吳修紅，李瑤瑤，張具斌，劉婷婷，馬艷春

(黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，黑龍江 哈爾濱 150040)

中藥黃連中最具有代表性且含量最高的化學(xué)成分當(dāng)屬小檗堿(berberine，BBR)，是一種異喹啉類生物堿，可達(dá)黃連中生物堿含量的5%～8%[1]，在我國擁有悠久的藥用歷史。黃連素是小檗堿的鹽酸鹽形式，常作為片劑使用。小檗堿有多種不同的藥理作用，包括抗病原微生物、抗腫瘤、抗炎等[2]。多年來，小檗堿成分在用于腸道感染性疾病的治療中具有顯著療效。近年來更深入的研究發(fā)現(xiàn)，其在心血管疾病[3]、糖尿病[4]等疾病中也具有良好的臨床療效。但由于其口服生物利用度較差，更好的發(fā)揮其藥效面臨著相當(dāng)大的挑戰(zhàn)。本文圍繞小檗堿單體用藥及其在黃連提取物、藥對(duì)和中藥復(fù)方中的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)進(jìn)行綜述，并針對(duì)其吸收快、生物利用度低等特點(diǎn)探討藥物劑型的設(shè)計(jì)或者對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造的方法來進(jìn)一步改善該成分體內(nèi)動(dòng)力學(xué)行為，使其最大限度地發(fā)揮藥效。

1 藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的研究

對(duì)于多數(shù)藥物來說，只有進(jìn)入到血液循環(huán)中才能發(fā)揮其藥理效應(yīng)，其暴露程度可以用來反映藥物發(fā)揮作用的持續(xù)時(shí)間和強(qiáng)度，常常通過健康或者患有疾病的動(dòng)物和人對(duì)其給予口服或靜脈注射等方式給藥后,測(cè)定在不同取血時(shí)間點(diǎn)的血中藥物濃度,計(jì)算藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，這些參數(shù)可以定量地描述藥物在體內(nèi)的吸收、分布、消除的特征，從而評(píng)價(jià)藥物的藥動(dòng)學(xué)行為是否合適。

1.1 小檗堿單體/黃連提取物給藥

王靜等[5]報(bào)道大鼠灌胃小檗堿單體與黃連提取物比較，給予黃連提取物后達(dá)峰時(shí)間較快，消除較快，但相較兩者峰濃度而言沒有太明顯的變化，提示黃連藥材中的其他化學(xué)成分可能會(huì)加快鹽酸小檗堿的吸收和消除速率。鮑天冬等[6]給予大鼠灌胃不同劑量(1.2、2.4、4.8 g/kg)黃連提取物，結(jié)果發(fā)現(xiàn)Tmax均為1 h，小檗堿的AUC隨給藥劑量的增加而提高，呈現(xiàn)良好的線性關(guān)系。LI等[7]給予大鼠灌胃528 mg/kg高劑量小檗堿及含有相同劑量的黃連提取物，發(fā)現(xiàn)后者的AUC0-12比原來增加了6倍。魏世超等[8]采用大鼠2型糖尿病模型灌胃黃連粉末發(fā)現(xiàn)，相比小檗堿組，小檗堿Tmax，T1/2ka降低，Cmax，AUCinf，AUClast，VL/F均顯著增大，提示黃連中其他化學(xué)成分可能會(huì)對(duì)小檗堿的吸收和代謝產(chǎn)生影響。梅紫薇等[9]在家兔體內(nèi)研究黃連中鹽酸小檗堿及其單體的藥動(dòng)學(xué)行為，結(jié)果顯示黃連提取物中鹽酸小檗堿在1.25 h就達(dá)到了峰濃度，入血速度明顯快于其單體，而且前者AUC0-∞、AUC0-t、Cmax、t1/2高于后者，Tmax也更短，可能是由于黃連單味藥的提取物中其他成分，尤其是生物堿加快了鹽酸小檗堿的吸收速度，但仍需進(jìn)一步研究。

