閆龍美，張京春，艾玉珍，邢雅璇，高安冉，徐琪武，歐陽嘉慧

（1.北京中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，北京 100029；2.中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院，北京 100091）

心力衰竭（heart failure，HF）是因心臟結(jié)構(gòu)或功能的異常，導(dǎo)致心室收縮或舒張功能發(fā)生障礙所致的一組復(fù)雜臨床綜合征［1］。心力衰竭也是各類心血管疾病發(fā)展的終末階段，其急性發(fā)作時(shí)嚴(yán)重威脅患者生命安全，全世界有超過2 300 萬人患病，已成為全球重大公共衛(wèi)生問題［2］。心力衰竭最常見的并發(fā)癥為肺部感染。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為心功能不全致使心排出量減少，常伴隨肺循環(huán)和體循環(huán)淤血，肺淤血容易合并肺部感染從而加重心力衰竭病情的進(jìn)展，兩者相互影響，造成惡性循環(huán)。心力衰竭患者心功能下降，易造成肺循環(huán)淤血，肺順應(yīng)性降低，支氣管黏膜腫脹、氣管纖毛上皮功能減退，可為細(xì)菌繁殖引發(fā)感染提供有利條件。而肺部感染又可引起肺部炎癥反應(yīng)導(dǎo)致?lián)Q氣功能障礙［3］，加重心臟容量負(fù)荷，導(dǎo)致疾病進(jìn)一步加劇，威脅患者生命安全。

目前針對心力衰竭合并肺部感染患者，臨床上采用強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)血管等治療，并聯(lián)合抗菌藥物控制感染，具有一定的療效，但如果長期應(yīng)用易產(chǎn)生耐藥性，一旦疾病突發(fā)難以短時(shí)間內(nèi)控制感染［4］，輔助中藥治療更利于病情恢復(fù)。近年來，中西醫(yī)結(jié)合診療模式逐步被推崇，在常規(guī)西藥治療心力衰竭合并肺部感染的基礎(chǔ)上，發(fā)揮中醫(yī)藥整體觀、辨證論治和個(gè)體化治療的獨(dú)特優(yōu)勢［5，6］?！吨袊牧λソ咴\斷與治療指南2018 版》［7］和《中醫(yī)藥單用/聯(lián)合抗生素治療社區(qū)獲得性肺炎臨床實(shí)踐指南》［8］中均提到中醫(yī)藥診療特色，中醫(yī)藥輔助治療可改善癥狀和降低死亡率。

痰熱清注射液是我國首個(gè)采用指紋圖譜檢測批準(zhǔn)的中藥注射劑［9］，受到國內(nèi)外研究人員的高度重視。已有相關(guān)研究證實(shí)，痰熱清注射液對心力衰竭合并肺部感染患者有確切療效［10-19］，但目前仍缺乏更全面的結(jié)論支持。因此，本研究基于已發(fā)表的文獻(xiàn)系統(tǒng)評價(jià)痰熱清注射液輔助治療對心力衰竭合并肺部感染的安全性和有效性，希望為臨床實(shí)踐及研究提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

計(jì)算機(jī)檢索檢索中國知網(wǎng)（CNKI）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（SinoMed）、中文科技期刊全文數(shù)據(jù) 庫（VIP）、萬 方 數(shù) 據(jù) 庫（WangFang Data）、Cochrance Library、Web of Science 和PubMed 數(shù)據(jù)庫，檢索時(shí)間均從建庫至2021 年8 月15 日。數(shù)據(jù)檢索運(yùn)用自由詞結(jié)合主題詞相結(jié)合的方式進(jìn)行檢索，并根據(jù)不同數(shù)據(jù)庫特征，具體進(jìn)行調(diào)整。中文檢索詞包括：痰熱清、心衰、心力衰竭、心功能不全、肺部感染、肺炎、下呼吸道感染。英文檢索詞包括：tanreqing、heart failure、cardiac failure、heart decompensation、pneumonia、lung inflammation、pulmonary infection。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1研究類型 采用痰熱清注射液聯(lián)合常規(guī)西藥治療心力衰竭合并肺部感染隨機(jī)對照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）。

1.2.2研究對象 已明確診斷為心力衰竭合并肺部感染的患者，年齡、性別、病程不限。

1.2.3干預(yù)措施 試驗(yàn)組為痰熱清注射液，單用或者聯(lián)合對照組常規(guī)治療；對照組為常規(guī)治療，常規(guī)治療為利尿、強(qiáng)心、擴(kuò)血管。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

綜述類或動物實(shí)驗(yàn)文獻(xiàn)；未發(fā)表全文的文獻(xiàn)；數(shù)據(jù)有誤或數(shù)據(jù)不完整的文獻(xiàn)；重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；結(jié)局指標(biāo)不符合納入要求。

