張靜，陳英，蔡慶慧，孫瑞雪

（鄭州市第七人民醫(yī)院CSICU，河南 鄭州 450000）

心臟瓣膜疾病是心臟瓣膜具有解剖或者功能異常引發(fā)的心臟功能損傷，是臨床上最為常見的心臟疾病，當(dāng)前相關(guān)疾病治療方案是外科實(shí)行心臟瓣膜置換術(shù)，但在實(shí)施過程中需要建立體外循環(huán)，因手術(shù)對(duì)患者本身以及體外循環(huán)具有一定程度的影響，促使肺部、氣道、胸壁、膈肌等部位受到損害，再加上心臟手術(shù)時(shí)間相對(duì)較長(zhǎng)，侵襲性操作較多，增大了患者術(shù)后感染的風(fēng)險(xiǎn)，其中大多是以肺部感染為主，感染率約在3.0%～14.6%［1］。且心臟瓣膜疾病患者常出現(xiàn)心肺功能不佳癥狀，術(shù)后需要長(zhǎng)期的呼吸機(jī)輔助治療，促使心臟瓣膜置換術(shù)后重度肺感染患者成為急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）的高發(fā)人群。烏司他丁是一種中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶抑制劑，在臨床上廣泛用于膿毒癥、急性胰腺炎和ARDS 等疾病救治中，其通過對(duì)小分子蛋白酶活性抑制，可有效抑制重癥肺部感染擴(kuò)散和疾病的進(jìn)展［2］。鑒于此，本文旨在觀察烏司他丁預(yù)防心臟瓣膜置換術(shù)后重度肺感染患者ARDS 的效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取鄭州市第七人民醫(yī)院2020 年6 月至2021年11 月期間109 例心臟瓣膜置換術(shù)后出現(xiàn)重度肺感染并存在ARDS 風(fēng)險(xiǎn)的患者作為研究對(duì)象，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組。對(duì)照組54例，男30 例，女24 例；平均年齡（64.03±4.21）歲；平均心臟瓣膜病程（6.01±1.25）年。觀察組55 例，男32 例，女23 例；平均年齡（64.58±4.25）歲；平均心臟瓣膜病程（6.50±1.30）年。納入標(biāo)準(zhǔn)：所有患者均確診為心臟瓣膜疾?。?］，肺組織有浸潤(rùn)性病變，患者及家屬知情并簽訂知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：伴有感染性心內(nèi)膜炎，近期服用免疫抑制劑或消炎藥物，對(duì)本研究藥物過敏者。兩組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

對(duì)照組給予常規(guī)治療，瓣膜置換術(shù)結(jié)束后首先用肝素保護(hù)心肌，再用乳酸林格氏液、5%碳酸氫鈉、萬汶注射液和20%甘露醇注射液進(jìn)行開放循環(huán)，常規(guī)用擴(kuò)血管藥物、正性肌力藥物減輕后負(fù)荷程度，同時(shí)給予魚精蛋白、多巴胺等維持機(jī)體循環(huán)穩(wěn)態(tài)，常規(guī)抗感染、補(bǔ)液、利尿治療。

觀察組在此基礎(chǔ)上增加烏司他丁治療，烏司他丁（廣沃普性化醫(yī)藥股份有限公司，H20040476），分別在麻醉誘導(dǎo)時(shí)和手術(shù)結(jié)束前以15×104u/kg 烏司他丁溶于20 mL 生理鹽水內(nèi)緩慢注入PICC 管內(nèi)，同時(shí)以等劑量加入至轉(zhuǎn)流液內(nèi)，術(shù)后4 h 再使用1 次。術(shù)后第1～5 d，以2×105u/kg劑量溶在100 mL 生理鹽水內(nèi)經(jīng)PICC 管輸注，2 次/d。兩組患者均持續(xù)治療5 d。

1.3 觀察指標(biāo)

①ARDS 發(fā)生率：觀察并記錄兩組患者在治療過程中發(fā)生ARDS 情況。②生理學(xué)指標(biāo)：治療前后觀察床邊監(jiān)護(hù)儀記錄體溫、平均動(dòng)脈壓、氧合指數(shù)（PaO2/FiO2），抽取患者靜脈血，采用全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀檢測(cè)白細(xì)胞計(jì)數(shù)。③炎癥細(xì)胞因子水平：治療前后抽取患者空腹靜脈血3 mL，分離血清，采用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)血清超敏C 反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）、丙二醛（MDA）、肺表面活性蛋白A（SP-A）水平。④中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶與中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶抑制劑的比值（HNE/PI3）平衡：治療后1 d、3 d、5 d 采取患者空腹外周血，采用膠乳免疫比濁法檢測(cè)HNE/PI3。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 23.0 統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)數(shù)資料以百分率（%）表示，用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，用t檢驗(yàn)。P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后生理學(xué)指標(biāo)比較

