減少，致使細胞膜上脂多糖無法結(jié)合進而轉(zhuǎn)變?yōu)橛坞x脂多糖，觸發(fā)炎癥反應(yīng)，同時由于腸道黏膜通透性增加，短鏈脂肪酸和游離脂多糖共同進入血液，進一步激活Toll樣受體，從而加劇炎癥反應(yīng)[23-24]。Park等[25]發(fā)現(xiàn)機體中的T細胞、中性粒細胞與炎癥因子等免疫細胞的產(chǎn)生也受短鏈脂肪酸調(diào)節(jié)，從而影響神經(jīng)炎癥的發(fā)生，引發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)疾病，導(dǎo)致認知功能與精神行為異常。

2.3腦-腸肽與血管性癡呆的關(guān)系 5-羥色胺、神經(jīng)肽Y、降鈣素基因相關(guān)肽、胃泌素等是常見的血管性癡呆相關(guān)的腦-腸肽[26]。5-羥色胺主要分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周圍神經(jīng)系統(tǒng)，能調(diào)節(jié)胃腸反射、促進胃腸道運動和調(diào)控胃蛋白酶、分泌胃酸等，并在一定程度上參與調(diào)節(jié)情緒、認知、情感、記憶等生理活動[27]。神經(jīng)肽Y是神經(jīng)肽酪氨酸的簡稱，具有保護神經(jīng)細胞、避免興奮性損傷的作用，釋放后的神經(jīng)肽酪氨酸與內(nèi)源性Y2受體結(jié)合能抑制背側(cè)海馬谷氨酸釋放，從而參與學習和記憶的過程[28-29]。降鈣素基因相關(guān)肽存在于腦血管系統(tǒng)、肺和胃腸道，具有舒張血管、逆轉(zhuǎn)血管痙攣、改善血液循環(huán)作用，還能調(diào)節(jié)腦血流量、拮抗內(nèi)皮素[30]。Hashikawa-Hobara等[31]發(fā)現(xiàn)降鈣素基因相關(guān)肽還參與海馬神經(jīng)細胞生長發(fā)育過程，其含量增加能夠延緩?fù)挥|功能損害，減輕海馬區(qū)的缺氧損傷。胃泌素是一種胃腸道多肽激素，不僅存在于胃腸道，也存在于下丘腦和延髓等迷走神經(jīng)背核，唐明等[32]發(fā)現(xiàn)腦梗死后腦組織破壞會影響延髓、下丘腦等的結(jié)構(gòu)與功能，迷走神經(jīng)受到刺激，導(dǎo)致乙酰膽堿及胃泌素釋放肽分泌增加，從而引起胃泌素分泌增多。另外，研究發(fā)現(xiàn)腸道細菌合成的維生素K、維生素B2、維生素B9和B12具有營養(yǎng)神經(jīng)和神經(jīng)保護作用，缺乏維生素B12可能損害記憶功能[33]?？傊X-腸肽與血管性癡呆密切相關(guān)，可間接或直接影響血管性癡呆發(fā)生、進展及預(yù)后。

3 腸道菌群導(dǎo)致血管性癡呆的機制

細胞凋亡、神經(jīng)遞質(zhì)變化、神經(jīng)炎癥是目前公認的影響血管性癡呆發(fā)病的重要病理機制。動脈粥樣硬化、血管內(nèi)皮損傷均會導(dǎo)致腦組織缺血缺氧，當腦缺血缺氧損傷時，氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)(如谷氨酸)在突觸間隙大量堆積，突觸后膜N-甲基-D-天冬氨酸受體被激活，Ca2+大量內(nèi)移，細胞內(nèi)線粒體毒性損傷，氧自由基數(shù)目激增，從而誘發(fā)細胞凋亡；同時由于腦組織缺血缺氧，大量炎癥因子釋放，引起神經(jīng)炎癥，神經(jīng)元損傷，最終發(fā)生血管性癡呆。

