胡秀萍

安徽省滁州市第一人民醫(yī)院 239000

肝硬化腹水的發(fā)展標(biāo)志著疾病自然發(fā)展史上一個(gè)具有臨床意義的里程碑，預(yù)示著殘疾和死亡風(fēng)險(xiǎn)的增加，有研究顯示，1、3、5年存活率分別為86.5%、68.0%、54.3%[1]，呈逐年下降趨勢。肝硬化腹水常伴有低鈉血癥，主要原因有：因限鹽飲食致食欲減退，引起鈉攝入減少；腹水排放、長期利尿劑作用、嚴(yán)重嘔吐腹瀉導(dǎo)致鈉排出增多。

經(jīng)典利尿劑如速尿和醛固酮拮抗劑螺內(nèi)酯可改善肝硬化患者水潴留和水腫，肝硬化患者的速尿延遲反應(yīng)和作用減弱需要增加利尿劑劑量，大劑量速尿往往會(huì)加重低鈉血癥等副作用。低鈉血癥又進(jìn)一步加重患者水潴留，引起低滲性腦病和肝腎綜合征等。因此糾正低鈉血癥是治療肝硬化腹水的關(guān)鍵。

為了避免大劑量利尿劑引起的急性腎損傷和電解質(zhì)紊亂，建議腹水患者聯(lián)合使用托伐普坦和利尿劑。美國2009年5月批準(zhǔn)托伐普坦用于治療肝硬化高容性或等容性低鈉血癥[2]；日本肝病學(xué)會(huì)2013年批準(zhǔn)托伐普坦用于治療肝硬化和頑固性腹水[3]。該藥在我國2011年9月獲批使用，推薦用于治療低鈉血癥。本文將近年來托伐普坦治療肝硬化腹水低鈉血癥的研究進(jìn)展綜述如下。

1 托伐普坦作用機(jī)制

肝硬化腹水患者通常具有高水平的腎素—血管緊張素、兒茶酚胺和血管加壓素(Arginine vasopessin，AVP)。AVP是一種抗利尿激素，由下丘腦的視上核和室旁核細(xì)胞產(chǎn)生，貯存于神經(jīng)垂體，有調(diào)節(jié)血漿滲透壓和血壓的生理作用。AVP與G-偶聯(lián)受體的3種亞型(V1a、V1b和V2)相互作用，V2和V1a的親和力為29∶1，通過與V1a受體結(jié)合來觸發(fā)血管收縮，并通過與V2受體結(jié)合來促進(jìn)腎臟對水的重新吸收。

托伐普坦可以減少加壓素誘導(dǎo)的水重吸收，且不會(huì)排出電解質(zhì)，改善了通常由傳統(tǒng)利尿劑引起的低鈉血癥。托伐普坦的AUC 0～24h范圍為214.3～3 312.2ng/ml。托伐普坦的最高濃度為23～217ng/ml。應(yīng)答組和非應(yīng)答組之間的托伐普坦?jié)舛妊獫{總濃度沒有差異[4]，可能與游離濃度有關(guān)。Hoshikawa等[5]對78例服用固定劑量的日本住院患者的研究結(jié)果表明，攜帶CYP3A5*1等位基因且血漿4β-羥基膽固醇/總膽固醇比率升高的患者，其血藥濃度較低，可能需要較大劑量的托伐普坦才能獲得足夠的療效。相反，在CYP3A5*3/*3或低血漿4β-羥基膽固醇/總膽固醇比率的患者中，高鈉血癥的發(fā)生率更高。

Shoaf等[6]開展一項(xiàng)單中心、隨機(jī)的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)研究結(jié)果顯示，單獨(dú)使用托伐普坦產(chǎn)生的24h尿量比單獨(dú)服用速尿或噻嗪類利尿藥約高50%，托伐普坦和噻嗪類利尿藥的有效時(shí)間長。單用托伐普坦或與速尿或噻嗪類利尿藥合用均可增加血漿AVP的平均濃度。

Nakanishi等[7]回顧性研究41例肝硬化大量腹水患者，每天服用托伐普坦7.5mg，連續(xù)7d治療，分別在用藥前及用藥后4、8、24h測定尿水通道蛋白2(AQP2)、肌酐水平和尿滲透壓，肝硬化腹水患者尿AQP2/肌酐比值明顯高于健康對照組(P<0.000 1)。用藥后4h和8h尿AQP2/肌酐比值分別下降45.0%和77.0%，尿AQP2水平與尿滲透壓在用藥前和用藥后各時(shí)間點(diǎn)均呈顯著正相關(guān)(P<0.05)。托伐普坦治療后4h和8h尿AQP2水平下降程度與尿滲透壓下降程度呈顯著正相關(guān)。