1.4 資料篩選與提取

由2 位研究人員獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，首先閱讀標(biāo)題和摘要以篩除明顯不相關(guān)文獻(xiàn)，對可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行全文閱讀，嚴(yán)格按照納入、排除標(biāo)準(zhǔn)要求最終以確定文獻(xiàn)是否納入，并將收錄文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)和提取數(shù)據(jù)并交叉核對，意見出現(xiàn)分歧商議未果時(shí)與第三方協(xié)商解決，必要時(shí)與作者溝通解決。資料提取內(nèi)容主要包括：納入文獻(xiàn)的第一作者、發(fā)表年限、納入研究的樣本量、年齡、性別、診斷標(biāo)準(zhǔn)、干預(yù)措施、療程、結(jié)局指標(biāo)、偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)等。

1.5 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)

采用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)推薦的風(fēng)險(xiǎn)偏倚評估工具對納入文獻(xiàn)的質(zhì)量進(jìn)行評價(jià)，包括選擇性偏倚、實(shí)施偏倚、測量偏倚、隨訪偏倚、報(bào)告偏倚和其他偏倚等。每一個(gè)條目進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)偏移評定。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用RevMan5.4.1 統(tǒng)計(jì)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析。計(jì)數(shù)資料采用比值比（odds ratio,OR）為統(tǒng)計(jì)量，計(jì)量資料采用均數(shù)差（mean difference,MD）為統(tǒng)計(jì)量，同時(shí)給出95%可信區(qū)間（credible intervals,CI）。異質(zhì)性檢驗(yàn)采用χ2檢驗(yàn)（檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.1），同時(shí)以I2檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性評估：若P＞0.1，I2＜50%，認(rèn)為各項(xiàng)研究異質(zhì)性相對較小，采用固定效應(yīng)模型分析；若P＜0.1，I2≥50%，認(rèn)為各項(xiàng)研究異質(zhì)性相對較大，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。若納入研究≥10 篇，繪制漏斗圖分析潛在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索及結(jié)果

初步檢索157 篇相關(guān)文獻(xiàn)，排除重復(fù)文獻(xiàn)51篇，閱讀文獻(xiàn)題目及摘要初步篩查符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)有106 篇，剔除不相關(guān)文獻(xiàn)92 篇，下載全文進(jìn)行閱讀后排除1 篇未報(bào)告文獻(xiàn)和3 篇非隨機(jī)對照研究，最終篩選出10 篇文獻(xiàn)。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖及結(jié)果Fig 1 Document screening flowchart and results

2.2 文獻(xiàn)基本特征

本研究共納入10 篇文獻(xiàn)［10-19］，其中試驗(yàn)組431例，對照組431 例。10 項(xiàng)研究中，痰熱清注射液生產(chǎn)廠家均為上海凱寶藥業(yè)股份有限公司。10 項(xiàng)研究的給藥方式均為靜脈滴注［6-15，10-19］。3 項(xiàng)研究納入患者心功能2 級以上［10，13，14］，其余7 項(xiàng)研究未提及心功能［11，12，15-19］。10 項(xiàng)研究痰熱清注射液的給藥劑量均為20 mL［10-19］。有5 項(xiàng)研究報(bào)告了不良反應(yīng)。納入研究的基本情況見表1［11，14，16，18，19］。

表1 納入研究的基本特征表Tab 1 The basic characteristics of the included studies

2.3 研究文獻(xiàn)偏移基本評估

使用Cochrance 協(xié)作網(wǎng)提供的“RCT 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估”工具對納入文獻(xiàn)分析，納入10 項(xiàng)研究，均采用采 用 隨 機(jī) 分 組 法，5 項(xiàng)［11，12，14，15，17］是 隨 機(jī) 數(shù) 表 法，5項(xiàng)［10，13，17-19］未 提 及 具 體 使 用 何 種 分 組 方 法。納 入 研究的各項(xiàng)試驗(yàn)文中均未提及是否使用分配隱藏法，各項(xiàng)文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估見圖2、3。

圖2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖Fig 2 Bias risk diagram

圖3 偏倚風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)圖Fig 3 Summary of risk of bias

2.4 Meta 分析

2.4.1 有效率 有10 項(xiàng)研究進(jìn)行總有效率的報(bào)道，涉及852 例患者［10-19］。各研究數(shù)據(jù)之間具有同質(zhì)性（P=1.00，I2=0%），故使用固定效應(yīng)模型。Meta 分析結(jié)果示：與常規(guī)西藥治療相比較，其差異具有統(tǒng)計(jì) 學(xué) 意 義［OR=4.56，95%CI（2.79，7.52），P＜0.000 01］。見圖4。

