翁曉雪 張祥貴

遵義醫(yī)科大學(xué)第五附屬(珠海)醫(yī)院腎內(nèi)科，廣東省珠海市 519100

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(Systemic lupus erythematosus，SLE)好發(fā)于育齡期女性，可累及皮膚、肌肉骨骼、血管、胃腸、腎臟等多個(gè)器官或系統(tǒng)，其嚴(yán)重程度可從輕度的皮疹或關(guān)節(jié)炎到危及生命的終末期器官衰竭[1]。SLE患者死亡的最主要的原因有感染、腎功能衰竭、狼瘡性腦病和心血管疾病[2]。SLE患者死亡率是一般人群的2倍，該病的患病率、嚴(yán)重程度及死亡率具有顯著的種族和地理差異[3]。與歐美人相比，亞洲人的SLE通常更嚴(yán)重，死亡率更高[2]。SLE在我國的患病率為(50～100)/10萬，其中女性占大部分，且有逐年遞增的趨勢[4]。不斷有研究者探索SLE的發(fā)病機(jī)制，以期找到治療靶點(diǎn)，目前的研究仍未能完全解釋SLE的發(fā)病機(jī)制。隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)了一種進(jìn)化保守的固有類T細(xì)胞——黏膜相關(guān)恒定T(Mucosal-associated invariant T,MAIT)細(xì)胞，它與SLE的發(fā)生發(fā)展相關(guān)[3, 5]。因此，研究MAIT細(xì)胞在SLE中的影響和作用機(jī)制，對(duì)SLE發(fā)病機(jī)制及治療思路方面有重要意義。

1 SLE的病因及發(fā)病機(jī)制

遺傳、感染、紫外線、雌激素、吸煙、維生素D的缺乏等因素可能參與SLE發(fā)病機(jī)制[6]。環(huán)境因素導(dǎo)致易感人群發(fā)生SLE，可能是通過表觀遺傳修飾實(shí)現(xiàn)，這些修飾包括 DNA 甲基化、非編碼 RNA 調(diào)控和組蛋白修飾等，具體機(jī)制尚未明確。目前發(fā)現(xiàn)有近100個(gè)基因位點(diǎn)與SLE相關(guān)，這些基因可能通過影響干擾素系統(tǒng)、NF-κB信號(hào)通路、DNA(脫氧核糖核酸)降解途徑、細(xì)胞吞噬、凋亡以及中性粒細(xì)胞或單核細(xì)胞的功能參與SLE的發(fā)生[1]。其中最顯著相關(guān)的是HLA-DR2和-DR3基因，它們在適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的激活中發(fā)揮重要作用。免疫紊亂是SLE發(fā)病的重要機(jī)制之一，正常情況下，T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞參與維持機(jī)體免疫功能，當(dāng)這些細(xì)胞功能發(fā)生紊亂、細(xì)胞之間調(diào)節(jié)失衡時(shí)，某些炎性細(xì)胞因子及自身抗體顯著升高，可促進(jìn)SLE發(fā)生。近些年的研究發(fā)現(xiàn)MAIT細(xì)胞可能參與SLE的發(fā)病，并在SLE疾病進(jìn)展中發(fā)揮不可忽視的作用。

2 MAIT細(xì)胞的生物學(xué)特點(diǎn)

2.1 MAIT細(xì)胞的定義 MAIT細(xì)胞是由其半不變?chǔ)力?T細(xì)胞受體(T cell receptor，TCR)定義的固有類T細(xì)胞，其可識(shí)別由限制性主要組織相容性復(fù)合體(Major histocompatibility complex，MHC)相關(guān)蛋白-1(MHC-related protein-1,MR1)遞呈的核黃素(維生素B2)代謝產(chǎn)物衍生物[7]?；贛AIT細(xì)胞高表達(dá)C型凝集素CD161和IL-18R，人類MAIT細(xì)胞被定義為CD3+TCRγδ-Vα7.2+CD161hi或CD3+TCRγδ-Vα7.2+IL-18Rα+細(xì)胞。傳統(tǒng)T細(xì)胞具有高度可變的TCR，對(duì)單肽具有高度的特異性，在第一次接觸病原體時(shí)，傳統(tǒng)T細(xì)胞的頻率都將非常低。與傳統(tǒng)T細(xì)胞不同， MAIT細(xì)胞的TCR可以對(duì)一組特定的配體作出反應(yīng)，由于每個(gè)TCR識(shí)別相同的配體，在免疫反應(yīng)早期，MAIT細(xì)胞的反應(yīng)更加迅速，數(shù)量更多[7]。