2 托伐普坦臨床療效

2.1 減輕體重 Sakaida等[3]開展了一項(xiàng)3期多中心、雙盲、隨機(jī)、安慰劑對照試驗(yàn)，每天早餐后服用7.5mg托伐普坦或安慰劑，常規(guī)利尿劑的補(bǔ)充治療，為期7d。托伐普坦服用組與基線相比，每個(gè)時(shí)間點(diǎn)的體重都顯著降低，而安慰劑從第5天開始出現(xiàn)。安慰劑組和托伐普坦組的體重分別減輕為0.44kg和1.95kg。兩組間差異(-1.5kg)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.000 1)。Sakaida等人又開展了START研究，這是一項(xiàng)前瞻性、多中心、非干預(yù)性、真實(shí)世界研究，2014年6月—2017年12月在日本的233個(gè)地點(diǎn)進(jìn)行，共收集1 111例病例報(bào)告，托伐普坦治療后，第7天體重較基線平均下降2.6kg，第14天體重較基線平均下降3.8kg[8]。Nakai等[9]對52例患者研究結(jié)果顯示，接受托伐普坦治療7d，以體重下降(≥2kg)和尿量增加(≥500ml)來判斷療效，有效率為55.8%。Kogiso等[10]2013年9月—2018年7月期間進(jìn)行的單中心回顧性觀察性研究，共有170例肝硬化合并腹水患者，并在因腹水住院后口服托伐普坦，其中包括常規(guī)利尿劑治療，比較了<1年后停用托伐普坦的患者(n=90)和繼續(xù)接受≥治療1年的患者(n=37)。與停用的病例相比，1周后體重平均減輕1.1kg，1年后平均減輕2.0kg。

托伐普坦治療肝硬化腹水患者能減輕患者體重，治療7d可產(chǎn)生明顯效果，治療1年減重效果更佳。

2.2 減少腹水 Sakaida等[3]研究結(jié)果顯示，安慰劑組和托伐普坦組平均腹水量分別減少191.8ml和492.4ml，兩組之間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.009 3)。安慰劑組和托伐普坦組平均腹圍分別減少1.11和3.38cm。兩組間差異(-2.27cm)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.000 1)，安慰劑組和托伐普坦組下肢水腫改善率分別為28.3%和54.8%，兩組之間的差異(26.5%)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.016 8)。大連兩家醫(yī)院分別觀察治療7d和10d的治療效果，有效率分別是95%和93%，均超過90%[11-12]，低劑量服用托伐普坦可以明顯降低腹水深度[13]，總有效率高于常規(guī)利尿劑組[14]。

Arase等[15]回顧性研究了2013年9月—2015年3月在東海大學(xué)醫(yī)院接受托伐普坦(7.5mg/d)治療頑固性腹水的連續(xù)43例肝硬化患者，按照是否合并重度慢性腎臟病分為2組，合并重度慢性腎臟病患者18例。合并重度慢性腎臟病患者組尿量測定結(jié)果分別為：基線(766±62)ml，第1天(1 416±204)ml(P=0.011)，第3天(1 528±256)ml(P=0.022)，第7天(1 723±252)ml(P=0.004)。從基線到第1、3和7天，EGFR均值也沒有下降[基線為(27.3±2.2)ml/(min·1.73m2)，第7天為(26.6±2.3)ml/(min·1.73m2)，P=0.9]。托伐普坦治療能顯著增加合并重度慢性腎臟病患者的尿量，不影響腎功能，但對腎功能減退患者的利尿作用可能減弱[16]。

START研究結(jié)果顯示，托伐普坦治療后14d內(nèi)與液體潴留有關(guān)的癥狀消失率或改善率。腹脹消失率49%，食欲不振51%，仰臥位壓力感消失率42%，仰臥位壓力感消失率57%，呼吸困難消失率62%。下肢水腫、胸腔積液和腹水的改善率分別為65%、46%和63%。顯示了液體潴留患者的比例和臨床癥狀與治療前水平的變化。體征和癥狀均有明顯改善[8]。

托伐普坦治療后，隨時(shí)間的延長水腫緩解效果愈加顯著，直至消除[17]。托伐普坦治療后能夠改善液體潴留有關(guān)的癥狀，顯著增加合并重度慢性腎臟病患者的尿量，且不影響腎功能，對腎功能減退患者的利尿作用可能減弱。