圖4 臨床總有效率的meta 分析Fig 4 Meta-analysis of clinical total effective rate

2.4.2 C-reactive protein（CRP） 共有2 項(xiàng)研究進(jìn)行CRP 的 報(bào) 道，涉 及188 例 患 者［10.12］。各 研 究 數(shù) 據(jù)之間異質(zhì)性較大（P=0.000 02，I2=93%），故使用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta 分析結(jié)果示：與常規(guī)西藥治療相比較，其差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD=-7.55，95%CI（-11.40，-3.69），P=0.000 1］。見圖5。

圖5 兩組CRP 水平比較的森林圖Fig 5 Forest plot of CRP levels between the two groups

2.4.3 糾正心衰時(shí)間 共有3 項(xiàng)研究進(jìn)行糾正心衰時(shí)間的報(bào)道，涉及210 例患者［13，15，18］。各研究數(shù)據(jù)之間具有同質(zhì)性（P=0.98，I2=0%），故使用固定效應(yīng)模型。Meta 分析結(jié)果示：與常規(guī)西藥治療相比較，其差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［OR=-4.04，95%CI（-4.59，-3.49），P＜0.000 01］。見圖6。

圖6 兩組糾正心衰時(shí)間水平比較的森林圖Fig 6 Forest plot of the time levels of correcting heart failure between the two groups

2.4.4 平均住院天數(shù) 共有3 項(xiàng)研究進(jìn)行平均住院天數(shù)的報(bào)道，涉及210 例患者［13，16，18］。各研究數(shù)據(jù)之間異質(zhì)性較大（P=0.02，I2=75%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta 分析結(jié)果示：與常規(guī)西藥治療相比較，痰熱清注射液可減少平均住院的天數(shù)，其差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD=-4.78，95%CI（-6.67，-2.89），P＜0.000 01］。見圖7。

圖7 兩組平均住院天數(shù)水平比較的森林圖Fig 7 Forest plot of the average length of hospital stay between the two groups

2.5 不良反應(yīng)

共 有5 項(xiàng)［11，14，16，18，.19］研 究 進(jìn) 行 安 全 評 價(jià)，2 項(xiàng) 研究顯示痰熱清注射液聯(lián)合常規(guī)西藥治療與常規(guī)西藥 治 療 均 未 發(fā) 生 藥 物 不 良 反 應(yīng)［18，19］。另3 項(xiàng) 研究［11，14，16］，試驗(yàn)組（痰熱清注射液聯(lián)合常規(guī)西藥治療）或?qū)φ战M（常規(guī)西藥治療）出現(xiàn)皮膚過敏、胃腸道反應(yīng)、惡心嘔吐、胸悶、血細(xì)胞下降等藥物不良反應(yīng)，并對不良反應(yīng)進(jìn)行Meta 分析：各研究數(shù)據(jù)間異質(zhì)性較?。≒=0.49，I2=0%），故采用固定效應(yīng)模型。Meta 分析結(jié)果顯示：試驗(yàn)組與對照組之間不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［OR=0.67，95%CI（0.27，1.62），P=0.37］。見圖8。

圖8 兩組不良反應(yīng)水平比較的森林圖Fig 8 Forest plot of the levels of adverse reactions between the two groups

2.6 發(fā)表偏倚分析

對臨床總有效率的結(jié)果進(jìn)行偏移風(fēng)險(xiǎn)評估，漏斗圖大致對稱，提示可能不存在發(fā)表偏移。見圖9。

圖9 臨床總有效率發(fā)表偏移的漏斗圖Fig 9 Funnel plot of publication bias of clinical total effective rate