1.2 疾病狀態(tài)對(duì)黃連中小檗堿影響

張優(yōu)等[10]基于抑郁大鼠模型展開研究，發(fā)現(xiàn)主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)在灌胃給藥黃連和生地黃比例為1∶8時(shí)抑郁模型中大鼠均高于正常大鼠，小檗堿的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)Tmax、AUC0-t、AUC0-∞高于黃連單味藥，Tmax縮短，由以上計(jì)算結(jié)果可知，抑郁的病理狀態(tài)明顯增加了小檗堿在實(shí)驗(yàn)大鼠體內(nèi)的暴露量及藥物的持續(xù)作用時(shí)間，通過在抑郁動(dòng)物模型的基礎(chǔ)上明確了該成分的體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)特征，也說明生地黃可以進(jìn)一步促進(jìn)黃連在抑郁大鼠模型中的吸收，從而提高了小檗堿的生物利用度。武開明等[11]灌胃給予正常大鼠葛根芩連湯后，體內(nèi)小檗堿的Cmax平均為28.88 ng/mL，而糖尿病大鼠與正常大鼠體內(nèi)小檗堿相比Cmax和AUC0-24則分別提高了1.3倍和1.5倍。朱華旭等[12]通過建立糖尿病大鼠模型，灌胃黃連解毒湯后與假手術(shù)組大鼠比較,體內(nèi)小檗堿呈現(xiàn)吸收增加的特征，且在體內(nèi)消除得更慢，平均駐留時(shí)間延長(zhǎng)，結(jié)合兩組數(shù)據(jù)的差異，說明大鼠在疾病狀態(tài)下體內(nèi)小檗堿的生物利用度會(huì)明顯增加，從而更加有利于療效的提高,更好地發(fā)揮藥理作用。何薇[13]將失眠大鼠灌胃交泰丸，發(fā)現(xiàn)單次給藥后,模型組大鼠血中小檗堿相比正常大鼠Cmax增加，Tmax顯著縮短，說明在模型大鼠中吸收速度加快。劉慶豐[14]研究在代謝綜合征大鼠中發(fā)現(xiàn)，小檗堿峰濃度與AUC0-∞明顯增加(P<0.05)，t1/2和CL明顯下降(P<0.05)。YANG等[15]在正常和潰瘍性結(jié)腸炎大鼠中分別灌胃白頭翁湯，藥動(dòng)學(xué)結(jié)果顯示在結(jié)腸炎大鼠中的Tmax沒有改變，t1/2明顯變長(zhǎng)，Cmax提升為原來的1.6倍，AUC0-24和AUC0-∞更是增加了2.1和2.3倍。通過對(duì)疾病狀態(tài)的總結(jié)，這些結(jié)果表明在不同疾病模型中，小檗堿的吸收較好而代謝較慢，生物利用度明顯提高。提示臨床上患有某種疾病狀態(tài)的人們?cè)谑褂盟幬飼r(shí)，需要注意在合適的范圍內(nèi)調(diào)整給藥劑量，以期能達(dá)到最大效果,提高藥物治療療效，并減少其不良反應(yīng)帶來的不利影響。

