管 濤 綜述 張 倜， 王 魯 審校

（1.天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院肝膽腫瘤科 國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心 天津市腫瘤防治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津 300060；2.復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院肝臟外科，上海 200032）

肝細(xì)胞癌肺轉(zhuǎn)移機(jī)制

血源性轉(zhuǎn)移是肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)最常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移途徑。從肝、肺解剖的角度看，肝臟和肺之間擁有豐富的血管，且肺是體循環(huán)的過(guò)濾器，脫落的HCC栓隨靜脈回流很容易駐留于肺部。此外，HCC在生長(zhǎng)過(guò)程中易侵犯鄰近血管，破壞血管壁，形成肝動(dòng)靜脈分流，使癌細(xì)胞進(jìn)入肺循環(huán)。從血流動(dòng)力學(xué)的角度看，肺循環(huán)屬于低壓系統(tǒng)，血流慢，且肺有較大的毛細(xì)血管面積及血液中高凝固-纖溶活性，有利于腫瘤細(xì)胞沉積于此。以上是目前已知的HCC肺轉(zhuǎn)移發(fā)生機(jī)制，只停留在宏觀層面。

腫瘤微環(huán)境(tumor microenvironment，TME)是由細(xì)胞間通訊協(xié)調(diào)的動(dòng)態(tài)系統(tǒng)，通過(guò)腫瘤細(xì)胞的自身基因和周圍環(huán)境來(lái)界定腫瘤的行為。針對(duì)腫瘤轉(zhuǎn)移的“種子-土壤”學(xué)說(shuō)一直沿用至今，大量證據(jù)顯示TME各組分和腫瘤細(xì)胞的相互作用是引起轉(zhuǎn)移的必要原因[1]。其中HCC肺轉(zhuǎn)移也離不開(kāi)TME中各組分的變化。本文擬從微觀層面結(jié)合HCC原發(fā)灶和肺轉(zhuǎn)移灶的異質(zhì)性，以及TME的相關(guān)組分，尋求腫瘤表型及基因組的差異性，展開(kāi)對(duì)HCC肺轉(zhuǎn)移潛在機(jī)制的探討。

一、HCC原發(fā)灶和肺轉(zhuǎn)移灶的異質(zhì)性分析

據(jù)估計(jì)，HCC 30%～60%的復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性腫瘤具有與原發(fā)腫瘤不同的克隆[2]。不少學(xué)者從HCC原發(fā)灶和肺轉(zhuǎn)移灶的異質(zhì)性入手，以探究腫瘤表型和基因組差異。

HCC肺轉(zhuǎn)移灶多數(shù)較小，對(duì)其進(jìn)行病理活體組織學(xué)檢查的機(jī)會(huì)有限，這在一定程度上限制了對(duì)HCC肺轉(zhuǎn)移驅(qū)動(dòng)分子機(jī)制的全面表征，特別是與器官特異轉(zhuǎn)移有關(guān)的機(jī)制。由于生物標(biāo)志物評(píng)估僅限于早期階段，進(jìn)行同一病人樣本原發(fā)灶-轉(zhuǎn)移灶配對(duì)比較很困難，尸檢標(biāo)本成了了解原發(fā)灶-轉(zhuǎn)移灶異質(zhì)性及進(jìn)化模式的寶貴工具。Martins-Filho等[3]證實(shí)HCC對(duì)肺轉(zhuǎn)移的傾向性，其中30%的轉(zhuǎn)移病人存在亞臨床微轉(zhuǎn)移(在影像學(xué)和肉眼檢查中未發(fā)現(xiàn))，腫瘤結(jié)節(jié)較大、多結(jié)節(jié)性、大血管侵犯、較差的組織學(xué)分級(jí)以及細(xì)胞排列擁擠與HCC肺轉(zhuǎn)移相關(guān)。在檢測(cè)的免疫組織化學(xué)標(biāo)志物中，肺轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)的K19和EpCAM表達(dá)顯著高于原發(fā)灶，肺轉(zhuǎn)移灶中與 WNT激活相關(guān)的標(biāo)志物β連環(huán)素(β-catenin)陰性，所有肺轉(zhuǎn)移灶的端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶(telomerase reverse transcriptase，TERT)啟動(dòng)子(HCC中最常見(jiàn)的突變基因)突變狀態(tài)與原發(fā)灶均相同。這在一定程度上說(shuō)明轉(zhuǎn)移灶的異質(zhì)性有限，但此研究?jī)H涉及肝原發(fā)灶及肺轉(zhuǎn)移灶之間組織學(xué)層面和表型的異質(zhì)性，并未綜合評(píng)估其基因組的全面差異。