2.2 MAIT細(xì)胞的激活 MAIT細(xì)胞的激活方式分為依賴MR1的激活與不依賴MR1的激活。與傳統(tǒng)T細(xì)胞不同的是，MAIT細(xì)胞受到MR1的限制。MR1是一種非多態(tài)性β2-微球蛋白相關(guān)抗原呈遞分子，廣泛表達(dá)于多個(gè)組織中。MR1呈遞的MAIT細(xì)胞TCR抗原不是由宿主產(chǎn)生，而是由一部分微生物(例如大腸桿菌、葡萄球菌、福氏志賀菌、沙門氏菌等)產(chǎn)生[7]。這部分微生物產(chǎn)生的核黃素代謝產(chǎn)物衍生物進(jìn)入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)與MR1結(jié)合形成復(fù)合物，在來自特定細(xì)胞因子(例如IL-7、TNF、IFN、IL-1β及IL-23等)或Toll樣受體(Toll-like receptor,TLR)的共刺激信號(hào)下，MAIT細(xì)胞可以通過MR1上呈現(xiàn)的核黃素中間體響應(yīng)TCR連接而被激活[7]。在缺乏TCR介導(dǎo)抗原識(shí)別的情況下，MAIT細(xì)胞也可以被諸如CD28、IL-7、IL-12、IL-15、IL-18和Ⅰ型IFN等細(xì)胞因子部分激活[8]，此路徑不依賴MR1的激活。依賴MR1與不依賴MR1這兩種激活模式協(xié)同發(fā)揮作用。

2.3 MAIT細(xì)胞的功能 激活后的MAIT細(xì)胞可大量擴(kuò)增，誘導(dǎo)快速的先天性免疫反應(yīng)和效應(yīng)子功能，可引起活化標(biāo)記物CD69、CD25、脫顆粒標(biāo)記物CD107a的表達(dá)增加，產(chǎn)生細(xì)胞毒性物質(zhì)(如穿孔素和顆粒酶B)，并分泌IFN-γ、TNF、IL-17和集落刺激因子-2(CSF2/GM-CSF)等促炎細(xì)胞因子，以及釋放CCL3、CCL4和CXCL16等趨化因子[9]。作為固有類淋巴細(xì)胞的特定群體，MAIT細(xì)胞參與針對(duì)外周組織感染的早期免疫，與傳統(tǒng)的MHC限制性T細(xì)胞相比，它對(duì)病原體的反應(yīng)更快，體內(nèi)效應(yīng)子發(fā)揮作用的時(shí)間更短[10]。MAIT細(xì)胞不僅通過直接識(shí)別和殺死受感染細(xì)胞來發(fā)揮抗菌活性，還可以通過招募中性粒細(xì)胞、增加吞噬細(xì)胞的殺菌活性、促進(jìn)樹突狀細(xì)胞產(chǎn)生IFN-γ及促進(jìn)單核細(xì)胞向樹突狀細(xì)胞分化等方式間接發(fā)揮抗菌活性[7]。有研究顯示，MAIT細(xì)胞具有抗病毒和促進(jìn)上皮組織修復(fù)的作用[7,11]。此外，MAIT細(xì)胞還參與自身免疫病及免疫介導(dǎo)的慢性疾病。然而，與在急性細(xì)菌和病毒感染中不同，在自身免疫性疾病和代謝性疾病等慢性病理情況下，MAIT細(xì)胞可以通過維持炎癥和細(xì)胞毒性發(fā)揮致病作用[12]。

