馬 誠 劉增業(yè)

天津市第一中心醫(yī)院眼科 南開大學(xué)醫(yī)學(xué)院 300192

干眼癥是目前影響人們視覺質(zhì)量和生活質(zhì)量常見的眼部疾病，隨著人們對視覺質(zhì)量及舒適度的追求，越來越多的干眼患者對這一疾病的認(rèn)識程度不斷提高，期望獲得良好的治療效果。更多的眼科專家通過不斷地探索和深入研究，也更新了干眼的定義。最新的干眼被定義為多因素引起的慢性眼表疾病，是由淚液的質(zhì)、量及動力學(xué)異常導(dǎo)致的淚膜不穩(wěn)定或眼表微環(huán)境失衡，可伴有眼表炎性反應(yīng)、組織損傷及神經(jīng)損傷，造成眼部多種不適癥狀和(或)視功能障礙。

pSS為全球性疾病，在我國的患病率為0.33%～0.77%，是免疫科臨床中常見的自身免疫性結(jié)締組織病[1]；而干眼癥正是pSS的常見首發(fā)癥狀之一，如得不到及時有效的治療，患者常因眼部不適而伴有焦慮甚至抑郁表現(xiàn)。Liew等[2]研究發(fā)現(xiàn)，超過10%的干眼癥患者經(jīng)過血液抗體檢查均患有pSS。目前pSS相關(guān)型干眼的發(fā)病機制尚未完全清楚，淚液分泌減少的原因并不明確。Lemp等[3]的研究發(fā)現(xiàn)pSS相關(guān)型干眼的發(fā)生主要是因為激活T細(xì)胞的攻擊導(dǎo)致淚腺細(xì)胞的凋亡，從而導(dǎo)致淚液分泌的減少,因此Lemp等認(rèn)為pSS相關(guān)型干眼的主要表現(xiàn)為淚液分泌不足，即水性淚液缺乏型干眼。還有部分學(xué)者認(rèn)為pSS型干眼癥是非感染性的基于免疫性的炎癥，由于淚腺中大量淋巴細(xì)胞的激活和浸潤，炎性因子表達增強，其大量的釋放嚴(yán)重影響了正常淚液的質(zhì)和量，從而導(dǎo)致干眼的發(fā)生。此外，由于炎性因子及免疫反應(yīng)的作用導(dǎo)致結(jié)膜杯狀細(xì)胞數(shù)量減少、功能下降，其產(chǎn)生的黏蛋白數(shù)量隨之減少，進而導(dǎo)致淚膜穩(wěn)定性下降，進一步加重了干眼的發(fā)生。但最新的研究發(fā)現(xiàn)，pSS相關(guān)型干眼患者淚液減少并不是由于淚腺組織的破壞，而是與神經(jīng)遞質(zhì)的釋放障礙有關(guān)。

不同類型的干眼癥患者臨床表現(xiàn)多種多樣，其治療側(cè)重點亦不盡相同，隨著國內(nèi)外學(xué)者對干眼癥研究的逐漸深入，系統(tǒng)規(guī)范化的干眼治療指南應(yīng)運而生。但目前尚沒有專門針對pSS型干眼的治療規(guī)范，根據(jù)pSS干眼的不同程度及類型采取個性化、綜合化的治療方案是治療的基本原則。目前眼科醫(yī)師主要根據(jù)患者眼部癥狀、體征采取經(jīng)驗性治療，其方法主要包括藥物治療，其中一方面為改善淚液的質(zhì)量的藥物治療，另一方面為針對病因治療的藥物治療。其次為手術(shù)治療，包括淚小點結(jié)扎術(shù)及淚點栓塞術(shù)。此外，還有一些輔助性物理治療，如局部熱敷、佩戴濕房鏡、瞼板腺按摩等[4]。