Ouyang等[4]對(duì)匹配的原發(fā)灶和肺轉(zhuǎn)移灶進(jìn)行全基因組測(cè)序發(fā)現(xiàn)，在原發(fā)灶中有65～221個(gè)結(jié)構(gòu)變異(structural variation，SV)，在轉(zhuǎn)移灶中有60～232個(gè)SV。這些SV的比較表明原發(fā)灶與轉(zhuǎn)移灶之間的突變片段非常相似，且大部分重疊，說(shuō)明腫瘤發(fā)生過(guò)程中的基因組特征可能在轉(zhuǎn)移時(shí)保留。此外，肺轉(zhuǎn)移灶中發(fā)現(xiàn)一些特殊的突變，如5個(gè)鋅指(zinc finger,Znf)基 因 (Znf257、Znf682、Znf404、Znf514、Znf142)突變、抑癌基因p53突變、Wnt5a中的移碼插入和DAAM2中的框內(nèi)缺失。其中p53突變是包括HCC在內(nèi)的各種癌癥的主要驅(qū)動(dòng)因素[5-6]。Gross-Goupil等[7]分析18例接受原位肝移植病人的肺轉(zhuǎn)移灶和相應(yīng)原發(fā)灶(83個(gè)腫瘤樣本)的基因組差異，在2例原發(fā)HCC中發(fā)現(xiàn)p53突變，在相應(yīng)的轉(zhuǎn)移灶中未發(fā)現(xiàn)，而 p53蛋白在 4個(gè)原發(fā)HCC(22%)和7個(gè)轉(zhuǎn)移灶(39%)中過(guò)表達(dá)。作者認(rèn)為p53蛋白過(guò)表達(dá)，而不是p53突變與HCC肺轉(zhuǎn)移有關(guān)。這與最近的研究報(bào)道相符，即p53單倍劑量不足會(huì)促進(jìn)哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而引起肺轉(zhuǎn)移[8]。上述HCC原發(fā)灶和肺轉(zhuǎn)移灶異質(zhì)性的研究也許可從差異性表型或基因方面探究肺轉(zhuǎn)移的潛在機(jī)制，揭示HCC進(jìn)展的潛在生物標(biāo)志物。

二、HCC原發(fā)灶來(lái)源的外泌體與循環(huán)腫瘤細(xì)胞促進(jìn)HCC肺轉(zhuǎn)移

外泌體可由腫瘤細(xì)胞分泌，參與TME的調(diào)節(jié)[9]。HCC來(lái)源的外泌體通過(guò)促進(jìn)免疫逃逸和轉(zhuǎn)移前生態(tài)位的形成進(jìn)而引發(fā)肺轉(zhuǎn)移[10]。在轉(zhuǎn)移過(guò)程中，具有躲避免疫細(xì)胞攻擊能力的腫瘤細(xì)胞才有可能駐留于遠(yuǎn)處部位引起轉(zhuǎn)移。研究發(fā)現(xiàn)，來(lái)自HCC的外泌體通過(guò)分泌大量的高遷移率族蛋白B1作用于T細(xì)胞免疫球蛋白黏蛋白分子1(T cell immunoglobulin domain and mucin domain protein-1，TIM-1)+調(diào)節(jié)性 B 細(xì)胞，促進(jìn)其擴(kuò)增，并構(gòu)建免疫耐受的TME[11]。這為HCC遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移創(chuàng)造有利條件。據(jù)報(bào)道，許多類型的整合素(integrin)和整合素配體也由原發(fā)腫瘤外泌體攜帶，整合素可參與癌細(xì)胞定植和轉(zhuǎn)移前生態(tài)位(即原發(fā)腫瘤在繼發(fā)器官和組織部位為后續(xù)轉(zhuǎn)移創(chuàng)造的有利微環(huán)境)的形成。Fang等[12]研究證實(shí)，富含miR-1247-3p的HCC來(lái)源外泌體，通過(guò)釋放此內(nèi)含物并作用于 β-1，4-半乳糖轉(zhuǎn)移酶Ⅲ(β-1，4-galactosyltransferasesⅢ，B4GALT3)，從而引起 β1-整合素-核因子 κB(nuclear factor κB，NF-κB)信號(hào)途徑的激活，提高成纖維細(xì)胞白細(xì)胞介素6和 白細(xì)胞介素8的分泌量，從而增強(qiáng)小鼠模型體內(nèi)腫瘤的侵襲能力，促進(jìn)肺轉(zhuǎn)移。