3 MAIT細(xì)胞與SLE

3.1 MAIT細(xì)胞傾向于炎癥部位，可能參與SLE器官損傷 MAIT細(xì)胞在人類中相當(dāng)豐富，約占血液T細(xì)胞的10%、氣道 T 細(xì)胞的10%，在肝臟T細(xì)胞中占比更是高達(dá)45%[7,13]，基于CD4和CD8的表達(dá)，MAIT細(xì)胞被細(xì)分為CD4+、CD8+和CD4-CD8-(DN)亞群，人體中的大多數(shù)MAIT細(xì)胞由CD8+和DN亞群組成，CD4+占少部分[14]。有報(bào)道顯示，在艾滋病、多發(fā)性硬化癥、炎癥性腸病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者中均發(fā)現(xiàn)外周血MAIT細(xì)胞減少，尤其以CD8+和CD4-CD8-亞群減少更為明顯[15]。因?yàn)?MAIT 細(xì)胞具有遷移到炎癥部位的傾向，這些患者的外周血 MAIT 細(xì)胞的減少可能與MAIT 細(xì)胞遷移到發(fā)炎組織中有關(guān)[16]。在多發(fā)性硬化癥患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)中、炎癥性腸病患者的腸組織中以及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的滑膜組織中均檢測到MAIT 細(xì)胞富集，這進(jìn)一步說明在不同疾病中MAIT 細(xì)胞具有向炎癥組織或器官遷移的能力[15]。Cho等[8]發(fā)現(xiàn)SLE患者及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者外周血中循環(huán)MAIT細(xì)胞數(shù)量均減少，同樣以CD8+和CD4-CD8-亞群減少更為明顯，在對(duì)經(jīng)藥物治療后患者的 MAIT 細(xì)胞進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn) MAIT 細(xì)胞水平與使用免疫抑制藥物、糖皮質(zhì)激素及緩解疾病的抗風(fēng)濕藥物之間無明顯相關(guān)性，這表明SLE患者外周血中循環(huán)MAIT細(xì)胞數(shù)量減少與這些藥物的使用無關(guān)[8]。通過對(duì)SLE 疾病活動(dòng)指數(shù)(SLEDAI)與SLE患者外周血中循環(huán)MAIT細(xì)胞相關(guān)性分析，推測外周血MAIT細(xì)胞數(shù)量減少可能與慢性炎癥活動(dòng)導(dǎo)致血液中MAIT細(xì)胞的消耗有關(guān)[8]。有學(xué)者對(duì)狼瘡性腎炎患者的腎活檢標(biāo)本進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)在Ⅲ型和Ⅳ型狼瘡性腎炎患者的腎臟中，MAIT細(xì)胞在CD3+細(xì)胞中占比很大。因此，SLE患者外周血中MAIT細(xì)胞的缺乏可能還與這些細(xì)胞向腎臟等組織的遷移有關(guān)，這驗(yàn)證了MAIT 細(xì)胞在SLE中同樣具有向炎癥組織遷移的能力。 MAIT細(xì)胞向組織的遷移與其自身表達(dá)高水平的趨化因子受體(例如CCR5和CCR6等)有關(guān)[5]，在趨化因子的誘導(dǎo)下，更多的MAIT細(xì)胞遷移至某些器官或組織，致使這些器官或組織受到更嚴(yán)重的損害。

3.2 MAIT細(xì)胞功能障礙 在自身免疫性疾病中，外周血免疫細(xì)胞的數(shù)量缺陷通常與這些細(xì)胞的功能缺陷有關(guān)。SLE患者外周血的MAIT細(xì)胞不僅減少，并且出現(xiàn)功能障礙。MAIT細(xì)胞識(shí)別抗原后以類似先天的方式快速產(chǎn)生Th1/Th17細(xì)胞因子(例如IFN-γ和IL-17)，它們有助于防止某些分枝桿菌和腸桿菌感染[8]。IL-17在宿主防御病原體感染中起關(guān)鍵作用，主要針對(duì)上皮和黏膜表面的細(xì)菌和真菌。IL-17作用于成纖維細(xì)胞、免疫細(xì)胞和上皮細(xì)胞，誘導(dǎo)產(chǎn)生抗菌分子、細(xì)胞因子、趨化因子和基質(zhì)金屬蛋白酶。這些介質(zhì)的分泌促進(jìn)中性粒細(xì)胞和其他免疫細(xì)胞向受影響的組織募集，從而產(chǎn)生有效和保護(hù)性的免疫反應(yīng)[17]。SLE患者外周血中MAIT細(xì)胞產(chǎn)生IFN-γ的功能受損，機(jī)體抵抗某些分枝桿菌和腸桿菌的能力減弱，因而更易受到這些分枝桿菌和腸桿菌感染，進(jìn)而促進(jìn)SLE疾病進(jìn)展。相關(guān)研究證實(shí)MAIT細(xì)胞產(chǎn)生IFN-γ的功能受損可能是由Ca2+/鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶/NFAT1信號(hào)通路內(nèi)在缺陷所導(dǎo)致[8,18]。

