包 全， 邢寶才

（北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院暨北京市腫瘤防治研究所肝膽胰外一科惡性腫瘤發(fā)病機(jī)制及轉(zhuǎn)化研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100142）

肝臟是結(jié)腸直腸癌最常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移器官，約50%的結(jié)腸直腸癌病人在疾病進(jìn)程中會(huì)發(fā)生肝轉(zhuǎn)移。結(jié)腸直腸癌肝轉(zhuǎn)移灶切除是病人獲得長(zhǎng)期生存的主要手段，5年生存率可達(dá)50%～60%[1]。然而，所有結(jié)腸直腸癌肝轉(zhuǎn)移病人中，僅約20%為初始可切除。對(duì)于初始不可切除的結(jié)腸直腸癌肝轉(zhuǎn)移病人，一般先選擇轉(zhuǎn)化性化療，使腫瘤縮小，爭(zhēng)取手術(shù)機(jī)會(huì)。盡管藥物治療有效率很高，但仍有70%左右的病人無(wú)法轉(zhuǎn)化為可切除。不可切除的常見(jiàn)原因之一是病人的結(jié)腸直腸癌肝轉(zhuǎn)移灶多發(fā)、分散，特別是那些雙葉分布、位置深在以及臨近血管的多發(fā)性復(fù)雜結(jié)腸直腸癌肝轉(zhuǎn)移病人，技術(shù)上難以切除或預(yù)計(jì)切除后殘余肝不足。隨著針對(duì)結(jié)腸直腸癌肝轉(zhuǎn)移的局部治療手段趨于多樣化，許多以往認(rèn)為無(wú)法切除的結(jié)腸直腸癌肝轉(zhuǎn)移灶可通過(guò)外科技術(shù)或聯(lián)合局部治療手段達(dá)到無(wú)瘤狀態(tài)，從而延長(zhǎng)生存期，甚至治愈。本文針對(duì)當(dāng)前這類(lèi)復(fù)雜雙葉多發(fā)性結(jié)腸直腸癌肝轉(zhuǎn)移的外科治療策略展開(kāi)闡述。

外科切除理念的轉(zhuǎn)變

近年來(lái)，隨著對(duì)結(jié)腸直腸癌肝轉(zhuǎn)移生物學(xué)行為的認(rèn)識(shí)深入和臨床實(shí)踐積累，結(jié)腸直腸癌肝轉(zhuǎn)移外科治療領(lǐng)域有三個(gè)方面的轉(zhuǎn)變。第一，評(píng)判結(jié)腸直腸癌肝轉(zhuǎn)移灶的外科技術(shù)可切除性。以往受限于轉(zhuǎn)移灶數(shù)目、大小和分布的標(biāo)準(zhǔn)已被摒棄，取而代之的是現(xiàn)行的標(biāo)準(zhǔn)，即不受數(shù)目限制，只要能切除所有腫瘤而保留足夠有功能的剩余肝，即為外科可切除。第二，結(jié)腸直腸癌肝轉(zhuǎn)移手術(shù)安全切緣的寬度不斷縮小直至R1切緣(＜1 mm)。盡管R0切緣仍是手術(shù)追求的金標(biāo)準(zhǔn)，但對(duì)于生物學(xué)行為較好的結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移灶，特別是化療有效的病人，研究表明，肝切除R1切緣是可以接受的，而不是排除在結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移外科治療之外[2]。第三，存在肝外可切除病灶或可控的肺轉(zhuǎn)移灶時(shí)，手術(shù)或聯(lián)合局部手段治療結(jié)腸直腸癌肝轉(zhuǎn)移灶爭(zhēng)取達(dá)到無(wú)瘤狀態(tài)，可能讓病人生存獲益。基于上述三個(gè)方面的理念，結(jié)腸直腸癌肝轉(zhuǎn)移的手術(shù)適應(yīng)證范圍擴(kuò)大，并為不同局部治療手段治療復(fù)雜多發(fā)性結(jié)腸直腸癌肝轉(zhuǎn)移提供理論依據(jù)。