循環(huán)腫瘤細(xì)胞(circulating tumor cell，CTC)是HCC血源性肺轉(zhuǎn)移機(jī)制的重要一環(huán)。Sun等[13]證實(shí)，肺循環(huán)后CTC的數(shù)量和陽(yáng)性率顯著下降，較大的CTC傾向于滯留于肺毛細(xì)血管床中。這突顯了HCC釋放的CTC在引起血源性肺轉(zhuǎn)移方面的重要影響。CTC附著在微血管內(nèi)壁是腫瘤細(xì)胞外滲和隨后轉(zhuǎn)移不可或缺的步驟。干擾CTC的黏附可阻止其播散和定植[14]。 活性氧(reactive oxygen species，ROS)是細(xì)胞黏附的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑。據(jù)報(bào)道CTC中ROS水平升高，這與HCC侵襲轉(zhuǎn)移能力增強(qiáng)有關(guān)[15-16]。有趣的是，CTC和HCC來(lái)源外泌體在TME中接觸機(jī)會(huì)較多。在體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭酗@示HCC來(lái)源外泌體通過(guò)介導(dǎo)SMAD3-ROS信號(hào)通路調(diào)節(jié)CTC的增殖和黏附，進(jìn)而促進(jìn)肺轉(zhuǎn)移灶的形成[17]。目前，腫瘤來(lái)源外泌體和CTC是腫瘤診療領(lǐng)域的熱點(diǎn),因此深入了解其導(dǎo)致肺轉(zhuǎn)移的作用機(jī)制很有必要。

三、腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞參與HCC肺轉(zhuǎn)移

腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(tumor-associated macrophage，TAM)和T細(xì)胞通過(guò)改變TME介導(dǎo)腫瘤遠(yuǎn)處侵襲。在HCC中，TAM已確定為M2型巨噬細(xì)胞的驅(qū)動(dòng)因素，促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移[18]。Wang等[19]發(fā)現(xiàn)，HCC外泌體來(lái)源的長(zhǎng)鏈非編碼生長(zhǎng)停滯特異性蛋白6-反義RNA1(long chain non-coding growth stasis specific protein 6 antisense RNA 1，lncRNA DLX6-AS1) 通過(guò)miR-15a-5p/趨化因子CXC基序配體17(chemokine C-X-C motif ligand 17，CXCL17)軸誘導(dǎo)M2型巨噬細(xì)胞極化促進(jìn)腫瘤侵襲進(jìn)展，誘發(fā)肺轉(zhuǎn)移。TME免疫細(xì)胞失衡是HCC進(jìn)展的另一個(gè)重要調(diào)節(jié)因子。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞主要參與腫瘤免疫抑制應(yīng)答，瘤體和外周血中調(diào)節(jié)性T細(xì)胞數(shù)量增加與病人預(yù)后呈負(fù)相關(guān)[20]。這為腫瘤細(xì)胞免疫逃逸引發(fā)遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移提供有利條件。此外，Yang等[21]研究發(fā)現(xiàn)，T細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)因子1(T-cell immune regulator 1，TCIRG1)是接受全肝切除術(shù)后復(fù)發(fā)性HCC病人中異常過(guò)表達(dá)的基因之一，且TCIRG1可通過(guò)增強(qiáng)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化，促進(jìn)HCC動(dòng)物模型肺轉(zhuǎn)移，這證明目前靶向免疫治療晚期HCC的必要性。

