黃紀(jì)偉， 邱國騰， 曾 勇

（四川大學(xué)華西醫(yī)院肝臟外科，四川 成都 610041）

肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是我國癌癥主要死亡原因之一。因其臨床癥狀不明顯，多數(shù)病人就診時(shí)已至晚期，失去根治性手術(shù)切除的機(jī)會。但隨著影像、檢驗(yàn)等醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展，HCC早期發(fā)現(xiàn)率逐漸提高，術(shù)后總生存率也逐年上升。但HCC侵襲性強(qiáng)、惡性程度高，術(shù)后的無復(fù)發(fā)生存(recurrence free survival,RFS)率仍較低。近年來隨著各種新型靶向藥物和免疫藥物的出現(xiàn)、外科操作技術(shù)理念的改變以及介入、放射治療(放療)方式的進(jìn)步，多學(xué)科綜合治療體系脫穎而出，個(gè)體化的治療方案大大提高了HCC病人術(shù)后的生存效益。本文針對HCC近年來的外科治療進(jìn)展進(jìn)行綜述，總結(jié)支持臨床實(shí)踐的科研證據(jù)，為臨床診療及科研提供思路。

肝癌為世界位列第6的常見癌癥，在癌癥死亡病因列第4位[1]。HCC占原發(fā)性肝癌的80%左右[2]。在亞洲，HCC的危險(xiǎn)因素主要為乙型肝炎、丙型肝炎病毒感染以及各種原因引起的肝硬化。對高危人群進(jìn)行篩查是早期診斷的關(guān)鍵。隨著影像及檢驗(yàn)技術(shù)的進(jìn)步，約半數(shù)病人可獲得早期診斷的機(jī)會，但最終仍只有小部分病人施行根治性治療措施[3]。對于早期肝癌，肝移植、肝切除是目前首選的根治性治療方式，肝移植術(shù)后5年生存率為70%～80%，肝切除術(shù)為50%～70%；射頻消融則是除手術(shù)外首選的根治性替代方案[4-5]。大多數(shù)中、晚期病人，則以局部以及系統(tǒng)治療方案為主。隨著分子靶向、免疫藥物研究的飛速發(fā)展，許多病人通過局部治療、系統(tǒng)治療或多學(xué)科聯(lián)合治療使腫瘤降期后，重新獲得手術(shù)切除或肝移植的機(jī)會，且長期生存獲益[5-7]。

肝切除術(shù)的術(shù)前評估及分期

評估HCC病人是否可行手術(shù)切除，主要包括肝臟質(zhì)量、需切除的范圍以及腫瘤的大小、數(shù)量和位置。在保證腫瘤安全切緣的情況下盡可能保留充足的剩余肝體積(future liver remnant,FLR)，是預(yù)防術(shù)后肝功能失代償?shù)年P(guān)鍵。目前肝硬化病人的圍術(shù)期死亡率不到3%[8]。

FLR是評價(jià)接受肝切除術(shù)病人肝臟儲備功能的重要指標(biāo)。標(biāo)準(zhǔn)化剩余肝比例(standardized remnant liver volume ratio,SRLVR)可用于評估是否耐受肝切除術(shù)。計(jì)算公式如下：SRLVR=FLR/SLV×100%，標(biāo)準(zhǔn)肝體積(standardized liver volume，SLV)=-794+1 267.28×身體表面積[9]。肝損傷和纖維化病人中，最低SRLVR要求為 30%。肝硬化病人為40%。對于肝臟功能正常的病人為20%～25%[10]。其他肝功能儲備評價(jià)指標(biāo)有吲哚菁綠(indocyanine green,ICG)15 min滯留率、Child-Pugh分級、終末期肝病模型(model for end-stage liver disease,MELD)、肝臟瞬時(shí)彈性成像等。