治療后兩組體溫、平均動(dòng)脈壓比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療后觀察組白細(xì)胞計(jì)數(shù)、PaO2/FiO2高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

表1 兩組患者治療前后生理學(xué)指標(biāo)比較（）

表1 兩組患者治療前后生理學(xué)指標(biāo)比較（）

注：1 mmHg=0.133 kPa。?與治療前比較，P<0.05。

2.2 兩組患者治療前后炎癥細(xì)胞因子水平比較

治療后觀察組hs-CRP、MMP-9、MDA、SP-A均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

表2 兩組患者治療前后炎癥細(xì)胞因子水平比較（）

表2 兩組患者治療前后炎癥細(xì)胞因子水平比較（）

注：?與治療前比較，P<0.05。

2.3 兩組患者HNE/PI3 平衡比較

治療后1 d 兩組HNE/PI3 值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后3 d、5 d HNE/PI3 值均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

表3 兩組患者HNE/PI3 平衡比較（）

表3 兩組患者HNE/PI3 平衡比較（）

2.4 兩組患者ARDS 發(fā)生率比較

對(duì)照組發(fā)生ARDS 15 例，發(fā)生率為27.78%；觀察組發(fā)生ARDS 6 例，發(fā)生率為10.91%；兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.576,P=0.032）。

3 討論

在體外循環(huán)下進(jìn)行心臟瓣膜置換術(shù)會(huì)存在多器官缺血再灌注損傷現(xiàn)象，血液在非內(nèi)皮管道內(nèi)流動(dòng)時(shí)會(huì)造成血液有形細(xì)胞破壞和補(bǔ)體激活，繼而造成炎癥介質(zhì)活化，基底膜上皮細(xì)胞以及肺內(nèi)皮通透性增加；而部分心臟瓣膜患者本身存在著肺動(dòng)脈器質(zhì)性病變，術(shù)后可能會(huì)造成肺動(dòng)脈壓力升高或肺高壓危象，促使術(shù)后低心排、右心功能不全等癥狀發(fā)生，延長(zhǎng)呼吸機(jī)使用時(shí)長(zhǎng)，增大肺部感染風(fēng)險(xiǎn)［4］。在實(shí)施心臟瓣膜置換術(shù)后患者需要長(zhǎng)時(shí)間服用免疫抑制劑，極易造成機(jī)體免疫力和抵抗力降低，造成真菌、細(xì)菌、病毒等病原體多種感染，其中肺部感染發(fā)生率顯著高于正常人群。心臟瓣膜置換術(shù)后肺部感染早期癥狀不明顯，造成臨床誤診率較高，肺部感染一旦發(fā)生進(jìn)展迅速，發(fā)展至一定階段易誘發(fā)ARDS，治療難度更大，甚至威脅患者生命安全［5］。因此，臨床上積極尋求合理有效的治療措施對(duì)改善心臟瓣膜置換術(shù)后重度肺感染患者血氧飽和度，降低ARDS 發(fā)生率具有重要意義。

針對(duì)心臟瓣膜置換術(shù)后重度肺感染患者實(shí)施常規(guī)治療，術(shù)后通過給予患者肝素、擴(kuò)血管藥物、正性肌力藥物等治療，作為一種由肝素裂解而成的多聚體分子片段，容易被患者機(jī)體多吸收，且具有長(zhǎng)時(shí)間的半衰期，可促進(jìn)組織纖溶酶原因子大量釋放，抑制纖維蛋白原轉(zhuǎn)換為纖維蛋白，阻滯血小板的聚集和黏附，繼而發(fā)揮抗血栓、促進(jìn)血液循環(huán)的作用，有效改善患者心功能［6］。同時(shí)該藥物還可直接作用在肺泡以及周圍血管內(nèi)，可對(duì)肺泡壁脂蛋白酶加以激活促使黏液分泌物得以水解，減低痰液黏稠度和氣道內(nèi)分泌物，促使痰液排出，繼而降低氣道炎癥；其通過肺部毛細(xì)血管吸收至血液內(nèi)，可緩解心臟瓣膜置換術(shù)后血液高凝狀態(tài)，降低肺部微血栓的生成，促進(jìn)肺部血液微循環(huán)，提高肺泡氣體交換能力，繼而改善肺部感染癥狀。同時(shí)給予魚精蛋白、多巴胺、抗感染、補(bǔ)液、利尿等藥物治療，可對(duì)心肌β 受體激活，改善心肌代謝能力，增強(qiáng)心肌收縮能力，促進(jìn)心肌細(xì)胞的修復(fù)，還可將血液黏度降低，增強(qiáng)紅細(xì)胞變形能力，促使心肺功能得以改善［7］。對(duì)照組采用常規(guī)藥物治療可改善患者心肺功能，但對(duì)預(yù)防ARDS 效果欠佳。