MAIT和NKT細(xì)胞代表特殊的T細(xì)胞亞群，它們具有不同于傳統(tǒng)T細(xì)胞的固有類特性。SLE患者外周血中不但MAIT細(xì)胞減少，而且其他固有類T細(xì)胞(包括iNKT細(xì)胞和γδT細(xì)胞)的比例均減少，其中MAIT細(xì)胞比例較iNKT細(xì)胞和γδT細(xì)胞的減少幅度更大[16]。iNKT細(xì)胞特性與自身免疫疾病有關(guān)，包括半不變TCR的表達(dá)、非經(jīng)典MHC分子的限制以及轉(zhuǎn)錄因子早幼粒細(xì)胞白血病鋅指蛋白(PLZF)的表達(dá)[15]。最近的研究表明MAIT和NKT細(xì)胞具有密切的譜系關(guān)系，并且對(duì)細(xì)胞凋亡高度敏感，這也是傳統(tǒng)T細(xì)胞不具有的特征[8]。體外使用α-GalCer刺激NKT細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)顯示SLE患者中MAIT細(xì)胞的活化較差，表明NKT細(xì)胞功能障礙會(huì)影響MAIT細(xì)胞功能障礙[8]。

程序性細(xì)胞死亡蛋白1(Programmed cell death protein 1，PD-1)及程序性細(xì)胞死亡蛋白配體1(Programmed cell death protein ligand 1,PD-L1)和PD-L2傳遞抑制信號(hào)，調(diào)節(jié)T細(xì)胞活化、耐受性和免疫病理學(xué)之間的平衡[8]。最近的報(bào)告表明PD-1與PD-L相互作用參與NKT細(xì)胞無反應(yīng)性的誘導(dǎo)和維持。SLE患者的MAIT細(xì)胞、NKT細(xì)胞和常規(guī)T細(xì)胞中的PD-1表達(dá)水平升高[8]。SLE 患者的MAIT細(xì)胞在激活后增殖較差，這可能是由于MAIT細(xì)胞上的PD-1表達(dá)所致[16]。然而，阻斷PD-1后受損的MAIT細(xì)胞功能沒有完全恢復(fù)，過去的研究曾報(bào)道多種不同抑制性受體的共表達(dá)與嚴(yán)重的T細(xì)胞耗竭相關(guān)。因此， SLE中MAIT細(xì)胞的持續(xù)功能障礙不僅僅受單個(gè)抑制性受體PD-1影響，而可能與多種抑制性受體共表達(dá)導(dǎo)致的復(fù)雜調(diào)節(jié)有關(guān)。