四、乙型肝炎病毒和炎癥途徑參與肺轉(zhuǎn)移

乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染是全球性健康問(wèn)題，也是導(dǎo)致HCC侵襲進(jìn)展的主要危險(xiǎn)因素。已有研究報(bào)道HBV感染后重塑TME，促進(jìn)HCC轉(zhuǎn)移。HBV編碼的X蛋白(HBx)可通過(guò)細(xì)胞內(nèi)損傷相關(guān)分子模式發(fā)揮關(guān)鍵作用。Chen等[22]研究發(fā)現(xiàn)，小鼠模型HBx通過(guò)鈣依賴性級(jí)聯(lián)反應(yīng)引起腫瘤細(xì)胞易位和分泌HMGB1，導(dǎo)致HCC肺轉(zhuǎn)移灶形成。此外，病人血清和腫瘤組織中HMGB1的水平與預(yù)后不良相關(guān)。另一項(xiàng)研究證實(shí)，HBx促進(jìn)炎癥分子 NF-κB與S100A9的啟動(dòng)子結(jié)合，以增強(qiáng)其轉(zhuǎn)錄，進(jìn)而促進(jìn)HCC生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移[23]。HMGB1和S100A9是參與損傷相關(guān)分子模式的重要蛋白質(zhì)，調(diào)節(jié)炎性TME，且在HBx作用下均可異常表達(dá)促進(jìn)轉(zhuǎn)移，其也許可作為HCC肝外轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)指標(biāo)。HCC是典型的炎癥相關(guān)癌癥，且炎性TME可參與HCC肺轉(zhuǎn)移。Liu等[24]研究證實(shí)，趨化因子CC基序配體 15(chemokine C-C motif ligand 15，CCL15)-趨化因子CC基序受體1(chemokine C-C motif receptor 1，CCR1)軸營(yíng)造炎性 TME，增加 HCC細(xì)胞的轉(zhuǎn)移潛能，誘發(fā)肺轉(zhuǎn)移。

五、細(xì)胞外基質(zhì)參與HCC肺轉(zhuǎn)移

此外，細(xì)胞外基質(zhì)作為T(mén)ME的重要組分，也參與HCC肺轉(zhuǎn)移灶的形成。Wu等[25]研究證實(shí)，較高的基質(zhì)硬度導(dǎo)致HCC進(jìn)展，并上調(diào)賴氨酰氧化酶樣蛋白2(lysyl oxidase-like 2，LOXL2)促進(jìn)肺轉(zhuǎn)移前的生態(tài)位形成。此外，新近研究發(fā)現(xiàn)，基質(zhì)硬度增加還可激活CD36-絲/蘇氨酸蛋白激酶-E2F轉(zhuǎn)錄因子3信號(hào)途徑并靶向成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子2(fibroblast growth factor 2，F(xiàn)GF2)轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)HCC侵襲和轉(zhuǎn)移[26]。TME細(xì)胞外基質(zhì)與腫瘤細(xì)胞相互作用，促進(jìn)HCC肺轉(zhuǎn)移。Peng等[27]研究表明，膜靶向的胞內(nèi)氯離子通道1(membranetargeted chloride intracellular channel 1，CLIC1)通過(guò)募集磷脂酰肌醇磷酸5-激酶1(phosphatidylinositol-4-phosphate 5-kinase type 1，PIP5K1)A/C誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞-基質(zhì)黏附促進(jìn)轉(zhuǎn)移，CLIC1沉默可抑制腫瘤細(xì)胞在肺泡中的黏附，從而抑制小鼠的肺轉(zhuǎn)移?？傊?，TME與HCC肺轉(zhuǎn)移的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。但肺轉(zhuǎn)移的形成是多因素、多環(huán)節(jié)作用，目前具體機(jī)制仍無(wú)定論，尚需基礎(chǔ)和臨床研究相結(jié)合不斷探索。

HCC肺轉(zhuǎn)移的治療

一、肝內(nèi)病灶控制

根據(jù)巴塞羅那臨床肝癌 (Barcelona clinic liver cancer，BCLC)分期，HCC肺轉(zhuǎn)移病人歸類為BCLC C期，即晚期HCC。晚期HCC一般不推薦手術(shù)治療，通常接受全身治療。目前，在針對(duì)晚期HCC的一線治療方案中，阿替利珠單抗+貝伐珠單抗方案(T+A方案)是美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(American Society of Clinical Oncology，ASCO)推薦的首選方案。Finn等[28]證實(shí)，相對(duì)于索拉非尼在晚期HCC中的應(yīng)用，T+A方案改善病人生存的優(yōu)勢(shì)更明顯。一項(xiàng)關(guān)于治療不可切除HCC的Ⅰb期臨床試驗(yàn)顯示侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗治療展現(xiàn)了可觀的療效，且藥物毒性可控[29]。這些結(jié)果為新興的聯(lián)合治療策略注入活力，給晚期HCC治療帶來(lái)希望。