預(yù)計(jì)FLR不足的病人，通過門靜脈栓塞(portal vein embolization,PVE)可安全有效地促進(jìn)肝臟增生，增加肝臟體積，從而減少術(shù)后肝功能不全的風(fēng)險(xiǎn)。據(jù)報(bào)道，PVE后行肝切除術(shù)，圍術(shù)期死亡率為0～12%[10]。通過術(shù)前序貫PVE及經(jīng)導(dǎo)管動脈化療栓塞(transcatheter arterial chemoembolization,TACE)治療還可延緩腫瘤進(jìn)展，肝動脈栓塞的同時(shí)進(jìn)一步加速肝臟再生[11]。近年來聯(lián)合肝臟離斷和門靜脈結(jié)扎的分次肝切除術(shù)(associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy,ALPPS)作為PVE的替代方法，可更好、更快速地增加FLR[12]。近年一項(xiàng)納入148例ALPPS治療HCC病人的回顧性研究結(jié)果顯示，與PVE相比，接受ALPPS病人的切除率較高(97.8%比67.7%,P＜0.001)，但在并發(fā)癥發(fā)生率(20.7%比30.4%，P=0.159)和死亡率(6.5%比5.8%，P=0)方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。然而，隨著分子靶向、免疫、聯(lián)合介入及放療等綜合治療技術(shù)的突破，F(xiàn)LR不足的中、晚期肝癌病人轉(zhuǎn)化率及降期成功率上升。轉(zhuǎn)化成功的病人，相比于短期內(nèi)經(jīng)ALPPS或PVE等外科治療方式誘導(dǎo)FLR增加后根治性肝切除的病人，腫瘤生物學(xué)行為較好，因而可能獲得較好的遠(yuǎn)期預(yù)后[13]。因此，對于FLR不足的中、晚期肝癌病人來說，可能應(yīng)優(yōu)先考慮轉(zhuǎn)化治療。

目前我國原發(fā)性肝癌診療指南已更新至2022版[14]。 手術(shù)切除，Ⅰa、Ⅱb、Ⅱa期病人是主要適應(yīng)證，Ⅱb、Ⅲa期的中、晚期病人，篩選后仍有部分可獲得手術(shù)切除的機(jī)會。如Ⅱb期病人多個(gè)腫瘤病灶均局限于半肝，或Ⅲa期病人癌栓與腫瘤灶局限于半肝時(shí)，手術(shù)切除相比于其他局部或系統(tǒng)治療方式，延長病人生命。但對于此類病人術(shù)前評估也應(yīng)更謹(jǐn)慎，以防術(shù)后肝衰竭發(fā)生，且術(shù)后往往需聯(lián)合TACE、放療、靶向治療、免疫治療等局部或系統(tǒng)治療方式以延緩術(shù)后復(fù)發(fā)。

根據(jù)巴塞羅那肝癌 (Barcelona Clinic Liver Cancer,BCLC)分期指南，單發(fā)腫瘤直徑≤2 cm且Child-Pugh A級是肝切除術(shù)的最佳人群；Child-Pugh C級的早期肝癌病人，肝移植則為其最佳治療方式。Child-Pugh B級病人由于肝臟儲備功能差，術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率高，是否應(yīng)行肝切除術(shù)尚無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。也有研究報(bào)道，部分經(jīng)過術(shù)前評估篩選后的Child-Pugh B級病人，手術(shù)切除后仍可獲得良好的長期生存以及較低的并發(fā)癥發(fā)生率[15]，病人術(shù)后90 d死亡率大部肝切除術(shù)為10%，肝段切除術(shù)為3%[16]。一項(xiàng)137例Child-Pugh B肝硬化HCC病人的隊(duì)列研究表明，接受肝切除術(shù)的總生存(overall survival,OS)率與活體肝移植差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[17]。另外，相比于開腹肝切除術(shù)，腹腔鏡肝切除術(shù)創(chuàng)傷小，術(shù)后肝衰竭及并發(fā)癥發(fā)生率低，因此，對于Child-Pugh B級病人，腹腔鏡微創(chuàng)手術(shù)可能是更好的選擇。總之，結(jié)合病人腫瘤狀態(tài)、肝功能儲備等精確評估，是Child-Pugh B級病人接受肝切除術(shù)的關(guān)鍵。

肝切除術(shù)的進(jìn)展

肝切除術(shù)傳統(tǒng)上可分為肝大部切除和肝小部分切除，超過3個(gè)肝段稱為肝大部切除。此分類延用多年，但不能很好地預(yù)測手術(shù)難度、風(fēng)險(xiǎn)、術(shù)后指標(biāo)等。日本學(xué)者最近提出肝臟手術(shù)3級復(fù)雜性分類系統(tǒng)，并將11種常見的肝切除術(shù)分為低、中或高復(fù)雜性。根據(jù)新的3級分類系統(tǒng)對11種肝切除術(shù)進(jìn)行分層，并據(jù)此對手術(shù)持續(xù)時(shí)間、估計(jì)出血量和綜合并發(fā)癥指數(shù)預(yù)測，調(diào)整術(shù)后管理方案[18]。