3.3 MAIT細(xì)胞產(chǎn)生炎性細(xì)胞因子增加 細(xì)胞因子是在免疫功能中發(fā)揮重要作用的可溶性介質(zhì)，而穩(wěn)態(tài)細(xì)胞因子水平的失調(diào)與自身免疫性疾病的發(fā)病機(jī)制有關(guān)[17]。MAIT細(xì)胞也可通過產(chǎn)生炎性細(xì)胞因子和影響其他固有類T細(xì)胞來增強(qiáng)自身抗體的產(chǎn)生和促進(jìn)組織炎癥。對(duì)狼瘡小鼠進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)MAIT細(xì)胞在激活后產(chǎn)生大量炎性細(xì)胞因子(例如IFN-γ、TNF-α、IL-17等)，但當(dāng)MAIT細(xì)胞缺乏時(shí)伴隨著其他固有類T細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子減少，因此，MAIT細(xì)胞可能通過某種機(jī)制影響其他固有類T細(xì)胞分泌細(xì)胞因子。SLE患者中MAIT細(xì)胞產(chǎn)生的炎性細(xì)胞因子升高，其中血清中的IFN-γ 和 IFN-α 水平升高先于自身抗體產(chǎn)生[5]。促炎細(xì)胞因子IL-17與SLE的發(fā)生相關(guān)，并與疾病活動(dòng)相關(guān)，而產(chǎn)生Th17參與局部炎癥形成。中性粒細(xì)胞是 SLE 病理學(xué)中的關(guān)鍵細(xì)胞，有證據(jù)表明IL-17可誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞和其他免疫細(xì)胞向靶組織募集，促進(jìn)和維持靶組織炎癥。因此，IL-17在SLE病理學(xué)中也具有重要作用[17]。MAIT細(xì)胞是IL-17的有效產(chǎn)生者，由于它和Th17相似的細(xì)胞計(jì)數(shù)特征，在實(shí)際檢測到的Th17細(xì)胞群中可能包含了許多MAIT細(xì)胞[15]。MAIT細(xì)胞在組織內(nèi)產(chǎn)生的局部細(xì)胞因子可能有助于降低免疫信號(hào)的定量閾值，這一過程與遺傳易感性相互作用，從而有助于SLE的初始致病過程。此外，幾個(gè)非MHC基因有助于SLE的遺傳易感性，因此，MR1或其他MAIT細(xì)胞相關(guān)基因中的潛在多態(tài)性可能導(dǎo)致這種易感性，但迄今為止此類易感性尚未明確[15]。

3.4 SLE中MAIT細(xì)胞更易激活，激活后增強(qiáng)對(duì)SLE的作用 依賴MR1和不依賴MR1這兩種方式激活模式之間雖然存在明顯差異，但可以協(xié)同發(fā)揮作用。不過，與單獨(dú)的細(xì)胞因子刺激相比，MR1-TCR刺激通常會(huì)導(dǎo)致更快的免疫反應(yīng)[7]。骨髓來源的抗原呈遞細(xì)胞(Antigen-presenting cell，APC)如單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突細(xì)胞、B細(xì)胞及非骨髓來源的上皮細(xì)胞，也可通過MR1激活MAIT細(xì)胞[12]。Chiba等[16]提出MAIT 細(xì)胞的慢性激活可能是SLE發(fā)病機(jī)制的基礎(chǔ)。SLE中MAIT細(xì)胞激活的可能機(jī)制：第一，SLE患者的單核細(xì)胞呈遞MR1抗原和激活MAIT細(xì)胞的能力增加——MAIT細(xì)胞將核黃素代謝產(chǎn)物識(shí)別為一類MR1限制性抗原，在SLE患者體內(nèi)，狼瘡單核細(xì)胞可能會(huì)暴露于此類抗原并隨后誘導(dǎo)MAIT細(xì)胞的活化[16]。SLE患者中單核細(xì)胞激活MAIT細(xì)胞的能力增強(qiáng)與其增加的IL-12產(chǎn)生有關(guān)。單核細(xì)胞在活動(dòng)性疾病和非活動(dòng)性疾病患者中均表現(xiàn)出增強(qiáng)的抗原呈遞能力，這或許是SLE中MAIT細(xì)胞慢性激活的原因。第二，可能是受炎性細(xì)胞因子的影響——MAIT 細(xì)胞在沒有外源抗原的情況下被IFN-α和IL-18等細(xì)胞因子激活，尤以IFN-α刺激MAIT細(xì)胞活化更為強(qiáng)烈，它以不依賴TCR的方式激活MAIT細(xì)胞，可見IFN-α是SLE發(fā)病機(jī)制的一個(gè)重要因素[16]。