3.1腸道菌群-細胞凋亡(神經(jīng)遞質(zhì))-血管性癡呆 在對細胞凋亡的影響方面,Liu等[34]研究表明腸道內(nèi)的益生菌丁酸梭菌可以通過調(diào)節(jié)腦組織中BDNF、Bcl-2和Bcl-2相關(guān)X蛋白的蛋白表達水平，使蛋白激酶B磷酸化，以阻止神經(jīng)細胞凋亡。酸梭菌借由腦-腸軸來調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌功能，通過增加BDNF的水平，減少海馬神經(jīng)細胞的凋亡，從而提高血管性癡呆小鼠的記憶和學習能力。谷氨酸是一種重要的興奮性氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)，但具有神經(jīng)毒素。研究發(fā)現(xiàn)，谷氨酸受體的數(shù)目、活性變化會影響突觸的效能，谷氨酸受體中的N-甲基-D-天冬氨酸是一種離子型受體，適量的N-甲基-D-天冬氨酸能加強突觸的可塑性，對學習、記憶神經(jīng)發(fā)育有重要意義；但大量的N-甲基-D-天冬氨酸受體被激活會引起Ca2+大量內(nèi)移，致細胞內(nèi)線粒體毒性損傷而加速細胞凋亡[35]。大腦缺血缺氧損傷時，谷氨酸大量停留在突觸間隙，對海馬神經(jīng)細胞產(chǎn)生持續(xù)的毒性作用，引起細胞大量凋亡，自由基數(shù)目激增，從而誘發(fā)血管性癡呆[36]。Neufeld等[37]研究發(fā)現(xiàn)，與常規(guī)飼養(yǎng)的特定無菌小鼠相比，成年無菌小鼠表現(xiàn)出一系列抗焦慮的基礎(chǔ)行為，這些行為的改變伴隨杏仁核中央N-甲基-D-天冬氨酸受體2B亞基表達減少、海馬齒狀顆粒層BDNF表達增加和5-羥色胺受體1A表達減少，由此推斷常規(guī)腸道微生物的存在或缺失可引起大腦神經(jīng)化學的變化，從而產(chǎn)生行為異常。以上研究表明，腸道菌群通過影響細胞凋亡與神經(jīng)遞質(zhì)的變化影響血管性癡呆的發(fā)病。

3.2腸道菌群-神經(jīng)炎癥-血管性癡呆 炎癥在血管性癡呆發(fā)病過程中發(fā)揮重要作用，腦缺血缺氧及出血性腦損傷均會誘發(fā)急性或慢性炎癥，進而引起繼發(fā)性腦損傷，從而影響認知功能并最終導(dǎo)致血管性癡呆。與血管性癡呆相關(guān)的炎癥因子主要有白細胞介素、腫瘤壞死因子、干擾素、趨化因子、生長因子、一氧化氮、炎癥小體和P物質(zhì)等[38]。喬璐等[39]研究發(fā)現(xiàn)，血管性癡呆患者體內(nèi)白細胞介素-6和腫瘤壞死因子-α等炎癥因子表達水平與癡呆程度成正比，其水平均高于健康人群，而腸道菌群結(jié)構(gòu)的改變也影響白細胞介素-6、腫瘤壞死因子-α的釋放。Bonaz等[40]研究認為，迷走神經(jīng)在大腦和胃腸道之間的雙向傳導(dǎo)是神經(jīng)免疫和腦-腸軸的重要組成部分，一方面其能與交感神經(jīng)系統(tǒng)協(xié)同作用，通過脾神經(jīng)抑制外周組織和脾臟巨噬細胞釋放腫瘤壞死因子-α；另一方面，通過與神經(jīng)元突觸釋放的乙酰膽堿結(jié)合，調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)平衡，因而具有雙重抗炎作用。Ohland等[41]研究發(fā)現(xiàn)，乳桿菌能通過控制炎癥和調(diào)節(jié)免疫因子改善野生型和白細胞介素-10缺陷型小鼠異常行為和記憶能力。由此說明，腸道微生物群可能通過減輕及修復(fù)神經(jīng)元損傷、調(diào)控神經(jīng)遞質(zhì)釋放和阻止炎癥因子產(chǎn)生、維持腸道微生態(tài)平衡等作用介導(dǎo)血管性癡呆的病理過程，改變中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能，進而影響機體認知行為[42]。