1 pSS型干眼癥藥物治療

1.1 淚液成分替代治療 淚膜分為三層，從外至內(nèi)分別為脂質(zhì)層、水樣層及黏蛋白層，針對淚膜的不同成分均有不同的替代藥物。人工淚液可以模仿淚膜各層，補充淚液，對眼睛起到補充水分，對眼表起到滋潤作用，可有效改善患者的自覺癥狀，是治療各類型干眼癥的一線用藥。玻璃酸鈉、羥甲基纖維素、聚乙烯醇等是臨床較為常用的補充水樣層的人工淚液，可用于補充水分、濕潤眼表。玻璃酸鈉海藻糖滴眼液是近期開發(fā)的新型人工淚液替代藥物，其中海藻糖作為新型人工淚液成分，具有良好的抗氧化性、保濕性，可更好地保護角膜上皮細(xì)胞，維持細(xì)胞膜穩(wěn)定，減少新生血管的生長。不同人工淚液的區(qū)別在于組成成分、黏稠度及是否含有防腐劑等。pSS主要為水樣層缺乏，適用于此類人工淚液，鑒于其疾病的特點及病程，應(yīng)盡量選擇不含防腐劑的品種，以減少長期用藥后防腐劑對的眼表損害。淚膜脂質(zhì)層缺乏會導(dǎo)致淚液蒸發(fā)過快，進而加重pSS患者眼表炎癥反應(yīng)及眼部癥狀，因此補充脂質(zhì)層的人工淚液應(yīng)含有如礦物油、甘油等脂質(zhì)成分，從而減少淚液蒸發(fā)，延長淚膜破裂時間，增加患者舒適度；卡波姆凝膠中添加了甘油三酯，起到延緩淚液蒸發(fā)的作用，且呈凝膠狀態(tài)，增加了眼表停留時間，適用于伴有瞼板腺功能障礙的pSS型干眼癥患者。研究證實多不飽和脂肪酸可增加瞼板腺中不飽和脂肪酸含量，降低脂質(zhì)層熔點，從而防止瞼板腺開口堵塞，減少淚液蒸發(fā)；且多不飽和脂肪酸具有促進角膜上皮生長、增加淚液分泌量、抗炎等作用。Andrade等[5]研究結(jié)果提示，干眼動物模型補充多不飽和脂肪酸后，淚液分泌量增加。Bhargava等[6]研究亦發(fā)現(xiàn)患者口服Omega-3多不飽和脂肪酸后，其干眼癥狀明顯改善，干眼相關(guān)指標(biāo)如淚液分泌功能、淚膜破裂時間等均明顯改善。由于pSS眼表炎性因子的作用，導(dǎo)致結(jié)膜杯狀細(xì)胞損傷，進而黏蛋白產(chǎn)生減少，因此黏蛋白成分的補充不容忽視；聚乙二醇滴眼液能夠模擬黏蛋白的功能，促進結(jié)膜杯狀細(xì)胞的修復(fù)，可作為補充黏蛋白的人工淚液使用。此外，磷脂等因其特殊的理化性質(zhì)，逐漸被開發(fā)為新型的人工淚液成分，可保護角膜上皮、減少角膜新生血管的發(fā)生，為干眼治療提供了新的選擇。

1.2 促進淚液分泌 雖然人工淚液的各項理化性質(zhì)已十分接近天然淚液，但其缺乏如脂質(zhì)、生長因子、蛋白質(zhì)、溶菌酶等天然淚液中具有的活性成分，因此，促進自身淚液分泌的藥物被更多地使用，從而更好地恢復(fù)淚膜的生理功能。毒蕈堿膽堿能受體激動劑，如毛果蕓香堿可與M受體結(jié)合，增加淚腺、唾液腺、汗腺等外分泌腺的分泌功能，從而促進淚液的產(chǎn)生。Kawakita等[7]研究發(fā)現(xiàn)，對于補充人工淚液無效的pSS干眼癥患者研究發(fā)現(xiàn)，每日口服20mg匹魯卡品可有效改善患者眼干、口干等癥狀，但鑒于其毒副作用，其對于不同人群的用藥劑量需進一步研究探討。國外研究發(fā)現(xiàn)，一種新的基質(zhì)再生劑RGTA，可促進眼部病變的修復(fù)，改善干眼癥狀，適用于pSS干眼患者的治療，但目前尚未廣泛應(yīng)用于臨床[8]。

地夸磷索鈉滴眼液是一種二核苷酸衍生物，作為P2Y2受體激動劑，可與結(jié)膜上皮細(xì)胞和杯狀細(xì)胞膜上的P2Y2受體結(jié)合，通過上調(diào)激活鈣離子通道，促進杯狀細(xì)胞分泌黏蛋白及結(jié)膜上皮細(xì)胞水液的分泌。同時，研究證實，地夸磷索鈉能促進脂質(zhì)的形成，并升高能夠結(jié)合黏蛋白基因在眼部角膜上皮細(xì)胞中的表達，從而刺激瞼板腺細(xì)胞中脂質(zhì)小泡的形成，改善瞼板腺形態(tài)，增加淚膜穩(wěn)定性[9]。因此地夸磷索鈉滴眼液亦適用于pSS相關(guān)型干眼癥患者的局部治療。研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用3%地夸磷索鈉滴眼液聯(lián)合無防腐劑的玻璃酸鈉滴眼液治療pSS型干眼可顯著提升治療效果，安全性較高，患者依存性較好。