1.3 藥對(duì)對(duì)黃連中小檗堿的影響

1.3.1 黃連-吳茱萸

王靜[5]將大鼠分別灌胃小檗堿單體，黃連∶吳茱萸=6∶1藥對(duì)提取物，藥對(duì)提取物與單獨(dú)灌胃小檗堿單體相比達(dá)峰時(shí)間加快，達(dá)峰濃度增大，體內(nèi)的消除時(shí)間延長(zhǎng)，說明在與吳茱萸配伍后，對(duì)黃連中鹽酸小檗堿具有促進(jìn)其吸收，并能在一定程度上延緩消除。解海等[16]在乙醇致急性胃潰瘍模型大鼠中灌胃黃連∶吳茱萸=6∶1藥對(duì)，使得小檗堿達(dá)峰時(shí)間延后，增加了AUC0-t和AUC0-∞，在體內(nèi)的滯留時(shí)間也有一定延長(zhǎng)。這說明小檗堿的吸收減慢，但是吸收量多，體內(nèi)滯留時(shí)間也稍延長(zhǎng)，提高了小檗堿在體內(nèi)的利用率。解海等[17]給予健康大鼠灌胃不同比例的黃連-吳茱萸(1∶1，6∶1)提取液，前者較后者Tmax明顯滯后，且AUC0-t，AUC0-∞增大，MRT0-T延長(zhǎng)，說明吳茱萸能提高鹽酸小檗堿的生物利用度。孫冬梅等[18]將家兔隨機(jī)分成3組(黃連、吳茱萸比分別為1∶1，2∶1，6∶1)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)隨著黃連在藥對(duì)中增加劑量，小檗堿這個(gè)成分的Cmax，AUC0-t和AUC0-∞都呈現(xiàn)增加趨勢(shì)，可以合理推測(cè)是吳茱萸的比例減少，使得小檗堿溶出量一直不斷增加。

1.3.2 黃連-生地黃

王曉強(qiáng)等[19]將大鼠灌胃黃連提取液，黃連∶生地黃分別為1∶1，1∶4和1∶8，對(duì)比這4組的Cmax，AUC0-t和AUC0-∞參數(shù)發(fā)現(xiàn)有顯著差異，其中1∶8組這3個(gè)參數(shù)的值最大，表明增大生地黃的使用劑量與黃連配伍，可提高黃連中活性成分小檗堿的生物利用度。張優(yōu)等[20]也得到了相應(yīng)結(jié)論，大劑量使用生地黃能促進(jìn)黃連中各生物堿吸收。在黃連與生地黃配伍比例為1∶8時(shí)綜合效果更好。

1.3.3 黃連-肉桂

楊欣怡等[21]將交泰丸提取液黃連-肉桂(10∶1)和鹽酸小檗堿單體分別給大鼠灌胃給藥，配伍后達(dá)峰時(shí)間、末端消除和半衰期參數(shù)較后者分別延長(zhǎng)約1.68、1.28倍，血藥濃度-時(shí)間曲線下面積提高了1.23倍，說明與肉桂配伍后小檗堿的生物利用度更高。黃召誼[22]在大鼠中灌胃不同配伍比例黃連肉桂(10∶5，10∶2.5，10∶1)，得到平均生物利用度分別為198.49%，168.42%和131.48%，提示肉桂可提高黃連藥效應(yīng)成分鹽酸小檗堿的相對(duì)生物利用度，并在一定范圍成比例增加。此外，HUANG等[23]還研究了10名健康男性受試者口服黃連∶肉桂10∶5，交泰丸中鹽酸小檗堿Tmax為1.5 h，AUC0-∞為4.8 μg·h·L-1，小檗堿在交泰丸中口服吸收較快，消除較慢。朱立靜等[24]研究灌胃交泰丸混懸液后抑郁模型大鼠中小檗堿的藥代動(dòng)力學(xué)特性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)抑郁大鼠的Cmax為正常大鼠的2.3倍，AUC0-t為1.29倍，AUC0-∞為1.30倍,具有極顯著性差異。何薇[13]將健康大鼠單次和多次灌胃交泰丸給藥，計(jì)算藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)發(fā)現(xiàn)Cmax提高6倍，Tmax顯著縮短了11倍，此結(jié)果說明多次給藥后增加了小檗堿的吸收速率，多次給藥較單次給藥的吸收增加，生物利用度提高。

1.3.4 黃連-干姜

張文君等[25]以大鼠為研究對(duì)象，黃連中的小檗堿藥時(shí)曲線下面積和峰濃度在與干姜配伍使用后增加，半衰期明顯降低，與此同時(shí)平均滯留時(shí)間也降低。這些結(jié)果說明黃連在與干姜配伍使用后能夠促進(jìn)小檗堿在大鼠體內(nèi)的吸收并使其消除速率增加。寧浩辰[26]也將大鼠灌胃黃連與干姜(2∶1)水提液配伍高低兩劑量(162 mg/kg，81 mg/kg)，藥動(dòng)學(xué)參數(shù)顯示高、低劑量的水提液中小檗堿半衰期均顯著性降低，這說明干姜會(huì)加速黃連各生物堿在體內(nèi)的消除。