SLE患者和狼瘡易感小鼠中的MAIT細(xì)胞活化可能與腸道微生物生態(tài)失調(diào)有關(guān)。對(duì)于自身免疫性疾病的原因，微生物可能是一種重要的環(huán)境因素，可以影響遺傳易感個(gè)體的自身免疫性疾病表現(xiàn)。擬桿菌屬、厚壁菌屬、放線菌屬和變形菌屬是維持腸道細(xì)菌生態(tài)系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)所必需的四個(gè)主要群落，它們有助于宿主免疫力的形成，幫助哺乳動(dòng)物腸道免疫系統(tǒng)成熟并保護(hù)宿主免受病原體入侵。改變代謝物的分布是腸道細(xì)菌影響宿主免疫穩(wěn)態(tài)的一種重要方式，它們的改變通常會(huì)導(dǎo)致局部或全身免疫反應(yīng)的變化[19]。MAIT細(xì)胞可以識(shí)別微生物抗原，由MR1分子呈遞的核黃素代謝產(chǎn)物衍生物可激活MAIT細(xì)胞，而核黃素生物合成所需的酶在厚壁菌屬的乳酸桿菌等細(xì)菌中是缺乏的[16]。因此，這類細(xì)菌的大量存在使MAIT細(xì)胞不易被激活，避免MAIT細(xì)胞激活后產(chǎn)生的一系列炎癥反應(yīng)，同時(shí)保護(hù)狼瘡小鼠免受病原菌的侵害。增加狼瘡小鼠腸道乳酸桿菌比例可以改善腎功能和延長小鼠存活時(shí)間[19]。在腸道微生物群平衡紊亂、厚壁菌屬比例降低的情況下，MAIT細(xì)胞更易被激活，進(jìn)而利于在SLE中發(fā)揮致病作用。易患SLE的模型小鼠不僅表現(xiàn)出菌群豐富度降低，免疫細(xì)胞分布和一些狼瘡易感基因表達(dá)也發(fā)生顯著變化。在SLE患者體內(nèi)厚壁菌屬的乳酸桿菌比健康人更低，這種微生物生態(tài)失調(diào)與較高水平的dsDNA和組蛋白抗體以及局部炎癥反應(yīng)有關(guān)[15]。

3.5 MAIT細(xì)胞水平影響SLE活動(dòng)狀態(tài) MAIT細(xì)胞在SLE疾病發(fā)生和發(fā)展起著促進(jìn)作用，一定程度上MAIT細(xì)胞水平可反映SLE的疾病活動(dòng)狀態(tài)。從臨床相關(guān)性評(píng)估發(fā)現(xiàn)MAIT細(xì)胞數(shù)與SLE患者的年齡、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)及SLE疾病活動(dòng)指數(shù)(SLEDAI)顯著相關(guān)。CD69是MAIT細(xì)胞上的早期激活標(biāo)志物，SLE疾病活動(dòng)指數(shù)評(píng)分與CD69+MAIT細(xì)胞或MAIT細(xì)胞上的CD69表達(dá)呈正相關(guān)，即使在SLE非活動(dòng)期，MAIT細(xì)胞CD69表達(dá)也有增加的趨勢[8]。體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)IL-15、IL-12、IL-18及IFN-α可誘導(dǎo)MAIT細(xì)胞上的CD69表達(dá)上調(diào),尤以IFN-α刺激MAIT細(xì)胞活化為顯著。一旦發(fā)生強(qiáng)烈的炎癥，MAIT細(xì)胞就會(huì)被在活動(dòng)性疾病中高度表達(dá)的細(xì)胞因子完全激活，進(jìn)而導(dǎo)致MAIT細(xì)胞上的CD69上調(diào)[16]。