瑞巴派特作為黏蛋白分泌激動劑是一種喹啉酮衍生物，臨床上主要用作胃黏膜保護劑，其可促進胃黏蛋白分泌，保護胃黏膜，治療胃潰瘍。研究發(fā)現(xiàn)，瑞巴派特亦可有效促進眼表黏蛋白分泌，達到治療干眼的作用，2%瑞巴派特滴眼液已在國外上市，取得很好的治療效果[10]。

此外，研究發(fā)現(xiàn)pSS患者口服干擾素-α、鹽酸溴己新片、環(huán)戊硫酮片等口服藥物，均可有效緩解干眼癥狀；患者服用后，淚膜破裂時間延長，淚液分泌量增加；但應(yīng)注意口服藥物與pSS治療藥物的關(guān)聯(lián)性，且口服藥物更適用于局部點眼治療無效，干眼癥狀較重的pSS干眼患者。

1.3 促進眼表修復(fù) pSS相關(guān)型干眼患者由于眼表微環(huán)境異?；驌p傷，以及眼表炎性因子的作用，會破壞角膜上皮功能及其完整性，因此pSS相關(guān)型干眼是角膜上皮損傷延遲愈合的原因之一。同時，由于外傷、感染、炎癥、淚膜異常、眼表神經(jīng)麻痹、瞼緣病變、濫用藥物等因素均會加重pSS患者的眼病疾病。研究表明，促進角膜上皮損傷的修復(fù)及其屏障結(jié)構(gòu)的重建需要許多細(xì)胞生長因子的聯(lián)合作用；而單純補充人工淚液、促泌劑等雖能改善淚膜穩(wěn)定性，但無法滿足角膜上皮對細(xì)胞生長因子的需求[11]。成纖維細(xì)胞生長因子、表皮生長因子、小牛血去蛋白提取物等均能刺激細(xì)胞再生，其中表皮生長因子能調(diào)控多種細(xì)胞信號轉(zhuǎn)到途徑，參與角膜上皮細(xì)胞增生及修復(fù)。小牛血去蛋白提取物可增加細(xì)胞內(nèi)能量合成，加速代謝，刺激細(xì)胞再生從而促進角膜上皮修復(fù)，還可在角膜表面形成能夠起到潤滑作用的保護膜。在臨床中，可根據(jù)pSS相關(guān)型干眼患者角膜上皮損傷程度，適量使用角膜修復(fù)劑，以達到促進上皮修復(fù)再生的作用。

1.4 抗炎藥物治療 炎癥反應(yīng)在pSS相關(guān)型干眼中起了重要作用，抗炎藥物主要包括三類，分別為糖皮質(zhì)激素類藥物、非甾體類抗炎藥物及免疫抑制劑。糖皮質(zhì)激素可以抑制炎癥細(xì)胞因子和趨化因子的產(chǎn)生和表達，促進淋巴細(xì)胞凋亡，從而達到抗炎作用，對于中重度干眼且伴有眼表炎癥能達到很好的治療作用。鑒于pSS相關(guān)型干眼的發(fā)生機制，局部應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可以快速起效，達到抗炎、緩解干眼癥狀的作用，但由于其升高眼壓、產(chǎn)生白內(nèi)障、加重角膜上皮損傷等副作用，因此不宜長期大劑量使用，僅適用于短期治療。

非甾體抗炎藥具有抗炎、鎮(zhèn)痛作用，常用于輕、中度干眼的治療，臨床常用的雙氯芬酸鈉滴眼液、普拉洛芬滴眼液均有良好效果。0.1%溴酚酸鈉水合物滴眼液是新一代的非甾體抗炎藥物，具有更好的親脂性，增加了其穿透細(xì)胞膜的能力，可以選擇性地抑制環(huán)氧合酶的作用減少前列腺素的合成，具有更好的抗炎作用[12]。Cho等[13]研究表明溴酚酸鈉的抗炎作用是雙氯芬酸鈉的3.8倍，是普拉洛芬的10.9倍。非甾體類抗炎藥物可避免應(yīng)用糖皮質(zhì)激素類藥物引起的高眼壓、白內(nèi)障等副作用，亦適用于pSS相關(guān)型干眼的治療，可用于無法耐受糖皮質(zhì)激素副作用的干眼患者。