3 討論

從心力衰竭合并肺部感染的臨床表現(xiàn)和病機(jī)特點(diǎn)來看，其屬于中醫(yī)學(xué)“肺脹”“喘證”“懸飲”范疇。早在《素問·痹論》提及：“心病者，腫不消，煩則心下鼓，暴上氣而喘?！庇涊d了心病伴有水腫及喘等癥狀。心與肺同居上焦，在功能和生理上聯(lián)系密切，心主血，肺主氣，心肺協(xié)同可助血液循環(huán)和呼吸運(yùn)動。當(dāng)發(fā)生病變時(shí)亦由此及彼，心氣不足時(shí)血脈運(yùn)行不暢而瘀阻于肺脈，使肺呼吸宣降功能失常，出現(xiàn)胸悶、呼吸困難等癥狀；若肺氣不足，氣機(jī)運(yùn)行不暢，影響心主血脈之功能，血液運(yùn)行失常，出現(xiàn)心血瘀阻的表現(xiàn)?；静C(jī)以心肺陽虛為本，外邪犯肺為標(biāo)，本虛標(biāo)實(shí)，又因痰濁、血瘀、水飲互結(jié)。故急則治其標(biāo)，應(yīng)以清熱解毒、疏風(fēng)散邪、化痰解痙為主要治療原則。痰熱清注射液是國家中藥二類新藥［20］，組方為黃芩、熊膽粉、山羊角、金銀花、連翹。其中君藥為黃芩，起到清熱燥濕、瀉火解毒，清泄肺熱的作用，且有抗菌、抗炎、解熱的效果［21］；臣藥為熊膽粉、山羊角，輔助君藥加強(qiáng)清熱解毒、平肝鎮(zhèn)驚、散瘀止痛的功效；佐藥為金銀花甘寒、連翹苦寒，更增強(qiáng)清熱解毒、散結(jié)消腫的療效?，F(xiàn)代藥理研究證實(shí)，痰熱清注射液具有抗炎、抗菌、抗病毒、解熱、增強(qiáng)免疫調(diào)節(jié)等作用［22］，且注射方式相對口服給藥起效更迅速，能迅速緩解病情，極大預(yù)防疾病演變帶來的不良后果。

本研究共納入10 篇隨機(jī)對照研究文獻(xiàn)進(jìn)行Meta 分析，涉及862 例心力衰竭合并肺部感染患者，結(jié)果顯示痰熱清注射液輔助治療心力衰竭合并肺部感染的患者，其臨床總有效率優(yōu)于常規(guī)西藥應(yīng)用，且在改善CRP 值、縮短糾正心衰時(shí)間、降低平均住院天數(shù)方面均有明顯優(yōu)勢。CRP 是炎癥和組織損傷的非特異性標(biāo)志物，是治療和預(yù)后的重要指標(biāo)［23］。住院天數(shù)是“中國心力衰竭醫(yī)療”質(zhì)量控制指標(biāo)體系中的一個(gè)關(guān)鍵結(jié)局指標(biāo)［24］。以上結(jié)果初步證實(shí)，痰熱清注射液在輔助治療心力衰竭合并肺部感染具有良好的臨床療效。關(guān)于安全性評價(jià)方面，2 項(xiàng)研究報(bào)道患者在服藥期間均未發(fā)生不良反應(yīng)［18，19］，3 項(xiàng)研究報(bào)道了患者在服藥期間出現(xiàn)皮膚過敏、胃腸道反應(yīng)、惡心嘔吐、胸悶、血細(xì)胞下降等不良反應(yīng)［11，14，16］，可能與患者體質(zhì)或基礎(chǔ)病相關(guān)，但試驗(yàn)組與對照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，從而反映痰熱清注射液輔助治療心力衰竭合并肺部感染的安全性較好。

本研究的局限性在于有些文獻(xiàn)未提及不良事件的發(fā)生，也未表述是否進(jìn)行安全性評價(jià)；納入試驗(yàn)均未提及盲法和分配隱藏方法，影響分析結(jié)果的真實(shí)性；納入文獻(xiàn)均為中文文獻(xiàn)，未涉及英文文獻(xiàn)，總體質(zhì)量偏低，可能對研究結(jié)果產(chǎn)生一定的偏倚；大部分試驗(yàn)只報(bào)道治療后臨床有效率，治療后的其他觀察指標(biāo)各不相同，進(jìn)行評價(jià)的難度較大。因此，在以后臨床研究時(shí)，在心力衰竭合并肺部感染患者的臨床療效判定中，除有效率以外，增加腦鈉肽、射血分?jǐn)?shù)等臨床觀察指標(biāo)，可更全面、更有效地進(jìn)行整體評估。故今后盡可能開展多中心、大樣本、高質(zhì)量的隨機(jī)對照試驗(yàn)，希望為臨床診療提供更有效、更權(quán)威的循證依據(jù)，進(jìn)一步展示中醫(yī)藥的特色療效。

作者貢獻(xiàn)度說明：

閆龍美：確定檢索詞，負(fù)責(zé)文獻(xiàn)檢索、篩選、數(shù)據(jù)收集處理及論文寫作等工作；艾玉珍：確定檢索詞，負(fù)責(zé)文獻(xiàn)檢索、篩選、數(shù)據(jù)收集等工作；邢雅璇：參與數(shù)據(jù)的采集和分析；高安冉：核對數(shù)據(jù)信息；徐琪武：輔助圖片繪制；歐陽嘉惠：負(fù)責(zé)文章內(nèi)容的完善和修改；張京春：負(fù)責(zé)文章的選題、審閱。

所有作者聲明不存在利益沖突關(guān)系。