1991年，Reich等[19]首次報(bào)道腹腔鏡肝切除術(shù)(laparoscopic liver resection,LLR)后，腹腔鏡開始應(yīng)用于各種肝臟疾病。1994年，周偉平等[20]報(bào)道我國第一例腹腔鏡肝癌切除術(shù)，開創(chuàng)了我國LLR的先河，標(biāo)志著我國肝臟外科緊隨世界醫(yī)學(xué)的發(fā)展趨勢進(jìn)入微創(chuàng)時(shí)代。LLR具有創(chuàng)傷小、術(shù)后住院時(shí)間短、并發(fā)癥發(fā)生率低及精細(xì)程度高的優(yōu)勢，且腫瘤學(xué)預(yù)后與傳統(tǒng)開腹肝切除術(shù)相似[21-22]。一項(xiàng)包括51個(gè)回顧性研究的薈萃分析，比較LLR與開腹肝切除術(shù)6 812例HCC病人，結(jié)果表明LLR與較少的手術(shù)失血量和較低的30 d并發(fā)癥發(fā)生率、死亡率以及較短的住院時(shí)間相關(guān)，且R0切除率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[23]。但目前仍缺少前瞻性隨機(jī)對照試驗(yàn)(randomized controlled trial,RCT)比較開腹肝切除術(shù)與LLR的優(yōu)劣性。

對于是否常規(guī)進(jìn)行解剖性肝切除(anatomic liver resection,ALR)一直存在較大爭議。理論上，ALR不僅切除了瘤體本身，同時(shí)也完整切除了腫瘤所在門靜脈引流區(qū)域的肝段，減少術(shù)后癌細(xì)胞通過門靜脈途徑播散的風(fēng)險(xiǎn)。因而，ALR在腫瘤學(xué)方面較非解剖性肝切除好。目前有研究表明，ALR與非ALR相比，術(shù)后生存率較高，復(fù)發(fā)率較低[24-25]，但仍缺乏高質(zhì)量的RCT加以驗(yàn)證。

ICG熒光、3D腹腔鏡已成為LLR的重要工具，有助于提高手術(shù)切除效果。ICG熒光顯影通過門靜脈途徑對肝實(shí)質(zhì)內(nèi)部熒光染色標(biāo)記，實(shí)時(shí)引導(dǎo)斷肝操作中肝臟斷面的選擇，幫助外科醫(yī)師實(shí)現(xiàn)真正意義上的ALR[26]。ICG熒光成像可有效檢測肝表面1 cm內(nèi)的腫瘤結(jié)節(jié)，還有助于識別腹腔內(nèi)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或腹膜轉(zhuǎn)移灶[27-28]。小樣本研究表明介入技術(shù)行超選擇肝動脈途徑熒光染色也可達(dá)到與門靜脈途徑相同的染色效果，通過動脈造影還可發(fā)現(xiàn)術(shù)前影像學(xué)檢查未發(fā)現(xiàn)的微小病灶[29-30]。對于機(jī)器人肝切除術(shù)，也有研究表明術(shù)后腫瘤學(xué)結(jié)果與開腹和LLR相當(dāng)，且對于肝硬化和再切除的病人優(yōu)勢明顯[31-32]。

根據(jù)BCLC分期指南，HCC伴血管侵犯，尤其是門靜脈癌栓 (portal vein tumor thrombus,PVTT)時(shí)，為BCLC C級，建議使用靶向藥物行系統(tǒng)治療，不推薦手術(shù)治療[33]。然而隨著靶向、免疫及局部治療的進(jìn)展，單一的治療方式已不適用于所有中、晚期病人。局部聯(lián)合系統(tǒng)治療的多學(xué)科治療體系，顯著改善中、晚期肝癌病人的OS率和生活質(zhì)量。一項(xiàng)Ⅱ期RCT顯示，索拉非尼聯(lián)合肝動脈灌注化療(hepatic arterial infusion chemotherapy,HAIC)相比于單用索拉非尼，OS期 (16.3個(gè)月比 6.5個(gè)月，P＜0.01)以及無進(jìn)展生存期 (9個(gè)月比 2.5個(gè)月，P＜0.01)長[34]。另一項(xiàng)RCT顯示，TACE聯(lián)合侖伐替尼相比聯(lián)合索拉非尼，具有較長的腫瘤進(jìn)展時(shí)間及較好的客觀反應(yīng)率[35]。目前PVTT病人雖預(yù)后較差，但部分經(jīng)過術(shù)前精確評估者也可通過手術(shù)治療獲得長期生存[36-39]。一項(xiàng)6 474例伴有PVTT的HCC病人的日本研究，其結(jié)果表明對于局限于門靜脈一級分支的癌栓，肝切除組的生存期比非肝切除組長，肝切除組的中位生存期為2.87年，比非肝切除組延長了1.77年，且術(shù)后90 d死亡率僅為3.7%[38]。但由于PVTT可切除性的評估標(biāo)準(zhǔn)不同，目前各中心報(bào)道的PVTT病人預(yù)后差異較大。