免疫抑制劑為一類免疫調(diào)節(jié)藥物，臨床上常用的有環(huán)孢素A(CsA)，其通過與親環(huán)蛋白A結(jié)合，抑制T細(xì)胞激活劑鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶，阻斷T細(xì)胞活化而達到抗炎作用。0.05%環(huán)孢素A滴眼液可有效促進淚液分泌，改善眼表狀態(tài)，pSS患者應(yīng)用后癥狀和體征改善明顯。他克莫司(FK506)為另一類大環(huán)內(nèi)酯類強效免疫抑制劑，其作用強于環(huán)孢素A；通過抑制淋巴細(xì)胞和毒性T細(xì)胞發(fā)揮作用[14]。Moscovici等[15]應(yīng)用0.03%他克莫司滴眼液治療pSS相關(guān)型干眼，結(jié)果提示pSS患者淚液分泌增多，淚膜破裂時間明顯增加，證實他克莫司可有效改善患者淚液穩(wěn)定性和眼表狀態(tài)。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，他克莫司滴眼液應(yīng)用于眼部后，可明顯抑制激活早期眼表炎性因子，降低炎癥因子的表達，從而改善眼表狀態(tài)，恢復(fù)淚膜穩(wěn)定性。目前在臨床中，他克莫司滴眼液已廣泛應(yīng)用于各種眼表疾病的治療。

1.5 自體血清 在pSS患者干眼的治療過程中，當(dāng)多種藥物治療及其他理化治療無法達到良好效果時，自體血清制劑成為良好的淚液替代品。血清中含有淚液中的多種成分，包括各種活性因子、IgG、各種補體、溶菌酶等，可有效抑制細(xì)胞凋亡，并起到促進眼表修復(fù)的作用。Rosaria等[16]研究表明，血清中含有多種生長因子和抗炎因子，具有包括表皮生長因子、轉(zhuǎn)化生長因子、維生素A等在內(nèi)的多種活性成分，具有良好的抗炎及促進眼表修復(fù)作用。Alio等[17]通過應(yīng)用富含血小板的血漿治療了368例中、重度干眼患者，發(fā)現(xiàn)經(jīng)過6周的持續(xù)治療后，87.5%的患者主觀癥狀好轉(zhuǎn)，76.1%的患者角膜熒光染色面積減少。研究表明，自體同源血清滴眼液對于常規(guī)藥物無法緩解的頑固性干眼可起到良好的療效。但由于全血及血清需要患者定期抽血，其來源、制備存在一定困難，且血清儲存時間較短，極易污染，因此臨床上并未大面積推廣。鑒于自體血清的特殊性，其更適用于常規(guī)藥物治療無效，反復(fù)發(fā)作，遷延不愈的中、重度pSS相關(guān)型干眼患者。

1.6 抗生素 對于pSS患者而言，因其特殊的免疫機制，眼表較正常人更具有易感性，因此，干眼治療藥物與抗生素滴眼液的聯(lián)合應(yīng)用，對于合并瞼緣炎及眼表感染的患者尤為重要。由于淚膜脂質(zhì)層的破壞，淚膜穩(wěn)定性下降，加之瞼緣炎癥刺激眼表，更加重了患者的不適感。研究表明，阿奇霉素能夠修復(fù)脂質(zhì)中的部分成分，增加淚膜穩(wěn)定性，且可抑制炎癥反應(yīng)，并具有保護上皮屏障的作用，對合并瞼緣炎或瞼板腺功能不全的pSS干眼患者較為適用[18]。 四環(huán)素類藥物可適用于脂質(zhì)異常型干眼，但其安全性和療效有待進一步探討研究。

1.7 新型藥物 近年來，各類新型干眼治療藥物層出不窮，其中全氟己基辛烷是一種純油性的藥物，主要針對瞼板腺功能異常的干眼治療，其無水狀態(tài)，可避免防腐劑的應(yīng)用，減少眼表毒副作用，目前已在開展臨床試驗[19]。Tivanisiran是一種雙鏈小干擾RNA寡核苷酸，可有效抑制pSS干眼患者出現(xiàn)的神經(jīng)疼痛癥狀，屬于一種基因療法。臨床試驗結(jié)果提示1.125%的濃度藥物可明顯減輕眼部不適感，同時可有效改善患者眼表充血狀態(tài)，增加患者舒適度[20]。胸腺素β4作為一種多功能蛋白，可促進細(xì)胞遷移、分化以及調(diào)節(jié)基因表達，其中黏附因子層黏連蛋白-332可參與細(xì)胞之間或細(xì)胞與基質(zhì)之間的黏附，對角膜上皮遷移起到關(guān)鍵作用；動物模型研究發(fā)現(xiàn)，胸腺素β4可起到提高結(jié)膜杯狀細(xì)胞數(shù)量、增加黏蛋白層分泌、降低炎性因子的作用，從而達到治療干眼的目的，目前臨床試驗仍在進行中[21]。