1.3.5 其他藥對(duì)

周律[27]以健康大鼠為研究對(duì)象，黃連單用組與黃連-三七聯(lián)用組灌胃給藥的藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果顯示，聯(lián)用組的Tmax略提前，吸收速率略快，Cmax、AUC0-∞略增加，但均無顯著性差異，提示二者聯(lián)用對(duì)小檗堿成分的吸收和生物利用度改變不顯著。萬琳琳等[28]以大鼠為研究對(duì)象，對(duì)其灌胃黃連-木香藥對(duì)(5∶1)提取物，發(fā)現(xiàn)藥對(duì)與同法處理的黃連單味藥比較，藥對(duì)的Cmax大于黃連單味藥，此結(jié)果說明木香可以增加黃連中鹽酸小檗堿的溶出量，從而提高其生物利用度。

1.4 復(fù)方制劑對(duì)黃連中小檗堿影響

吳巧鳳等[29]將黃連香薷飲與黃連單味給藥后觀察大鼠血漿中鹽酸小檗堿的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)發(fā)現(xiàn)，在以一室模型算法產(chǎn)生的結(jié)果中，Cmax、t1/2ke均相對(duì)較小。此結(jié)果表明鹽酸小檗堿雖在體內(nèi)吸收較差，但在復(fù)方配伍后的環(huán)境中在一定程度上會(huì)促進(jìn)其吸收，并在體內(nèi)作用的時(shí)間延長(zhǎng)。王恩瑩等[30]將大鼠單次灌胃金芪降糖片和鹽酸小檗堿單體，結(jié)果顯示鹽酸小檗堿單體的藥時(shí)曲線下面積及達(dá)峰濃度最大，提示黃芪、金銀花與黃連配伍可能對(duì)小檗堿的血漿消除及體內(nèi)分布存在相反的影響。金銀花與黃連配伍使用可能對(duì)小檗堿的體內(nèi)吸收有抑制作用。QIAO等[31]給大鼠灌胃葛根芪黃湯及黃連水煎液，發(fā)現(xiàn)小檗堿在復(fù)方中的AUClast值增加了96.5%，大大提高其在體內(nèi)的生物利用度。以上綜述表明，復(fù)方制劑環(huán)境中的其他化學(xué)成分對(duì)小檗堿的體內(nèi)過程都會(huì)產(chǎn)生一些影響并對(duì)其作用發(fā)揮產(chǎn)生相應(yīng)影響，這就能通過增加吸收量或使其作用時(shí)間延長(zhǎng)來增加其藥效。

2 提高小檗堿體內(nèi)生物利用度方法

2.1 結(jié)構(gòu)改造

張鈺坤等[32]將大鼠尾靜脈給予小檗堿腦靶向介孔硅載體后，計(jì)算得到的參數(shù)表明，與小檗堿原料藥組相比較，到達(dá)體內(nèi)后t1/2約為原料藥組的2倍，具有緩釋作用，顯著提高了BBR在體內(nèi)的生物利用度。陳竹等[33]研究表明，與小檗堿組比較，經(jīng)9-O-小檗堿葡萄糖苷給予大鼠灌胃，Tmax稍有延長(zhǎng)，但Cmax升高了9.3倍，AUC0-t更是到達(dá)了11.1倍，說明經(jīng)糖苷化修飾后的BOG，其生物利用度比有了顯著的提高。胡宇莉等[34]在藥動(dòng)學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)果中發(fā)現(xiàn)，與BBR相比，8-BBR-C16的Cmax、AUC0-t分別是BBR的2.8倍和12.9倍，tl/2由3.61 h延長(zhǎng)到11.90 h。田非非[35]經(jīng)脂肪酸小檗堿微乳腹腔注射和十二指腸給藥后計(jì)算結(jié)果表明,脂肪酸鹽可以提高口服吸收程度，并證明可以通過改變酸根，在保持小檗堿母核結(jié)構(gòu)不變的同時(shí)，增加其脂溶性，以促進(jìn)口服吸收，為提高原小璧堿類生物堿的口服生物利用度提供了一種新的思路。