肝內(nèi)腫瘤負(fù)荷是影響轉(zhuǎn)移性HCC病人預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且肝內(nèi)腫瘤的局部治療(如肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)、射頻消融術(shù))可改善轉(zhuǎn)移性HCC病人的生存[30-31]。根據(jù)實(shí)體瘤的常規(guī)治療策略，腫瘤轉(zhuǎn)移是局部治療的禁忌證。然而，從減少腫瘤負(fù)荷的角度來(lái)看，當(dāng)靶病變占總腫瘤體積的主要部分時(shí)，局部區(qū)域治療可能是一種適當(dāng)?shù)牟呗?。值得注意的是，在積極進(jìn)行肝內(nèi)腫瘤治療的同時(shí)，必須關(guān)注病人肝功能儲(chǔ)備，監(jiān)測(cè)肝功能變化，評(píng)估病人耐受性。另外，考慮到HBx促進(jìn)HCC的侵襲和轉(zhuǎn)移，抗病毒治療應(yīng)貫穿于HBV相關(guān)HCC治療的全程。

二、肺轉(zhuǎn)移灶處理

除對(duì)肝內(nèi)腫瘤的控制，肺轉(zhuǎn)移灶的處理也應(yīng)重視。盡早識(shí)別肺轉(zhuǎn)移灶是對(duì)病人施以及時(shí)、有效治療的前提。目前臨床對(duì)HCC的分期評(píng)估，常以胸片作為篩查手段，以確定有無(wú)肺轉(zhuǎn)移。胸片對(duì)肺轉(zhuǎn)移灶的檢出率較低，很可能漏診。隨著醫(yī)療技術(shù)的進(jìn)步，胸部CT檢查和PET-CT檢查在HCC肺轉(zhuǎn)移的診斷、分期及治療決策等方面得到廣泛應(yīng)用。胸部CT檢查可彌補(bǔ)腹部CT檢查僅能發(fā)現(xiàn)部分下肺轉(zhuǎn)移的缺陷，從而提高肺轉(zhuǎn)移灶的檢出率。Jin等[32]研究顯示，在381例HCC病人中，肝臟動(dòng)態(tài)CT檢查和胸片檢查共查出19例(5.0%)病人存在肝外轉(zhuǎn)移病灶，而胸部CT檢查發(fā)現(xiàn)30例(7.9%)肝外轉(zhuǎn)移病人，這說(shuō)明胸部CT檢查對(duì)于轉(zhuǎn)移灶的檢出具有較大優(yōu)勢(shì)。PET-CT檢查對(duì)于評(píng)估術(shù)前HCC肺轉(zhuǎn)移及轉(zhuǎn)移范圍具有獨(dú)特價(jià)值，并可指導(dǎo)選擇治療方式。Chu等[33]針對(duì)HCC轉(zhuǎn)移篩查的研究表明，甲胎蛋白≥400 μg/L和肝臟雙葉受累是PET-CT檢查檢測(cè)HCC轉(zhuǎn)移的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素,且PET-CT檢查結(jié)果有利于調(diào)整治療策略。盡管PET-CT檢測(cè)價(jià)格較高，但考慮到其對(duì)病情的全面評(píng)估及腫瘤的準(zhǔn)確分期，可避免由低估病人病情以及不必要的手術(shù)帶來(lái)的醫(yī)療資源浪費(fèi)，這符合衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)效益。