肝切除聯(lián)合術(shù)中熱消融

局部熱消融是腫瘤微創(chuàng)治療方法之一，通常是在影像學(xué)引導(dǎo)下將針型器具插入腫瘤內(nèi)部，改變局部溫度造成組織壞死，覆蓋整個(gè)瘤體，達(dá)到原位滅活腫瘤的目的。近年，局部熱消融技術(shù)在肝腫瘤治療中起到越來(lái)越重要的作用，以射頻消融和微波消融在臨床應(yīng)用較廣泛，其有效性和安全性得到證實(shí)。術(shù)中熱消融一般是與肝切除聯(lián)合治療多發(fā)肝轉(zhuǎn)移。結(jié)腸直腸癌肝轉(zhuǎn)移灶不可切除的主要原因是病灶多，且分散于多個(gè)不同肝段或肝葉，單純手術(shù)切除所有病灶必將同時(shí)切除過(guò)多的功能性肝組織，往往因剩余肝不足而無(wú)法手術(shù)。對(duì)此類(lèi)病人，術(shù)前仔細(xì)閱片標(biāo)記每個(gè)病灶，根據(jù)體積、部位討論決定哪些可切除(靠近邊緣病灶)，哪些可行熱消融(深部病灶)。最終目的是在確保根除癌灶的同時(shí)盡可能保留足夠的功能性肝組織，使原本無(wú)法手術(shù)的病人通過(guò)切除+消融治療手段達(dá)到無(wú)瘤狀態(tài)。早在2005年就有研究表明，對(duì)不可切除的結(jié)腸直腸癌肝轉(zhuǎn)移病人，手術(shù)切除聯(lián)合射頻消融的中位生存期達(dá)36個(gè)月，2年生存率為67%[3]。2012年的一項(xiàng)研究中，聯(lián)合術(shù)中消融的5年生存率為43%[4]。2017年的一項(xiàng)研究中，通過(guò)與單純肝切除進(jìn)行匹配對(duì)照，進(jìn)一步證明肝切除聯(lián)合術(shù)中消融的有效性(5年生存率57%比61%，P=0.649)[5]。這些研究，中位結(jié)腸直腸癌肝轉(zhuǎn)移灶數(shù)量達(dá)5個(gè)，都是外科不可切除的病人。通過(guò)聯(lián)合術(shù)中消融，將這部分病人轉(zhuǎn)化為“可局部治療”，獲得很好的預(yù)后。在復(fù)發(fā)率方面，幾項(xiàng)研究3年復(fù)發(fā)率在71%～90%，與單純肝切除比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。需強(qiáng)調(diào)的是，為保證消融滅活的完全性，要嚴(yán)格把握術(shù)中熱消融的指征，一般是從體積、數(shù)目和位置方面考慮。其中，體積是消融的最重要指標(biāo)。根據(jù)回顧性研究的結(jié)果，目前普遍接受的是腫瘤直徑＜3 cm[6-7]。但最近的薈萃研究發(fā)現(xiàn)，直徑≤2 cm的腫瘤進(jìn)行消融的長(zhǎng)期生存與手術(shù)切除近似，而直徑＞2 cm的病灶明顯差于手術(shù)切除[8]。因此，腫瘤直徑≤2 cm作為消融治療的標(biāo)準(zhǔn)可能更合理。腫瘤數(shù)量方面，經(jīng)皮消融指南推薦1～3個(gè)病灶為宜，最多不超過(guò)9個(gè)[7]。而術(shù)中消融無(wú)個(gè)數(shù)限制。只要將所有病灶消融，且預(yù)期剩余肝功能允許，多個(gè)病灶的術(shù)中消融完全可接受。筆者中心多次行10個(gè)以上病灶術(shù)中消融，術(shù)后均無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)。腫瘤位置選擇上，當(dāng)腫瘤鄰近血管時(shí)，熱能會(huì)隨著血流流失，導(dǎo)致消融不完全，也就是所謂的“熱沉降效應(yīng)”。筆者實(shí)際操作過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，只要不鄰近較大的血管，小血管旁的腫瘤消融后局部復(fù)發(fā)并不多見(jiàn)。因此，肝切除聯(lián)合術(shù)中消融對(duì)于復(fù)雜雙葉多發(fā)性肝轉(zhuǎn)移病人非常有效，熱消融已成為外科切除外首選的結(jié)腸直腸癌肝轉(zhuǎn)移灶局部治療手段。