2.2 劑型設(shè)計(jì)

陸秀玲[36]發(fā)現(xiàn)給大鼠灌胃后，鹽酸小檗堿O/W型口服微乳的口服生物利用度與鹽酸小檗堿混懸劑的Cmax相比分別是4.4倍和1.6倍，此項(xiàng)結(jié)果表明O/W型微乳大大增加了大鼠體內(nèi)鹽酸小檗堿吸收的量，明顯提高了其在體內(nèi)的口服生物利用度。史真[37]得到參數(shù)結(jié)果顯示制備磷脂復(fù)合物殼聚糖微球劑型后，大鼠體內(nèi)的鹽酸小檗堿在AUC參數(shù)上增加到了2倍左右，達(dá)峰時(shí)間由原型藥物的延遲了1.5倍，達(dá)峰濃度增加了6倍，表明此項(xiàng)劑型的設(shè)計(jì)有效促進(jìn)了鹽酸小檗堿的吸收并提高了其生物利用度。韓文莉等[38]選擇新西蘭大白兔作為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，結(jié)果表明與鹽酸小檗堿原料藥比較，鹽酸小檗堿磷脂復(fù)合物的Cmax和AUC0-24h顯著提高。楊平[39]通過比較鹽酸小檗堿前體脂質(zhì)體口服和普通膠囊的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，發(fā)現(xiàn)血藥濃度、達(dá)峰時(shí)間相對(duì)提前，達(dá)峰濃度提高，存在顯著性差異。前體脂質(zhì)體的相對(duì)生物利用度為123.7%，說明合理的前體脂質(zhì)體制備工藝，可促進(jìn)鹽酸小檗堿在體內(nèi)的吸收，提高生物利用度。由此可知，合適的劑型設(shè)計(jì)能改善小檗堿的藥動(dòng)學(xué)行為。

3 小結(jié)

小檗堿已展示出十分廣闊的應(yīng)用前景，其藥動(dòng)學(xué)研究較為全面。本文從黃連單味藥、配伍環(huán)境下及疾病狀態(tài)下的黃連中小檗堿藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)相關(guān)研究進(jìn)展做了系統(tǒng)綜述。綜上可知，黃連單味藥及配伍環(huán)境下共同存在的其他化學(xué)成分可能會(huì)對(duì)小檗堿的體內(nèi)作用過程及發(fā)揮作用的強(qiáng)度產(chǎn)生影響，結(jié)果顯示配伍可以通過促進(jìn)其吸收或作用時(shí)間的延長(zhǎng)來增加藥物的效果。查閱相關(guān)文獻(xiàn)結(jié)果顯示多數(shù)研究都采用HPLC法測(cè)定濃度，但其靈敏度受到嚴(yán)重限制，如若多應(yīng)用高靈敏度、高分辨率的定量分析技術(shù)LC-MS/MS以深化其研究，對(duì)進(jìn)一步探究小檗堿的藥代動(dòng)力學(xué)行為十分必要。小檗堿這種天然的提取物，是被用來治療腸道感染及腹瀉的經(jīng)典藥物。隨著近年來的深入研究，其在糖尿病等慢性疾病的臨床療效也受到廣泛關(guān)注。但由于其水溶性較差等原因使其生物利用度不高，因此，本文也對(duì)迄今為止小檗堿改進(jìn)劑型或?qū)ζ溥M(jìn)行化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾以改善其藥動(dòng)學(xué)行為的方法進(jìn)行了綜述，希望本篇綜述對(duì)提高其生物利用度的改造方法提供思路，讓其發(fā)揮更好更持久的療效是目前需迫切完成的任務(wù)。