本研究顯示，治療后觀察組hs-CRP、MMP-9、MDA、SP-A、白細(xì)胞計(jì)數(shù)水平均優(yōu)于對(duì)照組，提示經(jīng)烏司他丁聯(lián)合常規(guī)治療可有效降低機(jī)體炎癥反應(yīng)，改善生理指標(biāo)。烏司他丁是從男性新鮮尿液中所分離純化得來的酸性糖蛋白，屬于一種廣譜酶抑制劑，在疾病或者創(chuàng)傷狀態(tài)下其釋放至血液內(nèi)的大量水解酶可發(fā)揮顯著的抑制作用，減輕水解酶對(duì)正常器官、正常組織的傷害，消除炎癥因子，緩解炎癥反應(yīng)；還可對(duì)中性粒細(xì)胞過度激活、炎癥介質(zhì)釋放、清除氧自由基等加以抑制，繼而降低炎癥損傷程度。當(dāng)前臨床上常將烏司他丁用在體外循環(huán)中來改善心臟缺血再灌注損傷和保護(hù)心肌細(xì)胞，其通過減低循環(huán)階段血栓烷素（TX）B2 的分泌量，可有效維持血小板平穩(wěn)正常聚集功能和內(nèi)皮細(xì)胞的完整性，促使血管舒緩素大量分泌并激活凝血過程，有效維護(hù)術(shù)后凝血正常功能，促進(jìn)患者心功能恢復(fù)；同時(shí)其通過擴(kuò)張血管促進(jìn)肺部組織微循環(huán)代謝，有效抑制炎癥因子的大量釋放，有助于改善肺組織過度氧化而有效發(fā)揮保護(hù)肺功能作用［8］。本結(jié)果顯示，治療后觀察組PaO2/FiO2、HNE/PI3 值優(yōu)于對(duì)照組，ARDS發(fā)生率低于對(duì)照組，提示經(jīng)烏司他丁聯(lián)合常規(guī)治療可有效預(yù)防ARDS 癥狀發(fā)生。ARDS 最為顯著的病理表現(xiàn)是以嗜中性粒細(xì)胞為主要炎性細(xì)胞對(duì)肺部的浸潤(rùn)，并大量分泌中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶（HNE），而肺部上皮細(xì)胞分泌HNE 抑制劑不足，極易造成肺實(shí)質(zhì)受損，通透性升高，血氧交換能力障礙。烏司他丁分子具有與細(xì)胞膜受體結(jié)合、識(shí)別的位點(diǎn)，再加上第10 位絲氨酸上所帶負(fù)電荷的硫酸軟骨素糖鏈，可使其充分表現(xiàn)出溶酶體膜和穩(wěn)定細(xì)胞膜的生理功能；除此之外烏司他丁可有效阻滯再灌注或缺血時(shí)鈣超載所造成的磷脂酶激活途徑，繼而保護(hù)細(xì)胞膜，抑制內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子的過度表達(dá)，改善白細(xì)胞嵌入所有大的血管通透性升高、毛細(xì)血管堵塞等病理性變化，繼而減低水解酶對(duì)肺部組織的損害，有效改善患者代謝異常、體液循環(huán)以及血氧飽和度；烏司他丁通過抑制內(nèi)源性休克因子，可調(diào)節(jié)HNE/PI3 的平衡，逆轉(zhuǎn)炎癥風(fēng)暴，抵抗HNE 對(duì)肺部感染逐漸向組織纖維化發(fā)展，繼而有效改善肺功能生理指標(biāo)，降低ARDS 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［9-10］。本研究尚存不足之處，樣本納入量較少，病例納入?yún)^(qū)域較為局限，未對(duì)患者遠(yuǎn)期療效和日后生活質(zhì)量加以分析，后續(xù)應(yīng)擴(kuò)大樣本量、延長(zhǎng)隨訪時(shí)間、多中心進(jìn)一步研究，為臨床提供良好指導(dǎo)意見。

綜上所述，烏司他丁通過抑制中性粒細(xì)胞過度激活和內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子表達(dá)對(duì)心臟瓣膜置換術(shù)后重度肺感染患者治療，可有效改善生理指標(biāo)和HNE/PI3 平衡狀態(tài)，降低炎癥因子水平，預(yù)防ARDS 的發(fā)生。