肝轉(zhuǎn)移切除聯(lián)合立體定向放射治療

雖然部分不可切除多發(fā)性結(jié)腸直腸癌肝轉(zhuǎn)移通過(guò)切除+消融的方式能達(dá)到無(wú)瘤狀態(tài)，但常會(huì)遇到1個(gè)或幾個(gè)病灶因緊鄰主要血管而不能切除或消融的尷尬局面。此時(shí)剩余病灶可聯(lián)合立體定向放射治療(stereotactic body radiation therapy,SBRT)，實(shí)現(xiàn)較好的局部控制，延長(zhǎng)生存期。SBRT是一種特殊的外照射技術(shù)，其特征是高精確性、高適形性、單次高劑量及較少的分割次數(shù)，達(dá)到類(lèi)似外科切除的療效。目前，結(jié)腸直腸癌肝轉(zhuǎn)移切除聯(lián)合術(shù)后SBRT在結(jié)腸直腸癌肝轉(zhuǎn)移病人中更多地用于鄰近主要血管或膽管的不可切除腫瘤，以達(dá)到無(wú)瘤狀態(tài)，在一定程度上彌補(bǔ)熱消融治療結(jié)腸直腸癌肝轉(zhuǎn)移灶的短板。2016年，歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)指南首次推薦SBRT，應(yīng)用于部分不適合手術(shù)或射頻/微波消融的結(jié)腸直腸癌肝轉(zhuǎn)移病人局部治療策略[9]。SBRT治療結(jié)腸直腸癌肝轉(zhuǎn)移有多項(xiàng)前瞻性臨床研究，證實(shí)其有較好的局部控制效果。2018年，意大利學(xué)者對(duì)SBRT在結(jié)腸直腸癌肝轉(zhuǎn)移中的應(yīng)用進(jìn)行系統(tǒng)回顧。共18篇文獻(xiàn)、656例納入研究?？缭?006—2017年共12年的時(shí)間?？傮w未見(jiàn)高證據(jù)級(jí)別的文獻(xiàn)，且各研究SBRT使用的方法、劑量、次數(shù)都不盡相同。總體1和2年的局部控制率為67%和59.3%，1和2年的總體生存率為67.18%和56.5%[10]。劑量是影響SBRT療效最關(guān)鍵的因素。一般而言，劑量與局部控制呈正相關(guān)。因此，若累及器官允許，結(jié)腸直腸癌肝轉(zhuǎn)移治療的SBRT劑量應(yīng)相對(duì)激進(jìn)。腫瘤體積是影響SBRT療效的另一個(gè)關(guān)鍵因素。腫瘤體積越小，局部控制率越高。有文獻(xiàn)報(bào)道，直徑＜3 cm的病灶，2年局部控制率達(dá)到100%[11]。SBRT具有較高的安全性。多數(shù)研究顯示，無(wú)超過(guò)3級(jí)的嚴(yán)重早期或晚期放射損傷。值得注意的是，2018年密歇根大學(xué)的研究表明，對(duì)于直徑≥2 cm的結(jié)腸直腸癌肝轉(zhuǎn)移灶，接受SBRT的病人局部無(wú)進(jìn)展期明顯優(yōu)于射頻消融[12]。因此，對(duì)于較大的腫瘤不適合手術(shù)切除，可行SBRT，而不是勉強(qiáng)進(jìn)行消融治療?？傊m然缺乏高級(jí)別證據(jù)，但SBRT的療效仍較好，應(yīng)在結(jié)腸直腸癌肝轉(zhuǎn)移的治療中占有一席之地。特別是對(duì)于多發(fā)性肝轉(zhuǎn)移的局部治療手段，是有益的補(bǔ)充，值得臨床進(jìn)一步推廣應(yīng)用。

門(mén)靜脈結(jié)扎的分期肝切除

門(mén)靜脈結(jié)扎或栓塞是治療不可切除肝臟腫瘤的外科轉(zhuǎn)化手段。通過(guò)介入、超聲穿刺進(jìn)行栓塞或手術(shù)結(jié)扎一側(cè)門(mén)靜脈，使對(duì)側(cè)肝臟代償增生，然后二期切除患肝，從而通過(guò)兩次手術(shù)切除腫瘤。結(jié)腸直腸癌肝轉(zhuǎn)移的治療中，因化療藥物的有效率較高，一般并不是由于腫瘤過(guò)大而行門(mén)靜脈結(jié)扎或栓塞，而是更多見(jiàn)于雙葉多發(fā)性不可切除結(jié)腸直腸癌肝轉(zhuǎn)移灶。第一次手術(shù)切除一側(cè)肝葉所有病灶，同時(shí)結(jié)扎對(duì)側(cè)肝門(mén)門(mén)靜脈，待切除側(cè)肝葉代償增大后再行結(jié)扎側(cè)半肝切除，最終切除全部結(jié)腸直腸癌肝轉(zhuǎn)移灶。近年來(lái)，該方法在結(jié)腸直腸癌肝轉(zhuǎn)移病人中的應(yīng)用逐漸減少。主要有以下原因：①高效的化療使巨大腫瘤充分縮小，避免大范圍肝切除；②前述的局部治療手段充分應(yīng)用且療效確切，在腫瘤損毀的情況下，最大限度地保留肝實(shí)質(zhì)；③門(mén)靜脈結(jié)扎或栓塞兩次手術(shù)間隔期間，存在腫瘤進(jìn)展或殘余肝不足，造成無(wú)法兩次手術(shù)的窘境。盡管如此，門(mén)靜脈結(jié)扎或栓塞以及近期出現(xiàn)的聯(lián)合肝臟離斷和門(mén)靜脈結(jié)扎的分次肝切除術(shù)仍是解決肝腫瘤切除剩余肝不足的重要手段和補(bǔ)充，但其應(yīng)用不宜優(yōu)先考慮。