在臨床實(shí)踐中，HCC病人的胸、腹部CT檢查有時(shí)會(huì)發(fā)現(xiàn)肺結(jié)節(jié)，其中肺小結(jié)節(jié)的診斷較困難，這與醫(yī)師經(jīng)驗(yàn)、閱片狀態(tài)及視野范圍的影響導(dǎo)致漏診以及難以對(duì)肺小結(jié)節(jié)進(jìn)行穿刺活檢來(lái)明確結(jié)節(jié)性質(zhì)有關(guān)。目前肺小結(jié)節(jié)的檢查主要依賴于胸部低劑量薄層CT，而PET-CT檢查對(duì)HCC病人肺小結(jié)節(jié)的診斷作用有局限性，更傾向于評(píng)估大的肺結(jié)節(jié)。為明確HCC病人的肺小結(jié)節(jié)是否為轉(zhuǎn)移瘤，可對(duì)比HCC病人術(shù)前、術(shù)后及不同隨訪時(shí)間點(diǎn)的影像學(xué)變化，并觀察肺小結(jié)節(jié)的良、惡性特征，或借助胸腔鏡切除病灶以明確診斷。Fleischner協(xié)會(huì)認(rèn)為應(yīng)基于結(jié)節(jié)大小和病人危險(xiǎn)因素管理肺結(jié)節(jié)，從而確定隨訪時(shí)間[34]。在隨訪中，鑒于HCC合并肺小結(jié)節(jié)惡性率很高，還應(yīng)考慮肝內(nèi)腫瘤分期、肺部癥狀，縮短隨訪時(shí)間間隔，提早檢出HCC肺轉(zhuǎn)移灶并予治療。

目前臨床上針對(duì)HCC肺轉(zhuǎn)移的治療方式包括肺轉(zhuǎn)移灶切除、血管介入治療、腫瘤消融、放療和藥物治療。手術(shù)切除是治療肺轉(zhuǎn)移灶的主要手段，無(wú)復(fù)發(fā)時(shí)間間隔可評(píng)價(jià)手術(shù)治療病人的預(yù)后。Kuo等[35]和Invenizzi等[36]的研究均證實(shí)肺轉(zhuǎn)移灶切除可有效管理HCC肺轉(zhuǎn)移，改善長(zhǎng)期生存。胸腔鏡在手術(shù)治療肺轉(zhuǎn)移灶方面應(yīng)用廣泛，是重要微創(chuàng)治療手段。值得注意的是，肺轉(zhuǎn)移灶切除必須嚴(yán)格把握適應(yīng)證。針對(duì)肺轉(zhuǎn)移灶的血管介入治療主要是經(jīng)肺動(dòng)脈或支氣管動(dòng)脈的化療栓塞術(shù)。研究報(bào)道也證實(shí)了經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞治療HCC肺轉(zhuǎn)移灶的療效[37]。

局部消融治療成為不能手術(shù)切除肺轉(zhuǎn)移灶的新療法。對(duì)一些危險(xiǎn)或特殊部位的肺轉(zhuǎn)移灶，人工氣胸輔助射頻消融是有效、安全、徹底消除病變的手段。Zuo等[38]研究表明，人工氣胸輔助射頻消融安全、有效治療HCC鄰近縱隔的肺轉(zhuǎn)移灶。盡管HCC肺轉(zhuǎn)移灶對(duì)放療的敏感性不如淋巴結(jié)及骨轉(zhuǎn)移灶，但仍可從中獲益。Jiang等[39]的研究證明HCC肺轉(zhuǎn)移病人可從外照射(external beam radiotherapy，EBRT)治療中獲益。在藥物治療方面，雖然HCC肺轉(zhuǎn)移灶化療研究取得少許成效，但對(duì)于總體生存率的改善仍不理想。遺憾的是，盡管肺轉(zhuǎn)移灶的治療方式多種多樣，但HCC肺轉(zhuǎn)移目前尚無(wú)明確的標(biāo)準(zhǔn)方案。

結(jié) 語(yǔ)

肺轉(zhuǎn)移占HCC遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移近50%，病人預(yù)后極差。因此，這更應(yīng)引起重視，以尋求治療突破。首先，HCC肺轉(zhuǎn)移是多因素、多步驟的致病過(guò)程，與TME密切相關(guān)，明確其機(jī)制，并尋找有效的分子靶點(diǎn)至關(guān)重要。其次，完善早期病人的篩查流程以及術(shù)后病人的監(jiān)測(cè)隨訪，做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療。最后，針對(duì)HCC肺轉(zhuǎn)移的治療，臨床醫(yī)師需考慮到腫瘤異質(zhì)性，兼顧肝內(nèi)病灶控制和肺轉(zhuǎn)移灶處理，并根據(jù)肝功能儲(chǔ)備進(jìn)行高度選擇，施以個(gè)性化綜合性治療，使病人獲益。