2 手術(shù)治療

淚道栓塞和淚點封閉主要用于水樣層缺乏明顯的pSS干眼患者。Chen F等[22]將淚管膠原塞阻塞于干眼患者一側(cè)上淚小點和另一側(cè)下淚小點，可有效緩解患者干眼癥狀及淚膜破裂時間、淚液分泌量等指標(biāo)，且阻塞上淚小點和小淚小點的效果無明顯差異。另一項研究發(fā)現(xiàn)，用硅膠栓子栓塞淚點，結(jié)果提示治療數(shù)周后淚液滲透壓明顯下降，各項治療指標(biāo)較治療前明顯改善。由于pSS相關(guān)型干眼患者淚液分泌減少，適用于淚道栓塞、淚點封閉等手術(shù)治療，但由于可能會引起淚點擴張、淚小管炎、淚小管肉芽腫等并發(fā)癥，栓子的材質(zhì)及安全性有待進一步研究，且由于pSS患者本身的免疫缺陷，因此并不作為pSS患者治療首選。此外，下淚小點燒灼也是部分臨床醫(yī)師應(yīng)用的治療方式，該治療操作簡單，以電凝筆垂直燒灼下淚小點以達到封閉作用，不存在植入物刺激、肉芽腫形成、淚小管炎等并發(fā)癥，可視情況選用[23]。

3 物理治療

由于pSS相關(guān)型干眼的發(fā)病機制復(fù)雜，除藥物治療外，應(yīng)解除誘發(fā)或加重干眼癥狀的危險因素，因此，物理治療做為pSS相關(guān)型干眼的輔助治療亦十分重要。對于合并瞼板腺功能障礙的pSS患者，局部熱敷聯(lián)合瞼板腺按摩，可促進異常脂質(zhì)的排除，解除瞼板腺阻塞，緩解干眼癥狀。其次，瞼緣清潔對于伴有瞼緣異常的pSS患者十分必要，可減少瞼緣脂質(zhì)的異常堆積，增加淚膜穩(wěn)定性。熱敷熏蒸治療可以通過其加熱作用增加脂質(zhì)的流動性，促進瞼板腺功能的恢復(fù)。佩戴鞏膜鏡可以減少淚液蒸發(fā)，減輕干眼癥狀，但價格昂貴，部分患者異物感明顯。此外，佩戴濕房鏡、硅膠眼罩等均能提供密閉環(huán)境，減少淚液蒸發(fā)，可作為pSS干眼的輔助治療。近年來，各種干眼治療的上市使得強脈沖光治療和熱脈動治療成為伴有瞼板腺功能不全的pSS患者干眼治療的新方式，可以通過熱效應(yīng)、光調(diào)節(jié)作用及脈沖式按摩促進瞼板腺的修復(fù)，有效提高眼表淚膜穩(wěn)定性，促進眼表修復(fù)。由于其安全性和舒適度均較高，受到很多患者的追捧。

4 中醫(yī)傳統(tǒng)治療

中醫(yī)治療采用辨證施治，對pSS相關(guān)型干眼的治療可以標(biāo)本兼顧、全面調(diào)理，進一步患者干眼癥狀，改善干眼相關(guān)指標(biāo)。中醫(yī)藥熏蒸可使藥物直接作用于眼表，改善眼周血供，患者眼部疲勞及干澀癥狀。研究發(fā)現(xiàn)，以石斛、玄參、菊花、金銀花制備藥物置于中藥熏蒸儀內(nèi)用于治療，可有效患者干眼癥狀。針灸療法可以行氣通絡(luò)、活血養(yǎng)血，促進淚腺分泌，改善自覺癥狀。但中醫(yī)治療干眼仍存在缺乏客觀指標(biāo)、尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)等諸多問題，僅作為輔助治療并未推廣。臨床中，中西醫(yī)結(jié)合治療常起到良好的效果。

綜上所述，pSS為一類系統(tǒng)性自身免疫性疾病，其疾病本身具有治療一定的復(fù)雜性。而pSS相關(guān)型干眼癥作為pSS疾病的重要組成部分，為混合型干眼，單純某一項治療方式無法達到較理想的治療效果，因此，需要免疫科醫(yī)師和眼科醫(yī)師共同努力，為患者施行聯(lián)合化、個性化、規(guī)范化的治療方案，使廣大pSS患者受益。