2.3 升高血清鈉濃度 Sakaida等[3]發(fā)現(xiàn)托伐普坦治療肝硬化腹水伴低鈉血癥血清鈉濃度較基線顯著升高(135.3mmol/L至136.5mmol/L，P=0.000 2)，而安慰劑組的血清鈉濃度較基線顯著降低(135.7mmol/L至135.0mmol/L，P=0.006 0)。國內(nèi)的多個(gè)臨床觀察結(jié)果也證實(shí)服用托伐普坦能明顯升高肝硬化腹水患者的血清鈉濃度[18-20]。

托伐普坦可顯著改善肝硬化低鈉血癥患者的血清鈉水平，對無低鈉血癥患者的血清鈉水平?jīng)]有影響。

2.4 治療預(yù)后 Kogiso等[10]研究結(jié)果表明，接受治療≥1年組胃食管靜脈曲張并發(fā)癥發(fā)生率明顯降低，肝功能也較好，血清白蛋白水平顯著升高，沒有腎功能障礙。凝血酶原時(shí)間/國際標(biāo)準(zhǔn)化比值和血氨水平也有明顯改善。

托伐普坦能夠顯著改善3和6個(gè)月存活率，降低終末期肝病模型-Na評分，長期服用托伐普坦可提高血清白蛋白水平，降低血氨水平，并在治療1年后保護(hù)腎功能。

3 治療效果預(yù)測因素

托伐普坦改善低血鈉濃度并發(fā)揮其作用，不受血清白蛋白水平的影響[3]。長期服用托伐普坦可提高血清白蛋白水平，降低血氨水平，1周后體重減輕與托伐普坦治療的良好結(jié)果相關(guān)，并在治療1年后保護(hù)腎功能[10]。

目前各項(xiàng)研究結(jié)果顯示，托伐普坦治療肝硬化腹水伴低鈉血癥的療效與血清白蛋白水平無關(guān)，可能與性別、體重指數(shù)、尿比重、C反應(yīng)蛋白、速尿用藥劑量、尿素氮和尿鈉有關(guān)，維持腎功能是提高肝硬化患者生存率的關(guān)鍵，托伐普坦治療期間應(yīng)適當(dāng)調(diào)整利尿劑劑量。

4 安全性

口渴是托伐普坦最常見的不良反應(yīng);所有高鈉血癥事件均為輕度或中度；部分患者有滲透性脫髓鞘綜合征或藥物引起的肝損傷。大多數(shù)不良反應(yīng)發(fā)生在托伐普坦治療后30d內(nèi)[8]。托伐普坦可能引起患者口干、惡心、尿頻、尿道疼痛、尿酸升高、便秘、脫水、頭暈以及煩躁等不良反應(yīng)，一般耐受性尚可。理論上，是托伐普坦大量利尿后血漿滲透壓升高自然引起口干、口渴生理反應(yīng)，可通過托伐普坦減量、增加飲水來減輕。為避免托伐普坦使用中血鈉濃度升高過快，易引發(fā)滲透性脫髓鞘等嚴(yán)重神經(jīng)癥狀，不推薦聯(lián)合使用其他導(dǎo)致血鈉升高的藥物，如等滲或高滲鹽以及血管加壓素類似物。

托伐普坦可能會(huì)引起嚴(yán)重的肝臟損傷。造成這種傷害的機(jī)制尚不清楚，因此，有必要在治療前后定期監(jiān)測肝功能檢查。短期小劑量應(yīng)用托伐普坦治療肝硬化腹水，特別是伴低鈉血癥的有效排水藥物，是相對安全的，最小劑量為3.75mg/d，最大劑量為60mg/d，根據(jù)血鈉水平調(diào)整劑量，避免血鈉升高過快。因此，托伐普坦不應(yīng)用于容量耗竭或高鈉血癥的患者，用藥期間應(yīng)密切監(jiān)測血鈉水平和肝功能，或無法感知或?qū)诳视蟹磻?yīng)的患者。

5 小結(jié)

托伐普坦是V2受體的拮抗劑，可選擇性地阻斷加壓素與V2受體的結(jié)合。對肝硬化腹水伴低鈉血癥患者，托伐普坦可在短期內(nèi)減輕患者體重，減少腹水改善水腫，并提高血鈉離子濃度，減少常規(guī)利尿劑的不良反應(yīng)和用量，能夠顯著改善3和6個(gè)月存活率，長期服用托伐普坦可提高血清白蛋白水平，降低血氨水平，并在治療1年后保護(hù)腎功能。

但臨床使用時(shí)應(yīng)注意口渴、血鈉快速升高等不良反應(yīng)，應(yīng)定期檢測肝功能，至于其長期療效及遠(yuǎn)期不良反應(yīng)，目前臨床及循證醫(yī)學(xué)研究尚不足。此外，托伐普坦如何與常規(guī)利尿劑聯(lián)用也有待進(jìn)一步的臨床研究以明確。