總之，腸道菌群能直接或間接通過其代謝產(chǎn)物(如脂多糖、短鏈脂肪酸、氧化三甲胺)和神經(jīng)遞質(zhì)(如5-羥色胺、神經(jīng)肽Y、降鈣素基因相關(guān)肽、胃泌素)激活腸道神經(jīng)系統(tǒng)，由迷走神經(jīng)和脊神經(jīng)介導(dǎo)將信號傳遞到中樞神經(jīng)系統(tǒng)引發(fā)興奮或抑制；或通過激活機體免疫系統(tǒng)使腸道通透性增加，炎癥因子通過擴散或血腦屏障進入中樞神經(jīng)，引發(fā)炎癥反應(yīng)，使海馬神經(jīng)細胞凋亡，從而誘發(fā)血管性癡呆。因此，調(diào)節(jié)腸道微生物群的穩(wěn)態(tài)可以改善認知功能，可能作為預(yù)防血管性癡呆的防范措施。

4 益生菌對血管性癡呆的治療

益生菌是一類對機體健康有益的腸道微生物，具有刺激機體產(chǎn)生抗炎癥因子、抑制炎癥因子，加強腸道屏障，拮抗病原體的作用，其作用機制可能是通過激活機體黏膜免疫系統(tǒng)、抑制潛在致病菌的生長來維持腸道穩(wěn)態(tài)[43-44]。Mohammadi等[45]通過給大鼠灌入乳桿菌和長雙歧桿菌等益生菌14 d后發(fā)現(xiàn)，與對照組(0.9%氯化鈉溶液)大鼠相比，益生菌組大鼠BDNF的表達增加，對炎癥反應(yīng)產(chǎn)生的抑制作用更明顯，說明益生菌可改善脂多糖觸發(fā)的神經(jīng)炎癥和記憶缺陷。Naviaux[46]通過臨床試驗表明，口服益生菌能促進腸道菌群產(chǎn)生更多的外源性聚胺，進而阻止炎癥因子的產(chǎn)生；另外，外源性聚胺還有抗誘變和抗氧化的作用，提高機體的認知能力。Chunchai等[47]給大鼠飼喂高脂飲食誘導(dǎo)大鼠形成癡呆，然后給大鼠補充益生菌副干酪乳桿菌來調(diào)節(jié)腸道菌群組成，發(fā)現(xiàn)大鼠腦內(nèi)小膠質(zhì)細胞激活減少，海馬可塑性得到部分恢復(fù)，氧化應(yīng)激和細胞凋亡減少，癡呆大鼠的學習和記憶能力提高。現(xiàn)代醫(yī)學表明，健運脾胃的中藥(石菖蒲[48]、白術(shù)[49]等)能增加腸道有益微生物菌群的數(shù)量，抑制有害菌群的增殖，通過調(diào)整腸道菌群的結(jié)構(gòu)而減輕血管性癡呆大鼠的認知障礙。因此，腸道微生物與血管性癡呆密切相關(guān)，調(diào)節(jié)腸道菌群維持腸道穩(wěn)態(tài)可能預(yù)防血管性癡呆的發(fā)生。

5 結(jié) 語

腸道菌群與中樞神經(jīng)系統(tǒng)之間存在相互作用，腸道菌群可能通過腦-腸軸介導(dǎo)影響腦-腸肽與神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，從而參與血管性癡呆的發(fā)生發(fā)展過程，但其作用機制仍需進一步探討。益生菌可以調(diào)節(jié)腸道菌群穩(wěn)態(tài)，減少抗炎因子的釋放，改善人體的認知功能。但在臨床實踐中還需要大量的實驗進一步明確具體菌株和使用劑量周期。血管性癡呆是一種可防可治的癡呆類型，早期預(yù)防具有可逆性，但現(xiàn)階段治療血管性癡呆的藥物均存在不同程度的局限性及不良反應(yīng)，因此應(yīng)更加注重血管性癡呆的防控，積極治療其相關(guān)基礎(chǔ)疾病。未來可通過宏基因組學、代謝組學分析方法對腸道微生物進行基因和功能分析，以明確更多的代謝通路，通過調(diào)整腸道菌群組成結(jié)構(gòu)可能防治血管性癡呆的潛在危險因素，為早期預(yù)防血管性癡呆指明新的方向。