外科治療策略的合理選擇

初始不可切除的結(jié)腸直腸癌肝轉(zhuǎn)移病人，首先要合理選擇轉(zhuǎn)化化療方案，基于基因狀態(tài)、原發(fā)灶部位、腫瘤大小和數(shù)目及身體狀況等綜合考慮。一般選擇兩藥、三藥聯(lián)合靶向藥物。目的是通過(guò)更有效的化療盡快達(dá)到縮小腫瘤的效果。即使不能完全達(dá)到外科切除，也為外科聯(lián)合局部治療手段創(chuàng)造條件。未轉(zhuǎn)化為外科可切除的復(fù)雜雙葉多發(fā)性肝轉(zhuǎn)移病人，不能手術(shù)的主要原因是預(yù)計(jì)切除后剩余肝不足。首先可嘗試外周病灶切除+深部病灶消融/SBRT的外科治療策略，在切除/損毀病灶的同時(shí)，保留更多肝實(shí)質(zhì)，從而達(dá)到無(wú)瘤狀態(tài)。其中，熱消融因其療效確切作為首選，而SBRT目前僅適用于鄰近大血管無(wú)法切除或難以消融的病灶。以往常見(jiàn)的門(mén)靜脈結(jié)扎/栓塞的分期肝切除術(shù)或聯(lián)合肝臟離斷和門(mén)靜脈結(jié)扎的分次肝切除術(shù)，雖可能達(dá)到全部切除腫瘤的效果，但隨著高效化療的出現(xiàn)以及局部治療的豐富，其應(yīng)用逐漸減少。對(duì)于一側(cè)肝葉腫瘤數(shù)目過(guò)多，消融難以全部處理，而對(duì)側(cè)剩余肝預(yù)計(jì)不足時(shí)，可考慮采用。

筆者對(duì)此類(lèi)疾病在臨床實(shí)踐的體會(huì)如下：①局限于肝臟的不可切除結(jié)腸直腸癌肝轉(zhuǎn)移灶，除非有不可控的肝外轉(zhuǎn)移，否則均應(yīng)視為潛在可切除或可轉(zhuǎn)化。②全程有效化療是切除聯(lián)合局部治療的基石，應(yīng)做好圍術(shù)期化療管理和實(shí)施。③熱消融和SBRT應(yīng)嚴(yán)格把握指征，同時(shí)對(duì)病灶的數(shù)目、大小及位置作精準(zhǔn)評(píng)估，以達(dá)到最佳的局部損毀效果。

結(jié) 語(yǔ)

對(duì)于不可切除的復(fù)雜雙葉多發(fā)性結(jié)腸直腸癌肝轉(zhuǎn)移，應(yīng)充分考慮結(jié)腸直腸癌的特點(diǎn)和生物學(xué)行為，選擇反應(yīng)率高、安全速效的轉(zhuǎn)化方案，爭(zhēng)取轉(zhuǎn)化為可切除。如通過(guò)藥物治療仍不可手術(shù)切除，不要輕易放棄局部治療的可能，應(yīng)運(yùn)用手術(shù)切除聯(lián)合多種局部治療手段，互相補(bǔ)充，爭(zhēng)取達(dá)到無(wú)瘤狀態(tài)，延長(zhǎng)生存期，甚至治愈。隨著更多高水平臨床研究的開(kāi)展，此類(lèi)復(fù)雜多發(fā)性結(jié)腸直腸癌肝轉(zhuǎn)移在局部治療方面會(huì)有更多選擇，使更多病人受益。