考慮到PVTT的極高復(fù)發(fā)率和較差預(yù)后，不僅要仔細(xì)篩選適合手術(shù)的病人，還要聯(lián)合局部或系統(tǒng)治療方式行輔助治療，以延長術(shù)后生存獲益。東方肝膽醫(yī)院近年來提出PVTT的預(yù)后評分系統(tǒng)(EHBH-PVTT)，該系統(tǒng)基于4個(gè)臨床變量[總膽紅素、甲胎蛋白(alpha-fetoprotein,AFP)、腫瘤直徑和有無衛(wèi)星灶)對病人進(jìn)行分層，從而判斷預(yù)后并指導(dǎo)治療方案的選擇。該評分系統(tǒng)在預(yù)測HCC病人接受肝切除的預(yù)后方面較其他現(xiàn)有的評分系統(tǒng)更準(zhǔn)確[39]。

目前，應(yīng)用各種局部、系統(tǒng)的新輔助轉(zhuǎn)化治療對腫瘤降期是目前研究的熱點(diǎn)。觀察轉(zhuǎn)化治療效果，判斷腫瘤對于治療的反應(yīng)情況，對于評估術(shù)后生存具有重要指導(dǎo)意義。一項(xiàng)隨機(jī)、開放標(biāo)簽、多中心對照研究表明，與單獨(dú)手術(shù)相比，新輔助三維適形放療聯(lián)合手術(shù)可獲得更好的OS和無病生存(diseases free survival,DFS)期[40]。 Liou 等[41]報(bào)道，將 Y-90放射性肝切除聯(lián)合納武利尤單抗應(yīng)用于HCC，可得到病理學(xué)完全緩解。另一方面，降期治療的過程中，對轉(zhuǎn)化治療反應(yīng)不佳的病人，腫瘤可能進(jìn)展。對于此類病人手術(shù)方案的選擇應(yīng)更謹(jǐn)慎評估。

術(shù)后輔助治療中，TACE是延長術(shù)后生存的最常用治療手段。一項(xiàng)464例PVTT病人的回顧性研究表明，與單獨(dú)手術(shù)相比，術(shù)后序貫TACE治療后中位生存期較長[42]。一項(xiàng)系統(tǒng)評價(jià)和 薈萃分析的亞組分析顯示，與單獨(dú)手術(shù)相比，手術(shù)后輔助 TACE可改善DFS和OS[43]。對于放療，一項(xiàng)RCT結(jié)果顯示，PVTT病人行根治性切除術(shù)后接受調(diào)強(qiáng)適形放療(intensity modulated radiation therapy,IMRT)延長OS期[44]。其他的輔助治療措施還有經(jīng)動脈放療栓塞術(shù)(transarterial radioembolization,TARE)、立體定向放療等，但目前仍需更多RCT來進(jìn)一步驗(yàn)證PVTT手術(shù)切除術(shù)后輔助治療的作用。

肝移植術(shù)

目前米蘭標(biāo)準(zhǔn)被視為評判HCC病人是否可行肝移植的“金標(biāo)準(zhǔn)”。符合標(biāo)準(zhǔn)的病人肝移植術(shù)后的4年生存率約為85%[45]，然而該標(biāo)準(zhǔn)過于嚴(yán)苛，使大部分肝癌病人無法獲得肝移植的機(jī)會，因此，在可接受的預(yù)后范圍內(nèi)盡可能擴(kuò)大適應(yīng)證是讓更多病人獲益的重點(diǎn)。美國加州大學(xué)舊金山分校(UCSF)標(biāo)準(zhǔn)是第一個(gè)擴(kuò)大的肝移植標(biāo)準(zhǔn)，具體如下。單個(gè)腫瘤直徑≤6.5 cm，或腫瘤數(shù)目≤3個(gè)，每個(gè)瘤體最大直徑≤4.5 cm，腫瘤直徑總和≤8 cm。符合該標(biāo)準(zhǔn)的病人肝移植術(shù)后5年生存率約為72.4%[46]。Mazzaferro等[47]提出的“up to seven”標(biāo)準(zhǔn)如下。 最大腫瘤的直徑(cm)和腫瘤總數(shù)之和≤7，可達(dá)到71.2%的5年生存率。其他上海標(biāo)準(zhǔn)、東京標(biāo)準(zhǔn)等，也同樣可達(dá)到良好的術(shù)后長期生存。此類標(biāo)準(zhǔn)有一個(gè)共同點(diǎn)，即衡量標(biāo)準(zhǔn)均為腫瘤學(xué)形態(tài)指標(biāo)，如腫瘤的大小和數(shù)量，未涉及腫瘤標(biāo)志物、腫瘤分化程度等腫瘤生物學(xué)特性指標(biāo)，如AFP、AFP-L3、異常凝血酶原、中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比例(neutrophil-lymphocyte ratio,NLR)等[48]。尤其AFP的數(shù)值影響肝移植病人的預(yù)后。如符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)的病人AFP＞1 000 μg/L時(shí)，肝移植術(shù)后 5年RFS僅為 20%[49]。因此，又演變出整合了血清學(xué)指標(biāo)的杭州標(biāo)準(zhǔn)、京都標(biāo)準(zhǔn)等。這些標(biāo)準(zhǔn)能精準(zhǔn)地判斷病人的預(yù)后，同時(shí)也擴(kuò)大肝移植的指征。