3.6 MAIT細(xì)胞可能作為SLE的治療靶點(diǎn) SLE的藥物治療包含有糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、免疫球蛋白、生物制劑、中藥等，不斷有研究者探索SLE的治療靶點(diǎn)，目前針對(duì)B細(xì)胞或T細(xì)胞的生物療法逐漸被開發(fā)出來。既往的諸多研究提出MAIT細(xì)胞可能是自身免疫性疾病的治療靶點(diǎn)的問題。MAIT細(xì)胞主要在Ⅲ類和Ⅳ類狼瘡性腎炎的腎小球中發(fā)現(xiàn)，因此，MAIT細(xì)胞的浸潤可能與嚴(yán)重的腎損傷有關(guān)[5]。在SLE 中，MAIT細(xì)胞可促進(jìn)B細(xì)胞產(chǎn)生自身抗體，也可充當(dāng)效應(yīng)細(xì)胞，導(dǎo)致腎組織炎癥，進(jìn)而促進(jìn)狼瘡進(jìn)展。抑制MAIT細(xì)胞極有可能延緩SLE進(jìn)展。在大多數(shù)實(shí)驗(yàn)室小鼠品系中，MAIT細(xì)胞的數(shù)量通常很少，但MAIT細(xì)胞缺陷和MR1配體抑制MAIT細(xì)胞活化，都對(duì)狼瘡中的其他免疫細(xì)胞和組織炎癥產(chǎn)生了重大影響。因此，即使在外周血MAIT細(xì)胞頻率較低的患者中，抑制MAIT細(xì)胞活化也可以抑制這種組織炎癥[5]。通過對(duì)MR1-/-狼瘡小鼠和同窩仔鼠MR1+/+狼瘡小鼠進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，MR1的缺陷減少了狼瘡小鼠腎臟中IgG和C3的沉積以及單核細(xì)胞向腎臟的浸潤，狼瘡小鼠的MR1缺陷降低了蛋白尿水平并提高了存活率。腎臟的組織病理學(xué)角度顯示MR1缺陷可使腎小球腎炎的嚴(yán)重程度減輕。通過用MR1四聚體檢測上述兩種狼瘡小鼠的脾細(xì)胞，證實(shí)了MAIT細(xì)胞的缺乏是由MR1缺乏所導(dǎo)致。因此，MR1缺陷會(huì)減少自身抗體的產(chǎn)生進(jìn)而減緩狼瘡的臨床病程[5]。有研究證明，屬于固有類T細(xì)胞的γδT細(xì)胞和iNKT細(xì)胞可促進(jìn)B細(xì)胞效應(yīng)[9]，MAIT通過依賴CD40-CD40L和MR1-TCR通路來促進(jìn)B細(xì)胞產(chǎn)生自身抗體，阻斷CD40L-CD40相互作用或MR1-TCR通路可減少部分活化B細(xì)胞產(chǎn)生抗體[5]。經(jīng)測試發(fā)現(xiàn)異丁酰6-甲酰蝶呤(Isobutyryl 6-formyl methotrexate，i6-FP) 可通過抑制MR1-TCR通路進(jìn)而阻礙MAIT細(xì)胞活化，同時(shí)，用i6-FP治療狼瘡小鼠發(fā)現(xiàn)其可抑制腎小球中的IgG和C3沉積，降低抗dsDNA抗體的血清水平和狼瘡性腎炎的嚴(yán)重程度[5]。這從另一方面再次說明MAIT細(xì)胞參與SLE發(fā)病及疾病進(jìn)展，抑制MAIT細(xì)胞有望成為治療狼瘡的新方法。

4 結(jié)語

MAIT細(xì)胞通過增強(qiáng)自身抗體的產(chǎn)生和組織炎癥來促進(jìn)狼瘡的病程。MAIT細(xì)胞受SLE炎癥狀況的影響，它們的激活狀態(tài)在可在一定程度上反映SLE疾病活動(dòng)狀態(tài)，也與SLE的病理嚴(yán)重程度相關(guān)聯(lián)。因此，MAIT細(xì)胞可能在SLE的發(fā)病方面發(fā)揮重要作用，并有潛力成為治療SLE的新靶點(diǎn)。盡管 MAIT 細(xì)胞數(shù)量豐富且具有獨(dú)特的特異性，但它在免疫中的作用仍未完全明確，目前尚存在許多值得深入研究的地方，進(jìn)一步研究MAIT細(xì)胞的激活、功能以及在SLE中的影響和作用機(jī)制，有助于深入發(fā)現(xiàn)SLE的發(fā)病機(jī)制，并有利于為SLE的治療提供新的治療思路和方向。