對于不符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)的中、晚期病人，術(shù)前輔助治療后將腫瘤降期，達(dá)到米蘭標(biāo)準(zhǔn)后再行肝移植術(shù)，也可獲得長期生存，甚至與診斷HCC時(shí)便符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)的病人的預(yù)后相當(dāng)。如2017年美國提出UNOS-DS標(biāo)準(zhǔn)(肝移植前的腫瘤降期標(biāo)準(zhǔn)：單發(fā)腫瘤直徑≤8 cm、2～3 個(gè)腫瘤直徑≤5 cm、4～5個(gè)腫瘤均＜3 cm，總腫瘤直徑≤8 cm)。符合此標(biāo)準(zhǔn)的病人通過局部治療使腫瘤降期從而符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)后，3年生存率為79.1%，而開始就符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)的病人3年生存率為83.2%，兩者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[50]。此外，對于降期效果不佳而未達(dá)到米蘭標(biāo)準(zhǔn)的病人，移植后的預(yù)后則明顯較差，對此類病人應(yīng)謹(jǐn)慎考慮是否需行肝移植術(shù)。因此，對于不符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)的病人，通過評價(jià)腫瘤對于各種局部、系統(tǒng)治療方式的反應(yīng)程度，可間接判斷肝移植術(shù)后的效果并指導(dǎo)醫(yī)師決定治療方案。

肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)大多數(shù)發(fā)生在2年內(nèi)，且多為肝外轉(zhuǎn)移[51]。一旦復(fù)發(fā)，則預(yù)后較差。但若能通過監(jiān)測早期發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)灶，對于延長病人生命仍有重要意義[52]。對于肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)及預(yù)后評估，目前國際上有許多預(yù)測模型，其中包括意大利Metroticket模型、美國哥倫比亞大學(xué)MORAL模型等。MORAL模型根據(jù)3個(gè)術(shù)前評價(jià)指標(biāo)(NLR、AFP和腫瘤大小)，將復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分為0～13分。高風(fēng)險(xiǎn)評分病人的5年RFS率為17.9%，低風(fēng)險(xiǎn)評分病人的RFS率為98.6%。術(shù)后MORAL評分模型則納入病理分級、血管侵犯、腫瘤大小和數(shù)量，該模型在預(yù)測復(fù)發(fā)效能方面優(yōu)于米蘭評分標(biāo)準(zhǔn)[53]。肝移植后肝癌復(fù)發(fā)的治療包括肝切除、射頻消融以及靶向、化療等全身治療方法。對于免疫治療是否對肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)有效，目前仍缺乏高質(zhì)量證據(jù)。

手術(shù)切除及肝移植仍是早期肝癌最佳的治療方法。對于中、晚期肝癌，聯(lián)合局部、系統(tǒng)治療對于控制腫瘤負(fù)荷和降低術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)極為重要，亦可通過術(shù)前新輔助治療對腫瘤降期，以達(dá)到根治性切除的目的。目前正在進(jìn)行許多Ⅲ期臨床試驗(yàn)，探索各種靶向藥物和免疫治療藥物間的組合方案，為臨床實(shí)踐提供更有效的選擇。此外，使用新型血清生物標(biāo)志物(如循環(huán)腫瘤DNA)改進(jìn)篩查策略可能有助于腫瘤早期發(fā)現(xiàn)?？傊伟┒鄬W(xué)科綜合治療策略是延長生存的核心。通過多學(xué)科評估，制定個(gè)體化治療方案，才能最大限度延長病人的生命。